F344 kalamush buyragidagi 2-(l-mentoksi) etanolning 13-haftalik subxronik toksikligini o‘rganish

Qo'shimcha ma'lumot uchun:emily.li@wecistanche.com

Takeshi Toyoda, Kohei Matsushita, Xirotoshi Akane, Tomomi Morikava va Kumiko Ogava

1 Patologiya boʻlimi, Milliy Sogʻliqni saqlash fanlari instituti, 3-25-26 Tonomachi, Kavasaki-Ku, Kavasaki 210-9501, Yaponiya

Annotatsiya:

{0}}(-mentoksi)etanol tez-tez xushbo'ylashtiruvchi vosita sifatida ishlatilgan; ammo 2-(I-mentoksi)etanolning toksikligi haqidagi ma'lumotlar cheklanganligicha qolmoqda. Erkak va urgʻochi F344 kalamushlarida 0,15 kun yoki 250 mg/ke tana vazni dozalari bilan 2-(I-mentoksi) etanolning 13-hafta subxronik toksikligini oʻrganishni oʻtkazdik. makkajo'xori yog'ini transport vositasi sifatida o'rtacha qo'llash hw Hech qaysi guruhlarda umumiy holat, tana vazni yoki oziq-ovqat iste'molida sezilarli toksikologik o'zgarishlar kuzatilmadi.Gematologik baholash gemoglobin, gematokrit, o'rtacha tana hajmi va o'rtacha korpuskulyar gemoglobin va trombotsitlar sonining ko'payishini ko'rsatdi. Erkaklarda 250 mg/kg.Sum biokimyosi 250 mg/kg erkak va urgʻochi kalamushlarda umumiy xolesterinning koʻpayishini, urgʻochi kalamushlarda 250 mg/kg guruhida triglitseridlarning kamayganligini va erkaklarda 250 mg/kg guruhida umumiy protein miqdorining oshishini aniqladi. lipidlar almashinuvi va oqsil sinteziga ta'sirini ko'rsatadi.Organ og'irliklari uchun jigar va buyrak usti bezlarining mutlaq va nisbiy og'irligi mos ravishda har ikki jinsdagi 250 mg/kg va erkaklarda 250 mg/kg guruhida ko'tarilgan.Gistopatologik tahlil erkaklarda 15 mg / kg yoki undan yuqori guruhlarda surunkali nefropatiyani ko'rsatdi, mutlaq va nisbiy ortdibuyrakog'irliklar, shuningdek, yuqori sarum kreatinin, erkaklar 60 va 250 mg / kg guruhlarda. Biroq, proksimal kanalchalarda a,-globulinni o'z ichiga olgan eozinofil granulalar aniqlangan, bu 2-erkak kalamushlarga xos va toksikologik ahamiyatga ega bo'lmagan globulin nefropatiyasini ko'rsatadi. Bu natijalar shuni ko'rsatdiki, 2-(-mentoksi) etanolning kuzatilmagan nojo'ya ta'sir darajasi har ikkala jins uchun ham kuniga 60 mg/kg BW ni tashkil etgan, (DOI; 10.1293tox2020-0091:J Toxicol Patho 1 2021;34:309-317)

Kalit so'zlar:2-(-mentoksi) etanol, 2-1-mentoksietandl,ovqatqo'shimcha, aromatizator, Fisher kalamush, menthd

Cistanche buyraklar uchun foydalidir

Kirish

{0}}(-Menthoxy)etanol(CAS No.38618-23-4)oʻziga xos hidli tiniq va rangsiz suyuqlik boʻlib, xushboʻylashtiruvchi vosita sifatida keng qoʻllaniladi. FAO/JSSTning Oziq-ovqat qo'shimchalari bo'yicha qo'shma ekspert qo'mitasi (JECFA) 2-(1-metoksi)etanolni mentol bilan tarkibiy jihatdan bog'liq bo'lgan modda sifatida tasniflangan xushbo'ylashtiruvchi vosita sifatida baholadi. Xushbo'y moddalarning tarkibiy sinfiga asoslanib,2-(-metoksi)etanol I toifaga kiritilgan. Qo'shma Shtatlar va Yevropada odamlar tomonidan2-(I-metoksi)etanolning iste'mol qilish darajasi quyidagicha edi. Hisob-kitoblarga ko'ra, mos ravishda 12 ug/odam/kun va 0,01 ug/odam/kun, ikkalasi ham I sinf chegarasi 1,800 ug/odam/kundan past. Ushbu hisob-kitoblarga asoslanib, 2-(1-metoksi)etanol xushbo'ylashtiruvchi vosita sifatida muntazam foydalanishda xavfsizlikka ta'sir qilmasligi mumkin.

As part of the risk assessment, it has been revealed that 2-(1-menthoxy)ethanol was not mutagenic in the Ames test, and the only in vivo study performed to date was an oral acute toxicity study in male and female rats (LD.:>2,000 mg/kg tana vazni [BW)1. Xushbo'ylashtiruvchi vosita sifatida 2-(1-mentoksi)etanoldan foydalanishga qaramasdan. Ushbu birikmaning takroriy dozasi toksikligi haqida cheklangan ma'lumotlar mavjud. Laboratoriyamiz kemiruvchilar modellarida bir nechta oziq-ovqat qo‘shimchalarining, jumladan, har bir toifadagi xushbo‘ylashtiruvchi moddalarning zaharliligini tekshirdi2-7. Toksikologik profilni aniqlashtirish va kuzatilmagan salbiy ta'sir darajasini (NOAEL) aniqlash uchun biz 2-(1-etoksi) etanolning 13-hafta subxronik toksikligini o'rgandik. og'iz orqali F344 kalamushlarga gavaj orqali yuboriladi.

Materiallar va uslublar

Sinov kimyoviy

2-(I-mentoksi)etanol (lot №510002, tozaligi 99,9 foiz) Takasago Int. Corp. (Tokio, Yaponiya) Yaponiya Sog'liqni saqlash, mehnat va farovonlik vazirligining Oziq-ovqat xavfsizligi departamenti Standartlar va baholash bo'limi tomonidan Yaponiya Flavor & Fragrance Materials Association (Tokio, Yaponiya) ko'magida taqdim etilgan. Sinov moddasi optik izomerlar aralashmasi (CAS № 38618-23-4) sifatida taqdim etilgan boʻlsa-da, ishlab chiqaruvchi tomonidan u 1-enantiomer (CAS № 75443-64-0) ​​ekanligi tasdiqlangan. Makkajo'xori moyi bilan og'iz gavaj (Wako Pure Chemical Industries, Osaka, Yaponiya) transport vositasi sifatida 2-(1-mentoksi)etanolning suvda erimasligi va uchuvchanligi tufayli qabul qilish yo'li sifatida tanlangan. 2-(1-mentoksi) etanol eritmalari har kuni, darhol yuborishdan oldin tayyorlanadi. Xona haroratida 2 soat saqlanganidan so‘ng, 2-(-mentoksi) etanolning qoldiq nisbati 4, 40 va 400 mg/ml eritma gaz xromatografiyasi (Yaponiya oziq-ovqat va oziq-ovqat sanoati atrof-muhitni nazorat qilish assotsiatsiyasi, Tokio, Yaponiya) tomonidan mos ravishda 96,8 foiz, 99,8 foiz va 96,5 foiz sifatida tasdiqlangan.

Eksperimental hayvonlar

Hammasi bo'lib 40 ta erkak va 40 ta urg'ochi o'ziga xos patogensiz kalamushlar (F344/DuCrlCrlj,5-haftalik) Charlz River Laboratories Japan (Yokohama, Yaponiya) dan sotib olindi va bir hafta davomida moslashgandan keyin foydalanildi. Tadqiqot davomida hayvonlar yorug'lik / qorong'u tsiklni (12 soat), ventilyatsiyani (havo almashinuvi tezligi 18 marta / soat), haroratni (24 marta) nazorat qilish uchun to'siq tizimi bo'lgan xonada yumshoq chipli choyshablari bo'lgan polikarbonat qafaslarga joylashtirildi. ±1 daraja) va nisbiy namlik (55±5 foiz). Qafaslar va chipli choyshablar haftasiga ikki marta almashtirildi. Har bir jonivorga musluk suvi va bazal dietadan bepul foydalanish mumkin edi (CRF-1; Sharqiy xamirturush, Tokio, Yaponiya). Tajribaning boshida hayvonlar sinov kimyoviy bilan davolashni boshlashdan oldin darhol o'lchangan tana vazniga asoslanib, har biri 10 ta erkak va urg'ochi kalamushdan iborat to'rtta guruhga tasodifiy taqsimlandi.

O'quv dizayni

Kuniga 0.200,400 va 800 mg/kg BW dozalarida qo'llanilgan2-(1-mentoksi)etanolni baholash bo'yicha {0}}kunlik dastlabki tadqiqotda, Mutlaq va nisbiy jigar vazni har ikki jinsdagi barcha davolangan guruhlarda sezilarli darajada oshdi (ma'lumotlar ko'rsatilmagan). Ushbu natijalarga asoslanib, biz hozirgi vaqtda erkak va urg'ochi kalamushlarga yuborish uchun 2-(-mentoksi)etanol dozalarini 0,15,60 va 250 mg/kg BW/kuniga tanladik 13- haftalik toksiklikni o'rganish.

Umumiy sharoitlar va o'lim har kuni baholandi. Tana vazni, shuningdek, etkazib berilgan va qoldiq dietaning miqdori, tajriba davrida haftada bir marta o'lchandi. Davolanishni tugatgandan so'ng barcha kalamushlar tun bo'yi ro'za tutdi va gematologiya va sarum biokimyosi uchun qon namunalari izofluran yordamida chuqur inhalatsiyali behushlik ostida qorin aortasidan olingan. Tadqiqot loyihasi Yaponiyaning Oziq-ovqat qo'shimchalarini belgilash va oziq-ovqat qo'shimchalaridan foydalanish standartlarini qayta ko'rib chiqish bo'yicha yo'riqnomaga (1996) muvofiq edi va Yaponiya Sog'liqni saqlash fanlari milliy institutining Hayvonlarni parvarish qilish va ulardan foydalanish qo'mitasi tomonidan tasdiqlangan.

Gematologiya va sarum biokimyosi

Quyidagi gematologik parametrlar ProCyte Dx avtomatik gematologiya analizatorlari (IDEXX Laboratories, Westbrook, ME, AQSH) yordamida tahlil qilindi: oq qon hujayralari soni (WBC), qizil qon tanachalari soni (RBC), gemoglobin kontsentratsiyasi (HGB), gematokrit (HCT) ), o'rtacha korpuskulyar hajm (MCV), o'rtacha korpuskulyar gemoglobin (MCH),

o'rtacha korpuskulyar gemoglobin kontsentratsiyasi (MCHC), trombotsitlar soni (PLT) va differentsial leykotsit hujayralari, shu jumladan neytrofillar (Neyt), limfotsitlar (limfa), monositlar (Mono), eozinofiller (Eozino) va bazofillar (Bazo). Sarum biokimyoviy tahlili Sharqiy xamirturush tomonidan quyidagi parametrlar bo'yicha o'tkazildi: umumiy protein (TP), albom (Alb), albumin / globulin nisbati (A/G), umumiy bilirubin (Bil). glyukoza, umumiy xolesterin (T-Chol), triglitserid (TG), karbamid azot (BUN), kreatinin (Cre), kaltsiy (Ca), noorganik fosfor-rus (IP), natriy (Na), kaliy (K), xlor (Cl), as-partat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT), gidroksidi fosfataza (ALP) va y-glutamil trans-peptidaza (y-GTP).

Organ og'irliklari va gistopatologik baholash

Barcha hayvonlar uchun to'liq o'lim o'tkazildi. va miya, timus, o'pka, yurak, taloq,jigar, buyrak usti bezlaribezlar,buyraklar, moyaklar va tuxumdonlar tortildi. Bu organlar, shuningdek, orqa miya, trigeminal asab, gipofiz bezi, burun bo'shlig'i, so'lak bezlari, til, qizilo'ngach, traxeya, aorta, qalqonsimon bez, paratiroid bezlari, oshqozon osti bezi, oshqozon, ingichka va yo'g'on ichaklar, submandibulyar va mezenter to'qimalari. limfa tugunlari, qin, bachadon, siydik pufagi, prostata bezi, urug' pufakchalari, epididimis, son suyagi va suyak iligi, umurtqalar, skelet mushaklari, siyatik asab, teri va sut bezlari bilan 10 foiz neytral tamponli formalinda fiksatsiya qilingan; keyin, kerosin bilan ko'milgan bo'limlar tayyorlangan va gistopatologik tekshirish uchun gematoksilin va eozin bilan bo'yalgan. Harderiya bezlari bo'lgan moyaklar va ko'zlar mos ravishda Bouin fiksatori va Devidson eritmasida mahkamlangan. Burun bo'shlig'i, umurtqalar, sternum va femurni o'z ichiga olgan suyak to'qimalari 2 haftagacha 10 foizli chumoli kislotasi va 10 foizli tamponlangan formalin aralashmasi yordamida dekalsifikatsiya qilindi. Nazorat guruhidagi hayvonlardan olingan barcha to'qimalar uchun gistopatologik baholash o'tkazildi va davolash bilan bog'liq lezyonlar kuzatilmasa, guruh eng yuqori dozani qo'lladi.

,-globulin uchun immunohistokimyo

Erkak kalamushlarda buyrakda a.globulinning to'planishi parafin o'rnatilgan bo'laklarning immunogistokimyoviy tahlili bilan tekshirildi. Antigen olish uchun har bir guruhdagi 5 ta kalamushdan olingan bo'laklar xona haroratida 1 minut davomida proteinaz K (DAKO, Glostrup, Daniya) bilan inkubatsiya qilindi. Barcha bo'limlar endogen peroksidaza faolligini inaktivatsiya qilish uchun xona haroratida 10 daqiqa davomida 3 foiz H, O./metanol eritmasiga botirildi. Nonspesifik reaktsiyalarni 10% normal quyon zardobi bilan bloklagandan so'ng, bo'limlar -globulin uchun birlamchi antikor bilan (1:400 suyultirilgan; kalamushga qarshi, globulin antikor; R&D Systems, Minneapolis, MN, AQSh) kechasi 4 daraja s haroratda inkubatsiya qilindi. Antikor bog'lanishining vizualizatsiyasi Vecta-Stain Elite ABC to'plami (Vector Laboratories, Burlingame, CA, AQSh) va 3,3'-diaminobenzidin yordamida amalga oshirildi. Barcha bo'limlar gematoksilin bilan bo'yalgan.

Statistik tahlil

Tajriba davridagi tana vazni, shuningdek, gematologiya, sarum biokimyosi va organ og'irliklari bo'yicha ma'lumotlar qiymatlaridagi farqlar Bartlett testi yordamida bir xillik uchun baholandi. Bir tomonlama va heterojen ma'lumotlar uchun dispersiyaning bir tomonlama tahlili va mos ravishda Kruskal-Vallis testi qo'llanildi. Statistik jihatdan muhim farqlarni aniqlashda Dunnettning ko'p taqqoslash testi nazorat va davolash guruhlarini solishtirish uchun ishlatilgan. Gistopatologik holatlar va darajalarni taqqoslash mos ravishda Fisherning aniq ehtimollik testi va Mann-V Uitni U/ testidan foydalangan holda tahlil qilindi. ning P qiymatlari<0.05 were="" considered="" statistically="">

Natijalar

Hayotiy parametrlar, gematologiya va sarum biokimyosi. Tajriba davrida hech qanday muhim klinik belgilar qayd etilmadi va barcha hayvonlar rejalashtirilgan o'limgacha tirik qoldi. Bundan tashqari, erkak va urg'ochi kalamushlarda tana vazni va kunlik oziq-ovqat iste'molida sezilarli farqlar kuzatilmadi (1A va B-rasm).

Gematologiya va sarum biokimyosi ma'lumotlari mos ravishda I va 2-jadvallarda ko'rsatilgan. Gematologik tahlillar shuni ko'rsatdiki, HGB, HCT, MCV va MCH sezilarli darajada kamaygan va erkak kalamushlarda 250 mg / kg BW / oy 2-(1-mentoksi) etanol yuborilgan (1-jadval). Sarum biokimyosida TP, T-Chol va Ca ning sezilarli o'sishi va Bil va ALP ning pasayishi 250 mg / kg guruhidagi erkaklarda qayd etilgan (2-jadval). 60 va 250 mg / kg guruhlardagi erkaklarda Cre ning sezilarli o'sishi va A / G ning pasayishi qayd etilgan. Ayollarda 60 va 250 mg/kg guruhlarda Ca ning sezilarli o'sishi va ALP ning kamayishi qayd etilgan, T-Cholning ko'tarilishi va A/G, Bil, TG.AST va ALT ning 250 mg/kg miqdorida kamayishi aniqlangan. kg guruhi.

60 mg/kg dozada buyurilgan erkaklarda TG ning sezilarli o'sishi va Cl ning pasayishi kuzatilgan bo'lsa-da, dozalar bilan bog'liqlikning yo'qligi bu farqlar sinov moddasining ta'siri bilan bog'liq emasligini ko'rsatdi.

Organ og'irliklari

Organ og'irliklari bo'yicha ma'lumotlar 3-jadvalda jamlangan. 250 mg/kg guruhning ikkala jinsida ham mutlaq va nisbiy jigar vazni sezilarli darajada oshdi (3-jadval). 60 mg/kg guruhidagi erkaklarda, mutlaq va nisbiy erkaklarda nisbiy jigar vaznining sezilarli o'sishi kuzatildi.buyrak60 va 250 mg / kg guruhlarda og'irliklar sezilarli darajada oshdi. Erkaklar 250 mg / kg guruhida buyrak usti bezlarining mutlaq va nisbiy og'irligi va taloq va moyaklar nisbiy og'irligi sezilarli darajada oshishi qayd etilgan.

Gistopatologiya va immunohistokimyo

Gistopatologik va immunohistokimyoviy ma'lumotlar mos ravishda 4 va 5-jadvallarda jamlangan. Gistopatologik topilmalar shuni ko'rsatdiki, eozinofil granulalar (2A-D-rasm), bazofil kanalchalari va gialin gipslari to'planish chastotasi, shuningdek, ichakda o'choqli interstitsial yallig'lanish.buyrak, nazorat guruhi bilan solishtirganda barcha erkaklar davolash guruhlarida sezilarli darajada oshdi (4-jadval). Immunohistokimyoviy tahlillarga asoslanib, sinov moddasi bilan davolash qilingan erkak kalamushlar proksimal kanalchalarning epitelial hujayralarida .globulin immunoreaktivligining oshishini ko'rsatdi, bu aniq dozaga bog'liqligini ko'rsatdi (2E-H-rasm) (5-jadval).

Nekropsiyada 250 mg/kg toifadagi bitta erkak kalamush o'ngning jiddiy kengayishini ko'rsatdi.buyrakgistologik xarakterli nefroblastoma tufayli. Ko'pgina kalamush shtammlarida9 nefroblastoma kam uchraydigan bo'lsa-da, bu holat tasodifiy deb hisoblangan, chunki boshqa hayvonlarda shunga o'xshash lezyonlar kuzatilmagan. Bundan tashqari, og'iz bo'shlig'i kanserojenitesini o'rganishda F344/DuCrlCrlj erkak kalamushlarida spontan nefroblastoma bilan kasallanish darajasi 0-2.0 foiz 10 orasida o'zgargan. Boshqa organlarda bir nechta lezyonlar vaqti-vaqti bilan aniqlangan bo'lsa-da, muhim davolash yo'q. bu lezyonlarning chastotasida bog'liq o'zgarishlar aniq edi.

Munozara

Bugungi kunga kelib, 24 ta qo'llab-quvvatlovchi vosita, jumladan 2-(-mentoksi) etanol, JECFA tomonidan mentol bilan tizimli bog'liq bo'lgan moddalar sifatida baholangan va ularning barchasi joriy qabul qilish darajasida "xavfsizlik muammosi" ro'yxatiga kiritilgan. 2-(1-Mentoksi)etanol alitsiklik spirtlar yoki efirlarning kichik guruhiga kiradi va asosan glyukuron kislotasi bilan konjugatsiya qilinadi, keyin siydik bilan chiqariladi!. Kemiruvchilarda ushbu moddalarning og'iz orqali qabul qilingan LD.qiymatlari nisbatan yuqori bo'lsa-da, takroriy dozada toksiklikni o'rganish ma'lumotlari cheklanganligicha qolmoqda. 13-haftalik takroriy dozaning toksikligini oʻrganish shuni koʻrsatdiki, mentol bilan tuzilish jihatdan bogʻliq boʻlgan birikma boʻlgan mentilpirolidon karboksilat (CAS № 68127-22-0) ​​nisbatan jigar vabuyrakerkak va urg'ochi Wistar kalamushlardagi og'irliklar. Erkak kalamushlarning proksimal kanalchalarida .-globulinning to'planishi 1,1 ll mg / kg BW / kun dozasida ham kuzatildi va NOAEL 109 mg / kg BW / kun sifatida aniqlandi.

Joriy 13-haftada 2-(1-mentoksi)etanolning subxronik toksikligini oʻrganishda umumiy holat, tana vazni va oziq-ovqat isteʼmolida toksikologik oʻzgarishlar kuzatilmadi. Gematologik tekshiruvdan so'ng biz erkaklarda HGB (nazorat o'rtacha qiymatlariga nisbatan 96,6 foiz), HCT (96,3 foiz), MCV (98,4 foiz) va MCH (98,2 foiz) kamayganini va PLT (1l1 foiz) ortganini kuzatdik. 250 mg/kg guruh, ular 2-(1-mentoksi)etanol bilan davolashning toksikologik ta'siri hisoblanadi. )jigar vazni 250 mg/kg guruhlarda har ikki jins vakillarida sezilarli darajada oshdi. Jigarda gistopatologik o'zgarishlar bo'lmasa-da, 250 kishida qon zardobida T-Chol (erkaklarda 10 foiz va ayollarda 121 foiz) va TP (erkaklarda 105 foiz) va TG (ayollarda 60,1 foiz) darajasining oshishi kuzatildi. mg / kg guruhlari jigarda lipid almashinuvi va oqsil sintezi bilan bog'liq toksik o'zgarishlarni ko'rsatadi. Erkaklarda HGB va MCHning kamayishi, PLT, T-Chol va TPning ko'tarilishi va TGning kamayishi va ikkala jinsdagi mutlaq va nisbiy jigar og'irligining oshishi ham aniqlandi, bu 28-kunlik dastlabki tadqiqotda statistik ahamiyatga ega (ma'lumotlar ko'rsatilmagan). ), bu o'zgartirilgan gematologik va sarum biokimyoviy ko'rsatkichlari, shuningdek, jigar og'irliklari tasodifiy emas, balki sinov moddasi bilan bog'liq ta'sir ekanligini tasdiqlaydi. Aksincha, ushbu tadqiqotda erkak 60 mg / kg guruhida aniqlangan nisbiy jigar og'irligining sezilarli o'sishi mutlaq vaznning ortishi yoki tegishli biokimyoviy ko'rsatkichlarning o'zgarishi bilan birga kelmadi, bu o'sish moslashuv o'zgarishi ekanligini ko'rsatadi.

250 mg/kg erkak guruhida buyrak usti bezlarining mutlaq (120 foiz) va nisbiy (118 foiz) og'irligi sezilarli darajada oshishi sinov kimyoviy bilan bog'liq deb hisoblanadi. Bundan tashqari, ikkala jinsdagi buyrak usti bezlarining mutlaq va nisbiy og'irligining oshishi kunlik dastlabki tadqiqotda aniq dozaga bog'liqligini ko'rsatdi (ma'lumotlar ko'rsatilmagan), bu sinov kimyoviy ishlov berish bilan bog'liqligini ko'rsatadi. Buyrak usti bezlari gipertrofiyasi stress tufayli yuzaga kelishi mumkin bo'lsa-da, hozirgi va dastlabki tadqiqotlarda tana vaznining kamayishi yoki timus va boshqa limfoid organlarning atrofiyasi kabi stressni ko'rsatadigan topilmalar yo'q edi. Steroidogenez bilan bog'liq fermentlar2 inhibisyonu holatlarida ham buyrak usti bezida glyukokortikoid ishlab chiqarish buzilgan taqdirda ham gistopatologik o'zgarishlar bo'lmasligi mumkinligi sababli, buyrak usti bezlari og'irligining ortishi zaharli topilma bo'lishi mumkinligini istisno qilib bo'lmaydi. Bundan farqli o'laroq, dastlabki tadqiqotda kuzatilmagan erkak 250 mg / kg guruhidagi taloq va moyaklar nisbiy og'irliklarining ortishi gistopatologik shikastlanishlar yo'qligi yoki mutlaq og'irliklarning sezilarli darajada oshishi sababli toksikologik jihatdan ahamiyatsiz deb hisoblanadi. Xuddi shunday, sarum biokimyosi A/G ning kamayganini va har ikkala jinsdagi Ca ning ko'payishini aniqladi, bu toksikologik ahamiyatga ega emas, chunki tegishli parametrlarda hech qanday anormallik aniqlanmagan. Bundan tashqari, ikkala jinsdagi Bil va ALP darajalarining kamayishi va ayollarda AST va ALTning pasayishi kutilgan toksik ta'sirlardan farqli o'laroq va mazmunli emas deb hisoblangan.

Davolangan barcha guruhlarning erkaklarida statistik ahamiyatga ega bo'lgan bazofil kanalchalar, gialin gips va o'choqli interstitsial yallig'lanish bilan tavsiflangan surunkali nefropatiya kuzatildi. Bundan tashqari, sarum Cre va mutlaq va nisbiy oshdibuyrakog'irliklar erkaklar 60 va 250 mg / kg guruhlarida aniqlangan; bu o'zgarishlar ayollarni davolash guruhlarida kuzatilmadi. Bunday hollarda proksimal quvurli epiteliya hujayralarida eozinofil granulalarning to'planish darajasi dozaga bog'liq ravishda oshdi. Bu granulalar immunohistokimyo tomonidan 2uglobulin sifatida tasdiqlangan, bu x-globulin nefropatiyasining paydo bo'lishini ko'rsatadi. -D-limonen kabi ma'lum kimyoviy moddalar bilan bog'langan globulinlar lizosomalarda to'planib, proksimal kanalchalarda eozinofil yoki gialin granulalar shaklida kuzatiladi9. Bu to'planish epiteliya hujayralariga zarar etkazishi mumkin, bu surunkali progressiv nefropatiyaga va natijada o'sma shakllanishiga olib keladi. Shunday qilib, 2-(1-erkaklar-toksi)etanol uchun NOAEL . bilan bog'liq bo'lsa-da, erkak kalamushlarda globulin nefropatiyasibuyraklaraniqlanmagan bo'lsa, nefropatiyaning bu turi erkak kalamushlarga xosdir va shuning uchun inson xavfini baholashga taalluqli emas. ,-globulin to'planishi bilan bog'liq mexanizmlar orqali sodir bo'lgan buyrak etishmovchiligining ortishi xavfi yuqori, chunki bu protein inson-mansl4 tarkibida mavjud emas. Shu sababli, NOAELni aniqlashda erkaklarda kuzatilgan surunkali nefropatiya bilan bog'liq o'zgarishlarni istisno qilish oqilona deb topildi.

Xulosa qilib aytganda, hozirgi 13-haftalik subxronik toksiklik tadqiqoti shuni ko'rsatdiki, kuniga 250 mg/kg BW 2-(/-mentoksi) etanol bilan davolash erkaklarda gematologiya, qon zardobi biokimyosi va organ vaznida toksik o'zgarishlarga olib keldi. ayol F344 kalamushlari. Kuzatilgan natijalarga asoslanib, 2-(1-mentoksietanolning NOAEL qiymati har ikki jins uchun sutkada 60 mg/kg BW sifatida baholandi.

Ma'lumotnomalar

1 JEFF. JSST oziq-ovqat qo'shimchalari seriyasi: 60. Ba'zi oziq-ovqat qo'shimchalarining xavfsizligini baholash. 579–593. 2009 yil.

2. Akagi J, Cho YM, Mizuta Y, Toyoda T va Ogava K. F344/DuCrj kalamushlarida Wasabia japonica dan tabiatga o'xshash ta'm beruvchi moddasi 5-geksenil izotiosiyanatning subxronik toksikligini baholash. Oziq-ovqat kimyoviy toksikol. 122: 80–86. 2018. [Medline] [CrossRef]

3. Matsushita K, Toyoda T, Morikawa T va Ogava K. F344 kalamushlarida vanilin propilen glikol atsetalining 13- haftalik subxronik toksikligini o'rganish. Oziq-ovqat kimyoviy toksikol. 132: 110643. 2019. [Medline] [CrossRef]

4. Matsushita K, Toyoda T, Morikava T, Takaxashi M, Inoue K va Ogava K. F344 kalamushlarida 2-etilbutanalning 13- haftalik subxronik toksikligini o'rganish. Regul Toxicol Pharmacol. 100: 118–126. 2018. [Medline] [CrossRef]

5. Toyoda T, Cho YM, Matsushita K, Tachibana S, Senuma M, Akagi J va Ogava K. SD kalamushlarda geksil asetatning 13- haftalik subxronik toksikligini o'rganish. J Toksikol Patol. 32: 205–212. 2019. [Medline] [CrossRef]

6. Akagi J, Cho YM, Mizuta Y, Tatebe C, Sato K va Ogava K. F344/DuCrj kalamushlarida izoeugenol metil efirining 13-hafta og'iz orqali yuborish orqali subxronik toksikligini baholash. Regul Toxicol Pharmacol. 102: 34–39. 2019. [Medline] [CrossRef]

7. Ide T, Mizuta Y, Akagi J, Masumoto N, Sugimoto N, Sato K, Ogava K va Cho YM. F344 kalamushlarida sintetik xushbo'y moddalar bo'lgan 2,4-dimetil- 4-feniltetrahidrofuranning to'rtta stereoizomerining 90-kunlik takroriy og'iz orqali qabul qilingan dozasi toksikligini o'rganish. Regul Toxicol Pharmacol. 114: 104664. 2020. [Medline] [CrossRef]

8. Furukawa S, Nagaike M va Ozaki K. Immunohistokimyoning texnik jihatlari uchun ma'lumotlar bazalari. J Toksikol Patol. 30: 79–107. 2017. [Medline] [CrossRef]

9. Seely JC, Hard GC va Blankenship B. Buyrak. In: Boor odamning kalamush patologiyasi, 2-nashr. AW Suttie (tahrir). Aca Demic Press, London. 125–166. 2018.

10. Takanobu K, Aiso S, Umeda Y, Senoh H, Saito M, Katagiri T, Ikawa N, Ishikawa H, Mine T, Take M, Xaresaku M, Matsumoto M va Fukusima S. [F344 da o'z-o'zidan paydo bo'ladigan o'smalarning fon ma'lumotlari /DuCrlCrlj kalamushlari]. Sangyo Eiseigaku Zasshi. 57: 85–96. 2015 (yapon tilida). [Medline] [CrossRef]

11. JEFF. JSSTning texnik hisoboti seriyasi: 891. Ba'zi oziq-ovqat qo'shimchalarini baholash (FAO/JSSTning Oziq-ovqat qo'shimchalari bo'yicha qo'shma ekspert qo'mitasining ellik birinchi hisoboti). 111–118. 2000.

12. Uollig MA. Endokrin tizimi. In: Toksikologik patologiya asoslari, 3-nashr. MA Wallig, WM Haschek, CG Rousseaux, B Bolon va BW Mahler (tahrirlar). Akademik matbuot, London. 565–624. 2018.

13. Svenberg J.A. 2u-globulin nefropati: ishtirok etgan hujayra va molekulyar mexanizmlarni ko'rib chiqish va ularning inson xavfini baholashga ta'siri. Atrof-muhit salomatligi istiqboli. 101 (6-ilova): 39–44. 1993. [Medline] [CrossRef]

14. Greaves P. Siydik chiqarish yo'llari. In: Preklinik toksiklik tadqiqotlari gistopatologiyasi, 4-nashr. Akademik matbuot, London. 537–614. 2012 yil.