F344 kalamushlarida 2-(l-mentoksi)etanolning 13-haftalik subxronik toksikligini o‘rganish

Kirish

2-(1-mentoksi)etanol (CAS № 38618-23-4) oʻziga xos hidli shaffof va rangsiz suyuqlik boʻlib, xushboʻylashtiruvchi vosita sifatida keng qoʻllaniladi. FAO/JSSTning Oziq-ovqat qo‘shimchalari bo‘yicha qo‘shma ekspert qo‘mitasi (JECFA) 2-(l-metoksi) mentol bilan tarkibiy jihatdan bog'liq bo'lgan moddalar sifatida tasniflangan xushbo'ylashtiruvchi vosita sifatida etanol1. Xushbo'y moddalarning tarkibiy sinfiga asoslanib, 2-(l-metoksi)etanol I sinfga tayinlangan. Qo'shma Shtatlar va Evropada iste'mol darajasi 2-(l-metoksi)odamlar tomonidan etanol miqdori mos ravishda 12 ug/odam/kun va 0,01 ug/odam/kun bo‘lib, ikkalasi ham I sinf chegarasi 1,800 ug/kishidan past bo‘lgan. Ushbu taxminlarga asoslanib, 2-(1-mentoksi)etanol xushbo'ylashtiruvchi vosita sifatida muntazam foydalanish paytida xavfsizlik bilan bog'liq muammolarga olib kelmasligi mumkin.

JINSIY FONKSIYONNI YASHLASHTIRISH UCHUN TABIY CISTANCHE TUBULOSA PHGS75% ECH 30% ACT 12%

As part of the risk assessment, it has been revealed that 2-(1-menthoxy)ethanol was not mutagenic in the Ames test, and the only in vivo study performed to date was an oral acute toxicity study in male and female rats (LD50: >2,000 mg/kg tana vazni [BW])1. Xushbo'ylashtiruvchi vosita sifatida 2-(1-mentoksi) etanoldan foydalanishga qaramay, ushbu birikmaning takroriy dozasi toksikligi haqida cheklangan ma'lumotlar mavjud. Laboratoriyamiz kemiruvchilar modellarida bir nechta oziq-ovqat qo'shimchalarining, jumladan, har bir toifadagi xushbo'ylashtiruvchi moddalarning zaharliligini tekshirdi2-7. Toksikologik profilni aniqlashtirish va kuzatilmagan salbiy ta'sir darajasini (NOAEL) o'rnatish uchun biz 13-haftada 2-(1-mentoksi)etanolning subxronik toksikligini o'rgandik. og'iz orqali F344 kalamushlarga gavaj orqali yuboriladi.

Materiallar va usullar

Sinov kimyoviy

2-(1-mentoksi)etanol (lot № 5I0002, tozaligi 99,9%) Takasago Int. Corp. (Tokio, Yaponiya) Yaponiya Flavor & Fragrance Materials Association (Tokio, Yaponiya) koʻmagida Yaponiya Sogʻliqni saqlash, mehnat va farovonlik vazirligining Oziq-ovqat xavfsizligi departamenti Standartlar va baholash boʻlimi tomonidan taqdim etilgan. Sinov moddasi optik izomerlar aralashmasi (CAS № 38618-23-4) sifatida taqdim etilgan bo'lsa-da, ishlab chiqaruvchi tomonidan l-enantiomer (CAS № 75443-64-0) ​​ekanligi tasdiqlangan. Makkajo'xori moyi bilan og'iz gavaj (Wako Pure Chemical Industries, Osaka, Yaponiya) transport vositasi sifatida 2-(1-mentoksi)etanolning suvda erimasligi va uchuvchanligi tufayli qabul qilish yo'li sifatida tanlangan. 2-(1-mentoksi) etanol eritmalari har kuni, darhol yuborishdan oldin tayyorlanadi. Xona haroratida 2 soat saqlanganidan keyin 4, 40 va 400 mg/ml eritmadagi 2-(1-mentoksi) etanolning qoldiq nisbati 96,8%, 99,8% va 96,5% ekanligi tasdiqlandi. , mos ravishda, gaz xromatografiyasi (Yaponiya oziq-ovqat va oziq-ovqat sanoati atrof-muhitni nazorat qilish assotsiatsiyasi, Tokio, Yaponiya).

Eksperimental hayvonlar

Hammasi bo'lib 40 ta erkak va 40 ta urg'ochi o'ziga xos patogensiz kalamushlar (F344/DuCrlCrlj, 5 hafta) Charlz River Laboratories Japan (Yokohama, Yaponiya) dan sotib olindi va bir hafta davomida iqlimga moslashgandan keyin foydalanildi. Tadqiqot davomida hayvonlar yorug'lik / qorong'u tsiklni (12 soat), ventilyatsiyani (havo almashinuvi tezligi 18 marta / soat), haroratni nazorat qilish uchun to'siq tizimi bo'lgan xonada bo'lgan yumshoq chipli choyshablari bo'lgan polikarbonat qafaslarga joylashtirildi. 24 ± 1 daraja ) va nisbiy namlik (55 ± 5%). Qafaslar va chipli choyshablar haftasiga ikki marta almashtirildi. Har bir jonivorga musluk suvi va bazal dietadan bepul foydalanish imkoni bor edi (CRF-1; Sharqiy xamirturush, Tokio, Yaponiya). Tajribaning boshida hayvonlar sinov kimyoviy bilan davolashni boshlashdan oldin darhol o'lchangan tana vazniga asoslanib, har biri 10 ta erkak va urg'ochi kalamushdan iborat to'rtta guruhga tasodifiy taqsimlandi.

O'quv dizayni

Dastlabki {0}} kunlik tadqiqotda 2-(1-mentoksi) etanolning 0, 200, 400 va 800 mg/kg BVt dozalarida kiritilishi baholandi. har ikki jinsdagi barcha davolangan guruhlarda mutlaq va nisbiy jigar vazni sezilarli darajada oshdi (ma'lumotlar ko'rsatilmagan). Ushbu natijalarga asoslanib, biz hozirgi vaqtda erkak va urg'ochi kalamushlarga yuborish uchun 2-(1-mentoksi) etanol dozalarini 0, 15, 60 va 250 mg/kg BW/kun tanladik. 13}} haftalik toksiklikni o'rganish.

Umumiy sharoitlar va o'lim har kuni baholandi. Tana vazni, shuningdek, etkazib berilgan va qoldiq dietaning miqdori, tajriba davrida haftada bir marta o'lchandi. Davolanishni tugatgandan so'ng barcha kalamushlar tun bo'yi ro'za tutdilar va izofluran yordamida chuqur inhalatsiyali behushlik ostida qorin aortasidan gematologiya va sarum biokimyosi uchun qon namunalari yig'ildi. Tadqiqot loyihasi Yaponiyaning Oziq-ovqat qo'shimchalarini belgilash va oziq-ovqat qo'shimchalaridan foydalanish standartlarini qayta ko'rib chiqish bo'yicha yo'riqnoma (1996) bo'yicha ishlab chiqilgan va Yaponiya Sog'liqni saqlash fanlari milliy institutining Hayvonlarni parvarish qilish va ulardan foydalanish qo'mitasi tomonidan tasdiqlangan.

Gematologiya va sarum biokimyosi

Quyidagi gematologik parametrlar ProCyte Dx avtomatik gematologiya analizatorlari (IDEXX Laboratories, Westbrook, ME, AQSH) yordamida tahlil qilindi: oq qon hujayralari soni (WBC), qizil qon tanachalari soni (RBC), gemoglobin kontsentratsiyasi (HGB), gematokrit (HCT), o'rtacha korpuskulyar hajm (MCV), o'rtacha korpuskulyar gemoglobin (MCH), o'rtacha korpuskulyar gemoglobin kontsentratsiyasi (MCHC), trombotsitlar soni (PLT) va differentsial leykotsitlar hujayralari, shu jumladan neytrofillar (Neut), limfotsitlar (limfa), monositlar (Mono), eozinofiller (Eozino) va bazofillar (Baso). Sarum biokimyoviy tahlili Sharqiy xamirturush tomonidan quyidagi parametrlar uchun o'tkazildi: umumiy protein (TP), albumin (Alb), albumin / globulin nisbati (A/G), umumiy bilirubin (Bil), glyukoza, umumiy xolesterin (T-Chol), triglitserid (TG), karbamid azot (BUN), kreatinin (Cre), kaltsiy (Ca), noorganik fosfor (IP), natriy (Na), kaliy (K), xlor (Cl), aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT), gidroksidi fosfataza (ALP) va -glutamil transpeptidaza (-GTP).

Organ og'irliklari va gistopatologik baholash

Barcha hayvonlar uchun to'liq o'lim o'tkazilib, miya, timus, o'pka, yurak, taloq, jigar, buyrak usti bezlari, buyraklar, moyaklar va tuxumdonlar tortildi. Bu organlar, shuningdek, orqa miya, trigeminal asab, gipofiz bezi, burun bo'shlig'i, so'lak bezlari, til, qizilo'ngach, traxeya, aorta, qalqonsimon bez, paratiroid bezlari, oshqozon osti bezi, oshqozon, ingichka va yo'g'on ichaklar, submandibular va mezenter limfa tugunlari, qin, bachadon, siydik pufagi, prostata bezi, urug' pufakchalari, epididimis, femur va suyak iligi bilan sternum, umurtqalar, skelet mushaklari, siyatik asab, teri va sut bezlari 10% neytral buferli formalinda o'rnatildi; keyin, kerosin bilan ko'milgan bo'limlar tayyorlangan va gistopatologik tekshirish uchun gematoksilin va eozin bilan bo'yalgan. Harderiya bezlari bo'lgan moyaklar va ko'zlar mos ravishda Bouin fiksatori va Devidson eritmasida mahkamlangan. Burun bo'shlig'i, umurtqalar, sternum va femurni o'z ichiga olgan suyak to'qimalari 2 haftagacha 10% chumoli kislotasi va 10% tamponlangan formalin aralashmasi yordamida dekalsifikatsiya qilindi. Nazorat guruhidagi hayvonlardan olingan barcha to'qimalar uchun gistopatologik baholash o'tkazildi va davolash bilan bog'liq lezyonlar kuzatilmasa, guruh eng yuqori dozani qo'lladi.

Immunitetni yaxshilash uchun TABIY CISTANCHE TUBULOSA PHGS75% ECH 30% ACT 12%

2u-globulin uchun immunohistokimyo

Erkak kalamushlarda buyrakda 2u-globulinning to'planishi parafin o'rnatilgan bo'limlarning immunohistokimyoviy tahlili bilan tekshirildi. Antigenni olish uchun har bir guruhdagi 5 ta kalamushdan olingan bo'limlar xona haroratida 1 daqiqa davomida proteinaz K (DAKO, Glostrup, Daniya) bilan inkubatsiya qilindi. Barcha bo'limlar endogen peroksidaza faolligini inaktivatsiya qilish uchun xona haroratida 10 daqiqa davomida 3% H2O2 / metanol eritmasiga botirildi. Nonspesifik reaktsiyalarni 10% normal quyon zardobi bilan bloklagandan so'ng, bo'limlar 2uglobulin (1:400 suyultirilgan; kalamushga qarshi 2u-globulin antikor; R&D Systems, Minneapolis, MN, AQSh) uchun birlamchi antikor bilan kechasi 4 daraja 8 da inkubatsiya qilindi. Antikor bog'lanishining vizualizatsiyasi VectaStain Elite ABC to'plami (Vector Laboratories, Burlingame, CA, AQSh) va 3,3'-diaminobenzidin yordamida amalga oshirildi. Barcha bo'limlar gematoksilin bilan bo'yalgan.

Statistik tahlil

Tajriba davridagi tana vazni, shuningdek, gematologiya, sarum biokimyosi va organ og'irliklari bo'yicha ma'lumotlar qiymatlaridagi farqlar Bartlett testi yordamida bir xillik uchun baholandi. Bir tomonlama va heterojen ma'lumotlar uchun dispersiyaning bir tomonlama tahlili va mos ravishda Kruskal-Vallis testi qo'llanildi. Statistik jihatdan muhim farqlarni aniqlashda nazorat va davolash guruhlarini solishtirish uchun Dunnettning ko'p taqqoslash testi ishlatilgan. Gistopatologik holatlar va darajalarni taqqoslash mos ravishda Fisherning aniq ehtimollik testi va Mann-Uitni U testidan foydalangan holda tahlil qilindi. ning P qiymatlari<0.05 were considered statistically significant.

Natijalar

Hayotiy parametrlar, gematologiya va sarum biokimyosi

Tajriba davrida sezilarli klinik belgilar qayd etilmadi va barcha hayvonlar rejalashtirilgan o'limgacha tirik qoldi. Bundan tashqari, erkak va urg'ochi kalamushlarda tana vazni va kunlik oziq-ovqat iste'molida sezilarli farqlar kuzatilmadi (1A va B-rasm).

Gematologiya va sarum biokimyosi ma'lumotlari mos ravishda 1 va 2-jadvallarda keltirilgan. Gematologik tahlillar HGB, HCT, MCV va MCH sezilarli darajada kamayganini va erkak kalamushlarda kuniga 250 mg/kg BW 2-(1-mentoksi) etanol (1-jadval) yuborilganda PLT ning oshishini aniqladi. Sarum biokimyosida 250 mg/kg guruhidagi erkaklarda TP, T-Chol va Ca ning sezilarli o'sishi va Bil va ALP ning pasayishi qayd etilgan (2-jadval). 60 va 250 mg / kg guruhlardagi erkaklarda Cre ning sezilarli o'sishi va A / G ning pasayishi qayd etilgan. Ayollarda 60 va 250 mg/kg guruhlarda Ca ning sezilarli o'sishi va ALP ning pasayishi qayd etilgan, 250 mg dozada T-Cholning ko'tarilishi va A/G, Bil, TG, AST va ALT ning kamayishi aniqlangan. /kg guruhi. 60 mg/kg dozada qabul qilingan erkaklarda TG ning sezilarli o'sishi va Cl ning pasayishi kuzatilgan bo'lsa-da, dozalar bilan bog'liqlikning yo'qligi bu farqlar sinov moddasining ta'siri bilan bog'liq emasligini ko'rsatdi.

Organ og'irliklari

Organ og'irliklari bo'yicha ma'lumotlar 3-jadvalda jamlangan. 250 mg/kg guruhining har ikki jinsida ham mutlaq va nisbiy jigar og'irliklari sezilarli darajada oshdi (3-jadval). 60 mg/kg guruhidagi erkaklarda nisbiy jigar vaznining sezilarli o'sishi kuzatildi. Erkaklarda buyrakning mutlaq va nisbiy og'irligi 60 va 250 mg / kg guruhlarda sezilarli darajada oshdi. Erkaklar 250 mg / kg guruhida buyrak usti bezlarining mutlaq va nisbiy og'irligi va taloq va moyaklar nisbiy og'irligi sezilarli darajada oshishi qayd etilgan.

Gistopatologiya va immunohistokimyo

Gistopatologik va immunohistokimyoviy ma'lumotlar mos ravishda 4 va 5-jadvallarda jamlangan. Gistopatologik topilmalar shuni ko'rsatdiki, eozinofil granulalar (2A-D-rasm), bazofil tubulalar va gialin gips, shuningdek, buyrakdagi o'choqli interstitsial yallig'lanishning to'planish chastotasi nazorat guruhiga nisbatan barcha erkaklar davolash guruhlarida sezilarli darajada oshgan. guruh (4-jadval). Immunohistokimyoviy tahlillarga asoslanib, sinov moddasi bilan davolash qilingan erkak kalamushlar proksimal kanalchalarning epitelial hujayralarida 2u-globulin immunoreaktivligining oshishini ko'rsatdi, bu aniq dozaga bog'liqligini ko'rsatdi (2E-H-rasm) (5-jadval).

Nekropsiyada 250 mg/kg guruhidagi bitta erkak kalamushda gistologik xarakterli nefroblastoma tufayli o'ng buyrakning jiddiy kattalashishi kuzatildi. Ko'pgina kalamush shtammlarida9 nefroblastoma kam uchraydigan bo'lsa-da, bu holat tasodifiy deb hisoblangan, chunki boshqa hayvonlarda shunga o'xshash lezyonlar kuzatilmagan. Bundan tashqari, og'iz orqali o'tkazilgan kanserogenlikni o'rganishda F344/DuCrlCrlj erkak kalamushlarida spontan nefroblastoma bilan kasallanish darajasi 0–2,0%10 oralig'ida bo'lgan. Boshqa organlarda bir nechta lezyonlar vaqti-vaqti bilan aniqlangan bo'lsa-da, bu lezyonlarning chastotasida davolanishga bog'liq sezilarli o'zgarishlar ko'rinmadi.

Munozara

Bugungi kunga qadar 24 ta xushbo'ylashtiruvchi moddalar, jumladan 2-(1-mentoksi) etanol, JECFA tomonidan mentol bilan tarkibiy jihatdan bog'liq bo'lgan moddalar sifatida baholangan va ularning barchasi hozirgi taxminiy darajalarda "xavfsizlik muammosi" ro'yxatiga kiritilgan. qabul qilish miqdori1, 11. 2-(1-Mentoksi)etanol alitsiklik spirtlar yoki efirlarning kichik guruhiga kiradi va birinchi navbatda glyukuron kislotasi bilan konjugatsiyalangan deb hisoblanadi, keyin esa siydik bilan chiqariladi1. Kemiruvchilarda ushbu moddalarning og'iz orqali qabul qilingan LD50 qiymatlari nisbatan yuqori bo'lsa-da, takroriy dozaning toksikligini o'rganish ma'lumotlari cheklanganligicha qolmoqda. 13-haftalik takroriy dozaning toksikligini oʻrganish shuni koʻrsatdiki, mentol bilan tuzilmaviy bogʻliq boʻlgan birikma boʻlgan mentilpirolidon karboksilat (CAS No. 68127-22-0) erkak va ayollarda nisbiy jigar va buyrak ogʻirligi oshishi bilan bogʻliq boʻlishi mumkin. Wistar kalamushlari. Erkak kalamushlarning proksimal kanalchalarida 2u-globulinning to'planishi sutkada 1111 mg/kg BW dozasida ham kuzatildi va NOAEL 109 mg/kg BW/kun sifatida aniqlandi1.

Hozirgi 13-haftada oʻtkazilgan 2-(1-mentoksi) etanolning subxronik toksikligini oʻrganishda umumiy holat, tana vazni va oziq-ovqat isteʼmolida toksikologik oʻzgarishlar kuzatilmadi. Gematologik baholashdan so'ng biz erkaklarda HGB (nazorat o'rtacha qiymatlariga nisbatan 96,6%), HCT (96,3%), MCV (98,4%) va MCH (98,2%) kamayganini va PLT (111%) o'sishini kuzatdik. 250 mg/kg guruh, ular 2-(1-mentoksi)etanol bilan davolashning toksikologik ta'siri hisoblanadi. 250 mg/kg guruhlarda ham mutlaq (har ikki jinsda ham 115%), ham nisbiy (erkaklarda 119% va ayollarda 111%) jigar vazni ikkala jinsda ham sezilarli darajada oshdi. Jigarda gistopatologik o'zgarishlar bo'lmasa-da, 250 kishida qon zardobidagi T-Chol (erkaklarda 110% va ayollarda 121%) va TP (erkaklarda 105%) va TG (ayollarda 60,1%) darajasining oshishi. mg / kg guruhlari jigarda lipid almashinuvi va oqsil sintezi bilan bog'liq toksik o'zgarishlarni ko'rsatadi. Erkaklarda HGB va MCHning kamayishi, PLT, T-Chol va TPning ko'tarilishi va TG ning pasayishi va ikkala jinsdagi mutlaq va nisbiy jigar og'irligining oshishi ham aniqlandi, buning statistik ahamiyati 28-kunlik dastlabki tadqiqotda (ma'lumotlar ko'rsatilmagan). ), bu o'zgartirilgan gematologik va sarum biokimyoviy ko'rsatkichlari, shuningdek, jigar og'irliklari tasodifiy emas, balki sinov moddasi bilan bog'liq ta'sir ekanligini tasdiqlaydi. Aksincha, ushbu tadqiqotda erkaklar 60 mg / kg guruhida aniqlangan nisbiy jigar og'irligining sezilarli o'sishi mutlaq og'irliklarning ko'payishi yoki tegishli biokimyoviy ko'rsatkichlarning o'zgarishi bilan birga kelmadi, bu o'sish moslashuvchan o'zgarish ekanligini ko'rsatadi.

JINSIY FONKSIYONNI YASHLASHTIRISH UCHUN TABIY CISTANCHE TUBULOSA PHGS75% ECH 30% ACT 12%

250 mg/kg erkak guruhidagi buyrak usti bezlarining mutlaq (120%) va nisbiy (118%) og'irligi sezilarli darajada oshishi sinov kimyoviy bilan bog'liq deb hisoblanadi. Bundan tashqari, ikkala jinsdagi buyrak usti bezlarining mutlaq va nisbiy og'irligining ortishi 28-kunlik dastlabki tadqiqotda aniq dozaga bog'liqligini ko'rsatdi (ma'lumotlar ko'rsatilmagan), bu sinov kimyoviy davolash bilan bog'liqligini ko'rsatadi. Buyrak usti bezlari gipertrofiyasi stress tufayli yuzaga kelishi mumkin bo'lsa-da, hozirgi va dastlabki tadqiqotlarda tana vaznining kamayishi yoki timus va boshqa limfoid organlarning atrofiyasi kabi stressni ko'rsatadigan topilmalar yo'q edi. Steroidogenez bilan bog'liq fermentlarni inhibe qilganda, hatto glyukokortikoid ishlab chiqarish buzilgan taqdirda ham buyrak usti bezida gistopatologik o'zgarishlar bo'lmasligi mumkinligi sababli, buyrak usti bezlari og'irligining ortishi toksik topilma bo'lishi ehtimolini istisno qilib bo'lmaydi. Aksincha, dastlabki tadqiqotda kuzatilmagan erkak 250 mg/kg guruhidagi taloq va moyaklar nisbiy og'irliklarining ortishi histopatologik shikastlanishlar yo'qligi yoki mutlaq og'irliklarning sezilarli darajada oshishi tufayli toksikologik jihatdan ahamiyatsiz deb hisoblanadi. Xuddi shunday, sarum biokimyosi A/G ning kamayganini va har ikkala jinsdagi Ca ning ko'payishini aniqladi, bu hech qanday toksikologik ahamiyatga ega emas, chunki tegishli parametrlarda hech qanday anormallik aniqlanmagan. Bundan tashqari, ikkala jinsdagi Bil va ALP darajalarining kamayishi va ayollarda AST va ALTning pasayishi kutilgan toksik ta'sirlardan farqli o'laroq va mazmunli emas deb hisoblangan.

Davolangan barcha guruhlardagi erkaklarda statistik ahamiyatga ega bo'lgan bazofil kanalchalar, gialin gips va o'choqli interstitsial yallig'lanish bilan tavsiflangan surunkali nefropatiya kuzatildi. Bundan tashqari, erkaklar 60 va 250 mg / kg guruhlarda sarum Cre va mutlaq va nisbiy buyrak og'irliklarining ortishi aniqlandi; bu o'zgarishlar ayollarni davolash guruhlarida kuzatilmadi. Bunday hollarda proksimal quvurli epiteliya hujayralarida eozinofil granulalarning to'planish darajasi dozaga bog'liq ravishda oshdi. Ushbu granulalar 2u-globulin nefropatiyasining paydo bo'lishini ko'rsatadigan immunohistokimyo tomonidan tasdiqlangan. D-limonen kabi ba'zi kimyoviy moddalar bilan bog'langan 2u-globulinlar lizosomalarda to'planadi va proksimal kanalchalarda eozinofil yoki gialin granulalar shaklida kuzatiladi9. Ushbu to'planish epiteliya hujayralariga zarar etkazishi mumkin, bu surunkali progressiv nefropatiyaga va natijada o'sma shakllanishiga olib keladi9. Shunday qilib, erkak kalamushlar buyraklarida 2u-globulinli nefropatiya bilan bog'liq 2-(1-mentoksi)etanol uchun NOAEL aniqlanmagan bo'lsa-da, nefropatiyaning bu turi erkak kalamushlarga xosdir va shuning uchun odamlarga tegishli emas. xavfni baholash 13. 2u-globulin to'planishi bilan bog'liq mexanizmlar orqali buyrak etishmovchiligining ortishi xavfi juda katta, chunki bu protein odamlarda yo'q14. Shu sababli, NOAELni aniqlashda erkaklarda kuzatilgan surunkali nefropatiya bilan bog'liq o'zgarishlarni istisno qilish oqilona deb topildi.

Xulosa sifatida, hozirgi 13-haftalik subxronik toksiklik tadqiqoti shuni ko'rsatdiki, kuniga 250 mg/kg BW 2-(1-mentoksi) etanol bilan davolash gematologiya, qon zardobi biokimyosi va organlar vaznida toksik o'zgarishlarga olib keldi. erkak va urg'ochi F344 kalamushlarida. Kuzatilgan natijalarga asoslanib, 2-(1-mentoksi)etanolning NOAELhar ikki jins uchun 60 mg / kg BW / kun sifatida baholandi.

JINSIY FONKSIYONNI YASHLASHTIRISH UCHUN TABIY CISTANCHE TUBULOSA PHGS75% ECH 30% ACT 12%