Umumiy neyrodegenerativ kasalliklarni ko'rib chiqish: hozirgi terapevtik yondashuvlar va nanoterapevtiklarning potentsial roli 3-qism

Bir nechta hujjatlashtirilgan hisobotlar nanozarrachalar bilan ishlov berilganda xatti-harakatlar yoki funktsional yaxshilanishlarni tasdiqlaydi.

Olimlarning fikricha, bizning ichki xatti-harakatlarimiz xotira bilan chambarchas bog'liq. Ko'pgina tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, bizning jismoniy holatimiz kognitiv funktsiyamizga ta'sir qilishi mumkin.

Birinchidan, jismoniy mashqlar miya faoliyatini kuchaytirish va xotirani yaxshilashda juda muhim rol o'ynaydi. Jismoniy mashqlar nafaqat stressdan xalos bo'lishga va tashvishlarni kamaytirishga yordam beradi, balki yurak-qon tomir tizimimizni sezilarli darajada yaxshilaydi. Bu qon aylanishini va kislorod bilan ta'minlanishini oshirishi mumkin, shu bilan miyaning ish samaradorligini oshiradi. Shu bilan birga, mashqlar neyronlar o'rtasidagi aloqani kuchaytirishi va neyronlarning barqarorligi va ulanish samaradorligini oshirishi mumkin va bu omillar bizning kognitiv va xotira qobiliyatimizni sezilarli darajada yaxshilaydi.

Bundan tashqari, parhez ham xotiramizga katta ta'sir ko'rsatadi. Ba'zi ovqatlar, masalan, ko'k, yong'oq, treska, tovuq va boshqalar, ozuqa moddalari va yog 'kislotalariga boy bo'lib, ular miya faoliyatini yaxshilashga va oksidlanishga qarshi yaxshi ta'sir ko'rsatadi. Muvozanatli ovqatlanish qondagi qand miqdorini yaxshiroq boshqarishga yordam beradi va miya hujayralarimiz etarli miqdorda yoqilg'i va energiya olishiga yordam beradi. Bu omillar bizning xotiramiz va kognitiv darajamizni yaxshilash uchun zarurdir.

Umuman olganda, bizning jismoniy holatimiz kognitiv funktsiyamiz va xotiramizga juda muhim ta'sir ko'rsatadi. Shuning uchun biz ko'proq mashq qilishimiz va miya faoliyatini va xotiramizni maksimal darajada oshirish uchun ovqatlanish va yashash odatlari kabi jihatlarga e'tibor berishimiz kerak. Birgalikda biz jismoniy va ruhiy salomatligimizni yaxshilash va yaxshi kelajak yaratish uchun harakat qilishimiz mumkin. Biz xotiramizni yaxshilashimiz kerakligi aniq va Cistanche xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki u xotira va o'rganish uchun juda muhim bo'lgan atsetilxolin va o'sish omillari darajasini oshirish kabi neyrotransmitterlar muvozanatini ham tartibga solishi mumkin. Bundan tashqari, Cistanche, shuningdek, qon oqimini yaxshilaydi va kislorod yetkazib berishni rag'batlantirishi mumkin, bu esa miyaning etarli ovqatlanish va energiya olishini ta'minlaydi va shu bilan miya hayotiyligi va chidamliligini oshiradi.

Xotirani yaxshilash uchun bilish qo'shimchalarini bosing

Masalan, Vu va boshq., 2020 yilda temir oksidi nanozarrachalari bilan belgilangan MNClar boshqariladigan joydan xoroid pleksusga ko'chib o'tishlari va ishemik insult miyasida funktsional tiklanishni boshlashlari mumkinligini o'rgandilar. Muallif, MNClarni vena ichiga yuborish o'rniga to'g'ridan-to'g'ri lateral qorinchalarga kiritilsa, yanada foydali bo'lishi mumkinligini aytdi [119].

5.2. Organik nanozarralar

Lipidlar va boshqa organik molekulalar kabi tabiiy ravishda paydo bo'lgan molekulalar noorganik materiallarga nisbatan yuqori biomoslashuvi tufayli nanotibni etkazib berish uchun vositalar sifatida ishlatilishi mumkin. Bundan tashqari, lipid nanotashuvchisi terapevtik qismni degradatsiyadan himoya qilishda, toksiklikni kamaytirishda va biomoslashuvni oshirishda erkin dori vositalaridan ko'ra samaraliroqdir [116].

Turli xil lipid tashuvchilar orasida lipozomalar miyaga yo'naltirilgan etkazib berish uchun eng ko'p o'rganilgan. mApoE va fosfatid kislotasi bilan ishlaydigan ikki tomonlama lipozomalar BBB bo'ylab etkazib berishni kuchaytirish va yuqori yaqinlikdagi A agregatlarini maqsad qilish uchun ishlab chiqilgan [120]. Ushbu liposoma formulasi A fibrillalarini in vitroda ajratishi mumkin.

Manfiy zaryadlangan fosfatid kislotasi A dagi musbat zaryadlangan aminokislota qoldiqlari bilan oʻzaro taʼsir qiladi, chinor esa bir xilning manfiy zaryadlangan hududlari bilan oʻzaro taʼsir qiladi.Yaqinda oʻtkazilgan tadqiqotda bizning laboratoriyamiz ApoE{{2 ni miyaga maqsadli yetkazib berish uchun sirt oʻzgartirilgan lipozomalarni ishlab chiqdi. }}kodlovchi plazmid DNK [121].

Maqsadli ligand, mos ravishda miyani nishonga olish va hujayra ichkilashuvini kuchaytirish uchun CPP (penetratsiya va quturgan virusi glikoprotein peptidlari, RVG) bilan birga mannoseal ishlatilgan.

Xuddi shunday, RVG va transferrin bilan o'zgartirilgan lipozomalar oddiy lipozomalarga nisbatan miya endotelial hujayralari, astrositlar va neyronzalarda yuqori darajada so'rilishini ko'rsatdi [94].

Rodriges va boshqalar tomonidan olib borilgan alohida tadqiqotda. [93], liposomalarning transferrin va CPP bilan sirt funktsionalizatsiyasi bitta tomir ichiga yuborishdan keyin sichqonlarda lipozomalarning miya o'tkazuvchanligini yaxshilash uchun etarli edi.

Ushbu tadqiqotlarning barchasida miyada dori to'planishi sirt funksionallashuvi bilan bog'liq edi. Xuddi shunday, mannoz va RVG, penetratsiya, quturgandan olingan peptid (RDP) yoki CGNHPHLAKYNGT (CGN) peptid (etarlicha etkazib berilgan VGF) bilan funktsionallashtirilgan miya maqsadli lipozomalari optimallashtirilgan. nerv o'sish omili inducible) in vitroBBB modellari va in vivo sichqoncha modellari bo'ylab.

Ushbu tadqiqotda mualliflar ishlov berilmagan nazorat sichqoncha guruhiga nisbatan funksionallashtirilgan lipozoma bilan ishlov berilgan sichqonlarda 1,5–2.0-katta (p < 0,05) yuqori transfeksiyani kuzatdilar (3-rasm). Bundan tashqari, tuzilgan lipozoma nanozarrachalari ham in vivo, ham in vitro [122] biologik mos edi.

Shakl 3. Sichqonlarda miya va boshqa asosiy organlarda in vivo vgf transfeksiyasi. Ma'lumotlar har bir guruhda 6 ta hayvonlarning o'rtacha ± SD sifatida ko'rsatilgan. ~, |, @, #, *, –, + va " nazorat, yalang'och DNK, oddiy, Pen, MAN, CGN, RVG9R va RDP lipozomalaridan statistik jihatdan muhim farqlarni ko'rsatadi (p < 0.05) , mos ravishda.

Manba: Aroradan qayta nashr etilgan, S.; Singh, J. Gen terapiyasiga qaratilgan liposomal nanozarrachalar asosidagi miyani in vitro va in vivo optimallashtirish. Xalqaro farmatsevtika jurnali 2021, 608, 121095 [122]. Elsevier ruxsati bilan.

Antioksidantlar neyronlarni amiloid{0}}blyashka vositasida oksidlovchi shikastlanishdan himoya qilishi mumkin. Curcumin turli NDlarga qarshi istiqbolli antioksidant salohiyatni namoyish etdi [123].

U A konlari bilan bog'lanadi, agregatsiyani buzadi va oldindan hosil bo'lgan fibrillani ham in vitro, ham in vivo [124,125] qismlarga ajratadi. Liposomalardan tashqari, qattiq lipid nanozarrachalari (SLN) ham turli NDlarni boshqarish uchun terapevtik vositalarni miyaga yo'naltirish uchun ishlatilgan. Huntington kasalligi [126] bilan bog'liq xulq-atvor disfunktsiyasi va oksidlovchi stressni yaxshilash uchun rosmarinatsid o'rnatilgan SLNlar intranazal tarzda yuborilgan.

Nanomiksella, ayniqsa polimerik nanomitsel, turli xil terapevtik vositalarni etkazib berish uchun potentsial vosita sifatida paydo bo'ldi [127,128]. O'z-o'zidan mitsellalar hosil qiladigan polimerlar gidrofil va gidrofobik xususiyatlariga qarab, kichik ichki diametrni saqlab, yuk tashish uchun etarli bo'lgan konsentratsiyani sezilarli darajada kamaytirishi mumkin [129].

Yaqinda ba'zi tadkikotlar funktsionallashtirilgan xitozan nano mitsellalarining samarali konsentratsiyalarda miya hujayralarini transfektsiya qilish qobiliyatini ko'rsatdi [130]. ​​Chitosan nano mitsellalari biologik parchalanadigan, konsentratsiyada toksik bo'lmagan va sirt o'zgarishiga moslashuvchanligining afzalliklarini taqdim etadi [131].

Bu afzalliklar xitozan nano mitsellalarini miyaga dori, oqsil, gen va hattoki antikorlarni yetkazib berish uchun ajoyib tashuvchiga aylantiradi. Yaqinda Xue va boshqalar. [132], konjugatsiyalangan xitozan nanopartiksiz in vitroda -sin agregatsiyasi tomonidan sezilarli darajada inhibe qilingan, shuningdek, Parkinson kasalligi modellarida muhim neyroprotektiv ta'sirlarni aniqlagan.

BBB bo'ylab etkazib berishni kuchaytirish uchun xitosan boshqa polimerlar bilan bir xil tarzda qo'llanilishi mumkin. Jaruszewski va boshqalar tomonidan alohida tadqiqotda. [133], Chitosan bilan qoplangan PLGA nanozarralari yalang'och PLGA nanozarralari bilan solishtirganda yaxshiroq BBB qabul qilish qobiliyatiga ega edi.

Nanozarrachalarni ishlab chiqarishda turli xil polimerik formulalar qo'llanilgan bo'lsa-da, poli D, L-(laktik-ko-glikolik) kislota (PLGA) miyaga yo'naltirilgan va boshqariladigan dori vositalarini etkazib berish uchun keng qo'llanilgan [134].

Ushbu biologik parchalanadigan, biologik mos keluvchi polimer, sozlanishi buzilish tezligi, yuqori dori yuklash qobiliyati va miyani nishonga olish uchun BBB orqali o'tish qobiliyati, uni NDni davolash uchun ideal tashuvchi tizimga aylantiradi. Bir tadqiqotda TET1 peptid bilan qoplangan PLGA nanozarrachalari miyaga hidrofilik preparat, nattokinazni kapsulalash va yetkazib berish uchun ishlatilgan.

TET1 peptidi neyronlar uchun yuqori yaqinlikni ko'rsatdi va retrograd tashishni kuchaytirdi. Ushbu formula nattokinaz oqsilining barqarorligini muvaffaqiyatli oshirdi va amiloid agregatsiyasini pasaytirdi, bu ADni davolash uchun muhim variant bo'lib chiqdi [135].

Carradori va boshqalar tomonidan olib borilgan alohida tadqiqot A 1-42 tomon yoʻnaltirilgan Anti A 1-42 konjugatsiyalangan poli (alkil siyanoakrilat) nanozarrachalarini sintez qildi. Transgenik AD sichqonlari ushbu nanopartikullar bilan davolash qilinganida, eruvchan peptid va uning oligomerining miya va plazma darajasida sezilarli pasayish kuzatildi, natijada xotira nuqsoni tuzatildi [136].

Safari va boshqalar tomonidan o'tkazilgan alohida tadqiqotda, fosfatidilserin nanoliposomalari metformin bilan yuklanganda AD qo'zg'atgan kalamushlarning xotirasini yaxshilagan. Ushbu tadqiqotda hipokampal mintaqada IL1-, TNF- va TGF- darajalari kamayganligi aniqlandi. Neyrogenez sezilarli darajada kamaygan nekroz va neyroinflamasyon bilan birga kuzatildi [137].

Yuqorida aytib o'tganimizdek, nanozarrachalar jonli tizimlarda neyrogenezni boshlashga qodir, ammo nanozarrachalar ildiz hujayralarining inneyronlarini farqlashiga yordam berish uchun ham o'rganilgan. Masalan, polikaprolakton-lignin nanozarralari PC12 va hADSC hujayralarida neyrogenez va neyrit o'sishini qo'zg'atdi. Ishlab chiqilgan nano-iskela biologik mos va xavfsiz edi.

Muallifning ta'kidlashicha, 15% lignin nanozarrachalarining qo'shilishi kutilgan natijalarni yaxshilagan: neyrokonstruktsiya va regeneratsiya [138]. Xuddi shunday, NGF yuklangan xitozan nanopartikullari itning mezenximali ildiz hujayralarini inneyronal hujayralarni farqladi [139].

Xuddi shunday, RA-NPs ishemik ta'sirdan so'ng neyron hujayralarining differentsiatsiyasini, omon qolishini va inneral ildiz hujayralarining hayotiyligini yaxshiladi [113].

6. Klinik sinov ostidagi nanomedicilar

Semptomatik yengillikni ta'minlash o'rniga neyrodegeneratsiyani to'xtatib turadigan neyrodegenerativ kasalliklarga qarshi yangi davolash strategiyalarini ishlab chiqish juda zarur.

Nanozarrachalar bo'yicha olib borilgan bir qancha tadqiqotlar neyrodegenerativ kasalliklarga qarshi umid nuri bo'lishi mumkin bo'lgan samarali dori vositalarini etkazib berishning va'dasini ko'rsatadi. Yaqinda davom etayotgan klinik tadkikotlarda NDga qarshi klinik sinovlarning turli bosqichlarida 10 dan kam nanozarrachalar asosidagi formulalar aniqlandi (2-jadval). ). Transtiretin vositachiligidagi amiloidoz uchun lipid nanopartikullarga asoslangan formulaning faqat bitta klinik sinovi yakunlandi va omma oldida sotuvga ruxsat berildi. Klinik sinovning I bosqichida (CRISPR)/Cas9 geniga asoslangan tadqiqot olib borilayotgan bo'lsa-da, lipid nanozarrachalari ushbu tadqiqot uchun dori vositasi sifatida foydalanilmoqda.

Yengil va o'rtacha darajadagi ADga qarshi APH-1105 ni nanozarrachalar vositasida yetkazib berishning hayajonli yondashuvi qo'llaniladi; bu klinik sinov 2023-yilda boshlanadi. Biroq, oltin nanozarrachalar vositasida CNM-Au8 yetkazib berish yondashuvi klinik sinovning 2-bosqichida. Boshqa tomondan, CNM-Au8-oltin nanokristallariga asoslangan ko‘plab tadqiqotlar ALSga qarshi klinik sinovlarning 1 va 2 bosqichida.

7. Muammolar, kelajak istiqbollari va xulosalar

Neyronlarning o'limi ND, ya'ni AD va Parkinson kasalligining asosiy xususiyati hisoblanadi. Shuning uchun neyrogenez bu kasalliklar uchun eng ko'p taxmin qilingan davolash strategiyasidir. Biroq, miyaga dori etkazib berish hali ham bir qancha muhim omillar, jumladan BBB, lipofillik, preparatning molekulyar og'irligi va boshqalar tufayli qiyin.

Bu omillar dorilarning terapevtik ta'sirini cheklaydi va SHni davolashni qiyinlashtiradi. Shunday qilib, so'nggi yillarda miyaga nanozarrachalar vositasida maqsadli dori etkazib berish neyrogenez uchun o'rganildi va bu davolash strategiyasini takomillashtirish uchun istiqbolli platformani taqdim etadi.

Ushbu potentsial afzalliklarga qaramay, nanotashuvchi vositachi dori vositalarini etkazib berish xavfsizlik, ishlab chiqarish va qoidalarni o'z ichiga olgan ba'zi qiyin jihatlarga ega.

Nanozarrachalarning toksikligi birinchi navbatda o'lchamiga, sirt zaryadiga, ionli eritmalarga va shakliga bog'liq. Nanotoksiklik bo'yicha rasmiy ko'rsatmalarga muvofiq nanozarrachalarga asoslangan dori vositalarini etkazib berish tizimlarini ishlab chiqish uchun ushbu xususiyatlarni hisobga olish kerak [140].

Bundan tashqari, ushbu nanotashuvchilarni tasdiqlash, jumladan, sog'liq va atrof-muhitga ta'sirini tanqidiy tekshirish kerak [141]. Katta adabiyotlar hajmi va zaryadi bilan bog'liq toksiklikni kamaytirish uchun bir nechta tuzatishlarni taklif qiladi, masalan, biologik parchalanadigan yoki o'ziga xos kelib chiqadigan biomolekulalar bilan sirt o'zgarishi [142,143].

Nanotashuvchilarni ishlab chiqarishga kelsak, ular hajmi va mazmuni bo'yicha partiyadan partiyaga bir xillikni saqlashi kerak. Nanozarrachalar ishlab chiqarish uchun hujjatlashtirilgan ko'plab usullar mavjud, jumladan, yuqori bosimli gomogenizatsiya, mikroemulsiya, ekstruziya va boshqalar. Bundan tashqari, nanoterapevtiklarning farmakokinetik xususiyatlari samaradorlik va toksiklikka katta ta'sir ko'rsatadi.

Shuning uchun tegishli hayvon modelida nanoterapevtiklarning farmakokinetik parametrlarini o'rganish juda muhimdir. Shu munosabat bilan, farmakokinetik va ilg'or fiziologik asoslangan farmakokinetik modellar nanoterapevtiklarning in vivo tabiatini bashorat qilish uchun apotentsial vosita sifatida ishlatilishi mumkin [144]. Bundan tashqari, nanoterapevtiklarni klinik qabul qilish uchun tartibga soluvchi talablar tanqidiy ko'rib chiqilishi kerak [145].

Nanotibbiyot ND uchun umid nuridir va u hozirgi va an'anaviy davolash yondashuvlari to'siqlarini bartaraf etish uchun samarali vosita bo'lishi mumkin [146]. Biz nanotibiyot istiqbolini ochishi mumkin bo'lgan turli NDlarga qarshi nanopartikullarga asoslangan hisobotlarni ta'kidladik.

Tushunarliki, shifobaxsh davolashning rivojlanishi darhol jarayon emas, lekin bu sohadagi dastlabki tadqiqotlar SHni yo'q qilishga yordam beradigan pog'onaga olib kelishi mumkin. Biroq, SHga qarshi samaradorlikni isbotlash uchun ko'proq in vitro va in vivodata hosil bo'lishi kerak. .

Bundan tashqari, nanozarrachalarning samaradorligini baholash uchun to'liq in vitro va in vivo tadqiqotlar va ularning korrelyatsiyasini o'rnatish talab qilinadi. Bu tadqiqot birodarligiga diagnostika yoki terapevtik qo'llanmalar uchun samarali nanozarrachalarni kengaytirish yoki aniqlashga yordam beradi.

Muallif hissalari: Barcha mualliflar (RNLL, BC, RT, AG, BL va JS) qo'lyozmani tayyorlash va tahrirlashga hissa qo'shgan. Barcha mualliflar qo'lyozmaning nashr etilgan versiyasini o'qib chiqdilar va rozi bo'ldilar.

Moliyalashtirish: Ushbu ish Milliy Sog'liqni saqlash instituti tomonidan RO1 AG051574 va RF1 AG068034 grantlari tomonidan qo'llab-quvvatlandi. BL, shuningdek, NIGMS COBRE mukofoti 1P20 GM109024 va DaCCoTA CTR uchuvchi texnik-iqtisodiy granti U54GM128729 tomonidan qo'llab-quvvatlanganini tan oladi.

Institutsional Taftish kengashi bayonoti: Qo'llash mumkin emas.

Axborotlangan rozilik bayonoti: qo'llanilmaydi.

Ma'lumotlar mavjudligi to'g'risidagi bayonot: qo'llanilmaydi.

Manfaatlar to'qnashuvi: Mualliflar manfaatlar to'qnashuvi yo'qligini e'lon qilmaydi.

Ma'lumotnomalar

1. Merelli, A.; Chorny, L.; Lazarowski, A. Eritropoetin: Miya hipoksiyasi, neyrodegeneratsiya va epilepsiyada neyroprotektiv vosita. Curr. Farm. Des. 2013, 19, 6791–6801. [CrossRef]

2. Choonara, YE; Pillay, V.; Du Toit, LC; Modi, G.; Naidoo, D.; Ndesendo, VM; Sibambo, SR Umumiy neyrodegenerativ kasalliklarning molekulyar patogenezi va klinik terapevtikasi tendentsiyalari. Int. J. Mol. Sci. 2009, 10, 2510–2557. [CrossRef]

3. Rapp, T.; Shovin, P.; Kosta, N.; Molinier, L. Neyrodegenerativ kasalliklarda sog'liqni saqlashning iqtisodiy jihatlari. Neyrodejenerni tasvirlash. Buzilish. 2015, 42. [CrossRef]

4. Xarilol, S.; Xose, J.; Parambi, DGT; Kumar, R.; Metyu, GE; Uddin, MS; Kim, X.; Metyu, B. Altsgeymer kasalligi uchun nanoterapevtik yutuqlar: Hozirgi istiqbollar. J. Pharm. Farmakol. 2019, 71, 1370–1383. [CrossRef]

5. Menteşa, NS; Kathuriya, X.; Pandey, MM Altsgeymerda intranazal miyani nishonga olish uchun nanoterapevtik va nanodiagnostikaning strukturaviy va funktsional xususiyatlari muhandisligi. Ilova. Mater. Bugun 2022, 26, 101303. [CrossRef]

6. Montazersaheb, S.; Ahmadian, E.; Maleki Dizaj, S.; Jahononiy, Y.; Davaran, S.; Huseynova, I.; Jdanov, R.; Keskin, C.; Xalilov, R.;Eftekhari, A. Altsgeymer kasalligida paydo bo'lgan nanoterapevtik strategiyalar. In Frontiers in Clinical Drug Research-Dementia;Bentham Science Publishers Pte. Ltd.: Singapur, 2021; 2-jild, p. 173.

7. Miya asoslari: Neyronning hayoti va o'limi; Aloqa va jamoatchilik bilan aloqalar boshqarmasi, Milliy nevrologik kasalliklar va insult instituti: Bethesda, MD, AQSh, 2002 yil.

8. Van den Heuvel, deputat; Spornlar, O. Inson miyasidagi tarmoq markazlari. Trends Cogn. Sci. 2013, 17, 683–696. [CrossRef] [PubMed]

9. Kempermann, G. Kattalar neyrogenezi: kattalar miyasida ildiz hujayralari va neyron rivojlanishi; Oksford universiteti nashriyoti: Nyu-York, NY, AQSh, 2006.

10. Pino, A.; Fumagalli, G.; Bifari, F.; Decimo, I. Kattalar miyasida yangi neyronlar: taqsimot, molekulyar mexanizmlar va terapiya.Biokimya. Farmakol. 2017, 141, 4–22. [CrossRef] [PubMed]

11. Ganat, Ya.M; Silbereys, J.; G'or, C.; Ngu, X.; Anderson, GM; Ohkubo, Y.; Ment, LR; Vaccarino, FM Erta postnatal astroglial hujayralar in vivo jonli ravishda ko'p urug'li prekursorlar va nerv ildiz hujayralarini ishlab chiqaradi. J. Neurosci. 2006, 26, 8609–8621. [CrossRef] [PubMed]

12. Przedborskiy, S.; Vila, M.; Jekson-Lyuis, V. Series Kirish: Neyrodegeneratsiya: bu nima va biz qayerdamiz? J. Klin. Tadqiqot.2003, 111, 3–10. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com