Ginsenosid birikmasi K farmakologiyasining rivoyatli sharhi 1-qism

Mavzu va maqsad:Ginsenozid birikmasi K [20-o-beta-dglyukopiranosil-20 (S)- protopanaksadiol; CK] ginsenozidning asosiy deglikosillangan metabolitidir. Ichak bakteriyalari tomonidan ginsengning faol moddasidan aylantirilgan noyob ginsenosid sifatida CK boshqa ginsenosidlarga qaraganda yuqori biologik faollikka ega. U turli xil va qiziqarli biologik faollikni, jumladan, antikanserogen, diabetga qarshi, yallig'lanishga qarshi, allergiyaga qarshi, angiogenezga qarshi, qarishga qarshi, neyroprotektiv va gepatoprotektiv ta'sir ko'rsatdi. Ushbu sharhning maqsadi in vivo va in vitro ginsenosid CK ning boy farmakologik faolligini va bog'liq mexanizmlarini, shuningdek, CK ning turli xil tizimli kasalliklarda dori sifatida potentsial terapevtik qiymatini tushuntirish edi.

Cistanches herba ustiga bosing

【Batafsil ma'lumot uchun:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Sistanx glikozidi, shuningdek, yurak va jigar to'qimalarida SOD faolligini oshirishi va har bir to'qimalarda lipofusin va MDA tarkibini sezilarli darajada kamaytirishi, turli xil reaktiv kislorod radikallarini (OH-, H₂O₂ va boshqalar) samarali tozalash va DNKning shikastlanishidan himoya qilishi mumkin. OH-radikallar tomonidan. Cistanche feniletanoid glikozidlari erkin radikallarni kuchli tozalash qobiliyatiga ega, S vitaminiga qaraganda yuqori darajada kamaytirish qobiliyatiga ega, sperma suspenziyasida SOD faolligini yaxshilaydi, MDA tarkibini kamaytiradi va sperma membranasi funktsiyasiga ma'lum bir himoya ta'siriga ega. Cistanche polisaxaridlari D-galaktoza sabab bo'lgan eksperimental qarigan sichqonlarning eritrotsitlari va o'pka to'qimalarida SOD va GSH-Px faolligini oshirishi, shuningdek o'pka va plazmadagi MDA va kollagen miqdorini kamaytirishi va elastin miqdorini oshirishi mumkin. DPPHga yaxshi tozalash ta'siri, qarigan sichqonlarda gipoksiya vaqtini uzaytirish, sarumdagi SOD faolligini yaxshilash va eksperimental qarigan sichqonlarda o'pkaning fiziologik degeneratsiyasini kechiktirish Hujayra morfologik degeneratsiyasi bilan tajribalar Cistanche yaxshi antioksidant qobiliyatiga ega ekanligini ko'rsatdi. va terining qarish kasalliklarini oldini olish va davolash uchun dori bo'lish potentsialiga ega. Shu bilan birga, Cistanchedagi echinacoside DPPH erkin radikallarini tozalashning muhim qobiliyatiga ega va reaktiv kislorod turlarini tozalash va erkin radikallar keltirib chiqaradigan kollagen degradatsiyasini oldini olish qobiliyatiga ega, shuningdek, timin erkin radikal anionining shikastlanishiga yaxshi ta'sir ko'rsatadi.

Usullari: PubMed maʼlumotlar bazasida 2008-yil fevralidan 2021-yil dekabrigacha ingliz tilida chop etilgan maqolalar “Jinsenozid birikmasi K”, “K birikmasi” va “CK” kabi tegishli kalit soʻzlar yordamida qidirildi. Ingliz tilida yozilgan 140 ga yaqin tadqiqot ishlari va hisobotlar aniqlandi. Ushbu maqolalar asosan saraton kasalligining oldini olish, immunitetni tartibga solish, diabet kasalligini yaxshilash, markaziy asab tizimini (CNS) himoya qilish, yurak-qon tomir tizimini himoya qilish, terini yaxshilash va hepatoproteksiyada CK ning farmakologik faoliyatiga qaratilgan.

Asosiy tarkib va ​​topilmalar:Ushbu maqolada CK ning sintezi, farmakokinetikasi va nojo'ya reaktsiyalari, shuningdek, tegishli farmakologik faoliyatning batafsil tavsifi tasvirlangan. CK ning bunday turli xil qiziqarli biologik xususiyatlari topilgan.

Xulosa: CK ning ko'plab farmakologik faolligi va antikanserogen, yallig'lanishga qarshi, antiallergik, diabetga qarshi, angiogenezga qarshi, qarishga qarshi, neyroprotektiv va gepatoprotektiv ta'sirlari tufayli turli kasalliklar uchun profilaktika yoki terapevtik vosita sifatida CK haqida kuchli dalillar mavjud. . Biroq, CK ning dori sifatida xavfsizligi va samaradorligini va uning tibbiyot sohasida qo'llanilishini baholash uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab etiladi.

Kalit so'zlar: Ginsenosid birikmasi K; farmakologiya; saraton; qandli diabet

Kirish

Ginseng an'anaviy xitoy o'ti bo'lib, an'anaviy xitoy tibbiyotida (TCM) uzoq vaqtdan beri qo'llanilgan. U kuchli tonik ta'sirga ega va turli dori vositalarida keng qo'llaniladi (1). Ekstraksiya texnologiyasining rivojlanishi bilan ginsengning eng farmakologik faol tarkibiy qismlari triterpen saponinlar guruhi bo'lgan ginsenosidlar ekanligi haqida xabar berilgan (2). Bugungi kunga qadar jenshenning ildizlari, poyalari, barglari, mevalari va gullaridan 150 dan ortiq faol komponentlar olingan (3). Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ginsenosidlar in vivo jonli ravishda so'rilmaydi, lekin ichak trakti orqali so'rilishidan oldin ichak mikroflorasi tomonidan metabolizatsiya qilinishi kerak (4-6). Boshqa tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, deglikozillanish ginsenozidlarni deglikosillangan ginsenozidlarga aylantirishda ishtirok etadigan asosiy metabolik yo'l bo'lib, ular ginsenozidlarga qaraganda yuqori biologik faollikka ega (7,8). Murakkab K (CK, 20-o-beta-d-glukopiranosil-20 (S)- protopanaksadiol, C36H62O8) ginsenozidning asosiy deglikosillangan metabolitidir (8). In vivo va in vitro so'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, CK ko'plab farmakologik jarayonlarda ishtirok etadi va antikarsinogen (9), diabetga qarshi (10), yallig'lanishga qarshi (11), antiallergik (12), antiangiogen (13) xususiyatlarga ega. ), qarishga qarshi (14) va gepatoprotektiv ta'sirlar (15), shuningdek, markaziy asab tizimiga (CNS) ta'sir qiladi (16). Xususan, ko'plab tadqiqotlar uning farmakologik ta'sirini o'rganib chiqdi. Biroq, hech qanday tadqiqot CK ning farmakologik faolligining to'liq integratsiyasini o'rganmagan. Shuning uchun biz CK ning farmakologik faolligini va bog'liq mexanizmlarini batafsil ko'rib chiqdik va so'nggi yillarda adabiyotlarni yangiladik. U tegishli kasalliklarni davolash uchun potentsial agentlarni ishlab chiqishda yordam berishi kutilmoqda.

Usullari

PubMed maʼlumotlar bazasida 2008-yil fevralidan 2021-yilning mayigacha ingliz tilida chop etilgan maqolalar “Jinsenozid birikmasi K”, “K birikmasi” va “CK” kabi tegishli kalit soʻzlar yordamida qidirildi. Ushbu maqolani yozishda foydalanilgan ma'lumotlar 1-jadvalda keltirilgan manbalardan to'plangan.

KK ning biotransformatsiyasi, farmakokinetikasi va xavfsizligi

Ginsenozid CK tetratsiklik dammaran tipidagi triterpenoid saponinlar oilasiga kiradi. Kimyoviy tuzilishiga ko'ra, dammaran guruhi ginsenosidlari ikki turga bo'linadi: Ra1, Ra2, Ra3, Rb1, Rb2, Rb3, Rc, Rd, Rg3, Rh2, F2 va CK va protopanaksadiol (PPD) va protopanaksadiol (PPD). PPT), unga Re, Rf, Rg1, Rg2, Rh1 va F1 kiradi (1-rasm) (17,18).

Yaponiyalik tadqiqotchilar dastlab CK ni Rb1, Rb2 va Rc aralashmasidan ajratib olishgan, ular tuproq bakteriyasi tomonidan jenshendan gidrolizlangan (19). Uning tuzilishi 1972 yilda aniqlangan bo'lsa-da, Rb1 va Rb2 20 yildan so'ng ma'lum bir yo'l orqali kalamushlarda ichak bakteriyalari tomonidan CK ga metabolize qilinganligi haqida xabar berilgan (20,21). Hasegawa va boshqalar. (22,23) ichak mikroflorasi tomonidan CK ning o'ziga xos transformatsiya yo'lini o'rganib chiqdi va CK ichakdan so'rilishi mumkin bo'lgan protopanaksadiol saponinlarning eng ehtimol shakli ekanligini taxmin qildi. Ichak bakteriyalari tomonidan Rb1 va Rb2 metabolizmining CK ga o'ziga xos metabolik yo'llari 2-rasmda ko'rsatilgan (23,24). Rb1 ni kalamushlarga og'iz orqali yuborishdan so'ng, ularning ichaklari, plazmasi va siydikida CK ning yuqori konsentratsiyasi, lekin Rb1 yo'qligi aniqlandi (25-27). Tadqiqotchilar asosiy e'tiborni KKning biologik funktsiyalariga va asosiy ginsenosidlardan CK ni samarali ishlab chiqarish metodologiyasiga qaratdilar.

Ginsenozidlarning transformatsiya va modifikatsiyasiz bio-mavjudligi ichak traktida past so'rilishini ko'rsatadi (28,29). Ginsenozidlarni og'iz orqali qabul qilgandan so'ng, ichak traktida bir qator biologik transformatsiyalar sodir bo'ladi va ular o'zlarining oldingi birikmalariga qaraganda yuqori biologik faollikka ega deglikozillangan metabolitlarga aylanadi (7). Boshqa tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, jenshen ildizlari atrofidagi ichak bakteriyalari yoki tuproq zamburug'lari, shuningdek, ba'zi mikroorganizmlar ginsenosidlarni CK hosil qilish uchun gidrolizlaydi (30,31). Mikroblarni konversiyalashning turli usullari 2-jadvalda (7) umumlashtirilgan.

Molekulyar og'irligi 320 kDa va 4 ta bir xil bo'linma (80 kDa) bo'lgan glyukosidaza fermenti Rb1 ning CK ga gidrolizlanishida asosiy ferment hisoblanadi (45) va dastlab inson ichak najasidan (46) ajratilgan metabolizuvchi bakteriyalardan tozalangan. . Keyinchalik, jenshen maydonlari tuprog'ida aniqroq va samarali transformatsiyaga yordam beruvchi -glyukosidaza topildi va tozalandi (47,48). Keyinchalik tadqiqotchilar Sulfolobus solfataricus va boshqa kislotaga chidamli issiq mikrobiotalardan -glikosidazani ajratib olishdi va uning o'zgarish darajasi va samaradorligi avval xabar qilinganidan yuqori bo'ldi (49-51). Keyingi tadqiqotlar fermentlarni loyihalash va o'zgartirish bilan bog'liq faollik va konversiya samaradorligiga qaratilgan (45,52,53). Shin va boshqalar. (45) W361f ni ishlab chiqdi, bu -glikozidazaning varianti bo'lib, u Rd faolligi 4,2 baravar, katalitik samaradorlik 3,7 baravar yuqori va yovvoyi turdagi fermentga qaraganda 3,1 baravar past bog'lanish energiyasiga ega. Shuningdek, ular yarim ratsional dizayn -glikozidazaning gidrolitik faolligini oshirish uchun foydali vosita ekanligini aniqladilar. Shu sababli, CK dan foydalanish va ishlab chiqarish samaradorligini oshirish uchun katalitik fermentlarni kashf qilish va o'zgartirish muhimdir (54).

Ichak mikroflorasi CK ning biotransformatsiyasi va farmakologik faolligi uchun muhim bo'lganligi sababli, ichak mikroflorasini tartibga soluvchi metabolik yo'llarni o'rganish kerak. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, g'arbiy ovqatlanish odatlari va NUTRIOSE (ROQUETTE Frères, Lestrem, Frantsiya) CK konsentratsiyasini yaxshilash ehtimoli ko'proq (55,56). Bundan tashqari, inson metabolizmini o'rganish shuni ko'rsatdiki, yuqori yog'li diet CK ning so'rilishini sezilarli darajada tezlashtirdi va oshirdi va ayollarda CK kontsentratsiyasi darajasi erkaklarnikiga qaraganda yuqori (57). Randomize qilingan ikki tomonlama ko'r-ko'rona tadqiqotda CK farmakokinetikasiga jins va oziq-ovqat bilan bog'liq ta'sirlar qayd etilgan (58).

KK ning yana bir farmakokinetik tadqiqotida koreys jenshen ekstrakti kiritilgandan 36 soat o‘tgach, 10 sog‘lom erkakning qon namunalarida dori miqdori aniqlangan (59). CK ning o'rtacha maksimal plazma kontsentratsiyasi (Cmax) Rb1 darajasidan sezilarli darajada yuqori edi (8,35 ± 3,19 ga nisbatan 3,94 ± 1,97 ng / ml) va CK ning Cmax (Tmax) ga erishish uchun o'rtacha vaqt Rb1 dan uzoqroq edi. (12,20±1,81 ga nisbatan 8,70±2,63 soat). CK ning so'rilishining kechikishi ichak mikroflorasi Rb1 ni CK ga aylantiradi degan fikrni qo'llab-quvvatlaydi. CK ning plazmadan yarimparchalanish davri (t1/2) Rb1nikidan 7 baravar qisqa edi. Ushbu natijalar CK farmakokinetikasi Rb1 farmakokinetikasidan sezilarli darajada farq qilishini ko'rsatadi. Boshqa bir tadqiqotda (58), 76 ishtirokchi ro'za tutish paytida 7 ta bitta og'iz dozasida (25, 50, 100, 200, 400, 600, 800 mg) CK yoki platsebo oldi; Tmax ga erishish uchun vaqt oralig'i 1,5-6,0 soatni tashkil etdi va CK ta'siri 100 dan 400 mg gacha bo'lgan chiziqli ravishda oshdi. Ettinchi qabul qilinganidan keyin barqaror holatga erishildi va jiddiy nojo'ya hodisalar (AE) kuzatilmadi. Eng ko'p xabar qilingan AE lar suvli axlat (diareya) va qorin og'rig'i bo'lib, barcha AE engil yoki o'rtacha bo'lib, ularning aksariyati yo'qolgan yoki hech qanday davolashsiz qaytarilgan (57,58). Ushbu natijalar CK xavfsiz va davolash davrida yaxshi muhosaba qilinganligini ko'rsatdi.

Toksiklik tadqiqotida kalamushlar va sichqonlarga CK ni og'iz orqali yuborish mos ravishda 8 va 10 g / kg maksimal dozalarda o'limga yoki toksiklikka olib kelmadi (60). 26-haftalik toksiklik tadqiqotida kalamushlarga 13, 40 yoki 120 mg/kg dozalarda CK yuborilgan va 26 hafta va 4-haftalik tiklanish davrlarida kuzatilgan. Nazorat guruhi bilan solishtirganda 120 mg/kg erkak kalamush guruhida asteniya, mo‘yna yo‘qolishi, gipoaktivlik va tana vaznining kamayishi, gepatotoksisite va nefrotoksiklik, shu jumladan qon zardobida ALT va ALP ko‘tarilishi, o‘xshash gistologik o‘zgarishlar bilan jigarning nisbiy og‘irligi yuqoriligi kuzatildi. 120 mg/kg erkak kalamushlar guruhida ham gistologik o'zgarishlarsiz kalamushlarda 90-kunga subsurunkali tomir ichiga CK va buyrakning nisbiy og'irligi yuqori bo'lgan, ammo toksiklik tiklanish 4-haftadan so'ng qayta tiklangan. . 13 va 40 mg/kg CK guruhlarida (60) muntazam faoliyat, laboratoriya belgilari va gistopatologik tekshiruvda anormallik aniqlanmadi. Bundan tashqari, kuzatilmagan zararli ta'sir darajasi erkaklarda 40 mg / kg va urg'ochi kalamushlarda 120 mg / kg ni tashkil etdi. Beagle toksikligini o'rganishda 36 mg / kg guruhidagi hayvonlar o'rganish davrida qayta tiklanadigan gepatotoksiklikni va sezilarli vazn yo'qotishini ko'rsatdi. 4 va 12 mg/kg guruhlardagi hayvonlar sezilarli toksiklikni ko'rsatmadi (61).

CK hayvonlar va odamlarda xavfsiz va yaxshi muhosaba qilinadi. Ushbu preklinik natijalar jigar CK uchun zaharli organ bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Buyrakning nisbiy og'irligi yuqori bo'lsa-da, gistologik o'zgarish yo'q, ammo nefrotoksiklikni qayd etish kerak. Klinik tadqiqotlarda CK bilan bog'liq AE diareya va qorin og'rig'i edi. Giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan bog'liq bo'lgan diareya tez-tez uchraydi. CK bo'yicha bir nechta klinik sinovlar va CK bilan bog'liq AE haqida bir nechta hisobotlar mavjud. Shu sababli, CK toksikligi, xususan, gepatotoksisit va GCK tomonidan qo'zg'atilgan oshqozon-ichak traktining mexanizmlarini o'rganish uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab etiladi.

CK ning farmakologik xususiyatlari

CK ning ko'plab farmakologik ta'siri, jumladan saraton kasalligining oldini olish (62), immunitetni tartibga solish (63), diabet kasalligini yaxshilash (64), markaziy asab tizimini himoya qilish (65), yurak-qon tomir tizimini himoya qilish (66), terini yaxshilash (67) va gepatoproteksiya (68) hayvonlar modellari yordamida in vitro va in vivo ko'rsatildi. CK ning batafsil farmakologik ta'siri quyida muhokama qilinadi. KKning asosiy vazifalari va harakat maqsadlari 3,4-jadvalda jamlangan.

CK ning antikarsinogen ta'siri

Saraton kasalligiga chalinganlar soni har yili ortib bormoqda; ammo, saratonni samarali davolash hali ham mavjud emas va hech qanday maxsus dori saratonni davolay olmaydi (138). Shunday qilib, saraton uchun yangi terapevtik dori-darmonlarni aniqlash dolzarbdir. CK ning antitumor ta'siri in vivo va in vitro farq qiladi. Bir qator tadqiqotlar CK ning o'simta hujayralariga sitotoksik va o'sishni inhibe qiluvchi ta'sirini bildirgan, boshqa tadqiqotlar esa CK o'simta hujayralari metastazini va o'simta o'sishini inhibe qilishini bildirgan (70,79,87,88,90,139). Shuning uchun CK potentsial muhim saratonga qarshi dori bo'lishi mumkin.

CK tomonidan o'simta o'sishini inhibe qilish

In vivo tadqiqotda CK nazofarengeal karsinoma (HK-1) o'smalarining o'sishini sezilarli darajada inhibe qildi (91). Davolanishdan keyingi 5-kuni, CK bilan davolash qilingan guruhdagi o'simta hajmi nazorat guruhidagiga qaraganda 25,6 foizga kichik edi (91). Shuningdek, CK dozasiga bog'liq ravishda yo'g'on ichak saratoni (HCT-116) ​​(79) o'simta o'sishini kamaytirdi va yo'g'on ichak saratoni hujayralarining atimik yalang'och sichqoncha ksenograft modelida (HCT- 116, SW{) o'simta o'sishini sezilarli darajada inhibe qildi. {11}}, HT-29). CK davolashdan 3 hafta o'tgach; yuqori dozali guruh (30 mg / kg) doza va vaqtga bog'liq bo'lgan past dozali guruh (15 mg / kg) bilan solishtirganda kuchli antitümör ta'siriga ega edi (77). Ushbu tadqiqotlar CK kolorektal saratonning oldini olishi yoki davolashi mumkinligini ko'rsatdi (77). Bundan tashqari, CK inson jigar saratoni hujayralari bilan transplantatsiya qilingan sichqonlarda saraton hujayralarining o'sishini va koloniya shakllanishini inhibe qildi va yalang'och sichqonchaning ksenografti odam o'pka saratoni xujayrasi (NCI-H460) modelida gamma nurlarining o'simtaga qarshi ta'sirini kuchaytirdi, bu uning rivojlanishi mumkinligini ko'rsatdi. o'simtani davolash uchun radiatsiya terapiyasining yordamchisi bo'ling (71,74).

【Batafsil ma'lumot uchun:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】