Qarish haqida konspekt - nazariyalar, mexanizmlar va kelajak istiqbollari 3-qism

Iltimos, murojaat qilingoscar.xiao@wecistanche.comqo'shimcha ma'lumot uchun

3. Kimyoviy o'zaro ta'sir

Qarish kimyoviy va biokimyoviy jarayonlar o'rtasidagi urush deb nomlanadi (Klark, 2003), ammo aniqroq tavsif murakkab va bir-biriga bog'langan tishli mexanizm bo'lishi mumkin. Biroq, bu nuqtai nazarga ko'ra, qarish, asosan, normal metabolizmning o'z-o'zidan yonma-yon mahsulotlarini, shu jumladan mutatsiyaga uchragan, kamroq faol va potentsial toksik lipidlar, oqsillar, RNK, DNK turlarini keltirib chiqaradigan kiruvchi kimyoviy jarayonlarning yakuniy natijasidir. molekulalar (Klark, 2003). Shunday qilib, organizmlar ushbu o'zgartirilgan biomolekulalarning to'planishini minimallashtirishi mumkin bo'lgan darajada bardosh beradilar (Yin va Chen, 2005). Bunday minimallashtirish jarayonlari energiya ishlab chiqarish, biosintez va signal uzatishda ishtirok etadigan metabolik yo'llarning asosi bo'lgan ferment vositachiligidagi reaktsiyalarga tayanadi (Vogel va boshq., 2004). Shuning uchun, bu jarayonlarni optimallashtirish, nazariy jihatdan, hayotni cheksiz qilishi mumkin. Biokimyoga qarshi ishlaydigan narsa kimyoning o'zi. Fermentlar bu reaksiyalarni tezlashtirish uchun katalizator vazifasini bajarishi mumkin bo'lsa-da, ularni sekinlashtirish qiyinlashadi va natijada nojo'ya reaktsiyalar davom etadi, bu esa kiruvchi yon mahsulotlarning to'planishiga olib keladi (Klark, 2003). Bu mahsulotlar kichik molekulalar bilan cheklanmaydi va oqsillar va nuklein kislotalar kabi murakkab biomolekulalarni o'z ichiga oladi. Deyarli barcha biomolekulalar termodinamik jihatdan beqaror bo'lganligi sababli (Ross va Subramanian, 1981), ular fermentativ bo'lmagan konvertatsiyaga moyil.Cistanche salsa foydalariUshbu konversiyalar zararga asoslangan qarish nazariyalarining markazida bo'lgan tartibli biokimyoviy jarayonlarga ta'sir qilishi mumkin. Ushbu modifikatsiyalangan molekulalar ba'zan tuzatilishi mumkin, ammo bunday mexanizmlar kamdan-kam hollarda 100 foiz samarali (Yin va Chen, 2005). 7-rasmda qarigan oqsillar uchun o'z-o'zidan parchalanish, ta'mirlash va almashtirish yo'llari qanday tasvirlanganligi ko'rsatilgan (Clarke, 2003; Grimaud va boshqalar, 2001; Ruan va boshqalar, 2002; Schiene va Fischer, 2000). 8-rasmda Oqsillardagi aspartil va asparaginil qoldiqlarining o'z-o'zidan kimyoviy parchalanish yo'llari, shuningdek, metiltransferaza vositasida ta'mirlash mexanizmi misol sifatida tasvirlangan.

Iltimos, ko'proq bilish uchun shu yerni bosing

Qarish mexanizmlarini tushunish har qachongidan ham murakkablashgan bo'lsa-da, oksidlanish stressi va u bilan bog'liq zararlar kabi hodisalar qarish paytida kuzatilgan o'zgarishlarga parallel emas, shuningdek, ushbu ta'mirlashning mavjudligi va maksimal umr ko'rish davomiyligi bilan bog'liq emasligi aniq ko'rinadi. mudofaa mexanizmlari (Sohal va boshq., 2002). Ta'mirlashdan keyin qolgan o'zgarishlar yoshga bog'liq o'zgarishlarning kengayishini, ya'ni ularning boshqa biomolekulalar bilan o'zaro ta'sirini aniqlashi mumkin.Cistanche tubulosa dozasi RedditBu 9-rasmda ta'kidlanganidek, ancha murakkab, o'zaro bog'liq jarayonlarga olib keladi, bu qarish jarayonida ifodasi keskin o'zgarib turadigan ba'zi molekulalarning (1-jadvalga qarang) va keng tarqalgan reaktiv kislorod turlarining taxmin qilingan va ma'lum bo'lgan o'zaro ta'sirini tavsiflaydi.

4. Qarilik modellari - nima o'zgaradi?

Qarish o'ziga xos murakkab va biologik ierarxiyaning turli darajalarida sodir bo'ladigan ko'plab o'zgarishlar bilan tavsiflanadi. Qaysi molekulyar, hujayrali yoki fiziologik o'zgarishlar qarish jarayonining eng muhim omillari ekanligi va/yoki ularning bir-biriga qanday ta'sir qilishi haqida aniq dalillar yo'q. Har bir mexanizm hech bo'lmaganda qisman umumiy jarayonda rol o'ynashi mumkinligini ko'rsatadigan ma'lumotlar bilan qo'llab-quvvatlanadi. Shunga qaramay, izolyatsiya qilingan mexanizmning kattaligi odatda oddiy (Kirkwood, 2011). Shunday qilib, bunday cheklangan yondashuvlar turli molekulyar, hujayrali va fiziologik komponentlarning bir-biri bilan o'zaro ta'sirini to'liq tushunishga to'sqinlik qilishi mumkin. Ushbu cheklovni chetlab o'tishga qaratilgan muhim sa'y-harakatlar Raqamli qarish atlasini (http://ageing-map.org) ishlab chiqish bo'ldi, uning maqsadi yoshga bog'liq ko'plab o'zgarishlarni yagona, erkin foydalanish mumkin bo'lgan manbaga birlashtirishga qaratilgan (Craig et. al., 2015). Oxir oqibat, integral yondashuvning maqsadi olingan bilimlarni tizimli/organizm darajasida fenotipni tavsiflashga qodir bo'lgan qarish jarayoni qanday sodir bo'lishini yagona tasvirga jamlash bo'ladi (Cevenini va boshqalar, 2010).cistanche n h n n yBunday yondashuvlar muqarrar ravishda asosiy genlarni, biokimyoviy yo'llar va qarish jarayonidagi o'zaro ta'sirlarni aniqlashga, shuningdek, erta qarishga olib keladigan irsiy genetik kasalliklarni o'rganishga va kaloriya iste'moli va "tezlik" ni o'zaro bog'lashga qaratilgan fiziologik tajribalarga tayanadi. qarilik. Hujayra va molekulyar biologiya organizmlar qarish davrida sodir bo'ladigan o'zgarishlarning asosini ochishda muhim rol o'ynaydi va mavjud ma'lumotlarning ko'pligi, ayniqsa yuqori samarali tadqiqotlar (de Magalhaes va boshq.. 2009) tizim biologiyasi orqali boshqariladi. Hisoblash va matematik modellashtirish qarishning eski muammosini tushunishga qat'iy hissa qo'shishi mumkin bo'lgan yondashuvlar (Hou va boshq., 2012). Keyingi bo'limlarda biz qarish bilan bog'liq bo'lgan eng mashhur molekulyar, fiziologik va patologik o'zgarishlarni ko'rib chiqamiz, garchi yana ko'plari mavjud bo'lsa ham, bunday ta'rif ko'zga tashlanadigan bo'lishi mumkin emas.

Cistanche qarishga qarshi bo'lishi mumkin

(1) Molekulyar o'zgarishlar

Voyaga yetganlar umrining umumiy o'zgarishining taxminan 25-32 foizi genetik o'zgaruvchanlikka bog'liq bo'lishi mumkin, bu esa uni keksa yoshdagi omon qolish uchun juda muhim xususiyatga aylantiradi (Hjelmborg va boshqalar, 2006). Shunday qilib, qarishning molekulyar mexanizmlarini tushuntirish, qarish jarayoni bilan aniq bog'lanishi mumkin bo'lgan "imzolar" ni izlash bo'yicha ajoyib sa'y-harakatlar amalga oshirildi va ko'plab gen-markazli tadqiqotlar qarigan hujayralarda ifodasi o'zgargan genlarni aniqladi ( Chjan, 2007). 1-jadval molekulyar darajadagi yoshga bog'liq o'zgarishlarning eng ifodali topilmalarini ta'kidlaydi. Biroq, bu tadqiqotlar shuni aniq ko'rsatolmaydiki, genlar ifodasidagi bunday o'zgarishlar noyob va qarilikka sabab bo'ladimi yoki ular hujayra proliferatsiyasining to'xtashining oddiy nospetsifik natijasimi. Ushbu murakkablikka qo'shimcha ravishda, hayvonlar modellarida olib borilgan tadqiqotlar odamlarning qarishini tushunishimizga juda cheklangan tarzda hissa qo'shishi mumkin, chunki qarish yo'llari turli turlardagi hujayralar orasida sezilarli darajada farq qiladi. Misol uchun, sichqon fibroblastlari telomerazani ifodalaydi va inson fibroblastlaridan farqli o'laroq juda uzun telomerlarni namoyish etadi (Greenberg va boshqalar, 1998; Kipling va Kuk, 1990). Madaniyatda sichqon fibroblastlari telomerning qisqarishiga bog'liq bo'lmagan qariydi (Banito va Lowe Scott, 2013; Sherr va DePinho, 2000). Xuddi shu turlar ichida hujayralar qarish yo'llarida sezilarli darajada farq qilishi mumkin (Zhang, 2007). Misol uchun, inson fibroblastlari cheklangan miqdordagi bo'linishdan keyin qariydi va telomeraza ifodasi bu hibsga olishdan qochish uchun isbotlangan (Yamashita va boshq., 2012). Biroq, inson sut epiteliya hujayralari telomerning qisqarishi bilan bog'liq bo'lmagan, ammo o'simtani bostiruvchi oqsil pl6 vositachiligida o'sishni to'xtatish holatiga etadi (Stampfer va boshq., 2013b). Pl6 ning o'sishda to'xtatilgandagi ahamiyati pl6 ga yo'naltirilgan qisqa sochli RNK (shRNK) orqali ushbu hujayralarni abadiylashtirish orqali ko'rsatildi (Stampfer va boshq., 2013a). Shunday qilib, bu ma'lumotlar qarishning bir nechta yo'llari borligini aniq ko'rsatmoqda (Zhang, 2007). Ushbu genomdan keyingi davrda, omik yondashuvlar qarish davridagi molekulyar o'zgarishlarni batafsil va har tomonlama tavsiflashga imkon beradi (da Costa va boshqalar 2016). bunday o'zgarishlarni uyali va fiziologik jarayonlar bilan bog'lash mumkin bo'ladi (Kreyg va boshqalar, 2015). Ammo shuni ta'kidlash kerakki, ushbu molekulyar o'zgarishlar baholanadigan turli platformalar va / yoki metodologiyalar ko'pincha turli xil natijalar beradi va hatto aniq nomenklaturalar yakuniy xulosalarga ta'sir qilishi mumkin (da Costa va boshq., 2016). Binobarin, ma'lumotlarni yig'ish va tahlil qilish uchun standartlashtirilgan usullarni yaratish juda muhim va ko'plab urinishlarga qaramay (Kohl va boshq., 2014; Sun va boshq., 2014; Weis, 2005; Zheng va boshq., 2015), bu hozirgacha universal tarzda amalga oshirilmagan. Tadqiqotda kuzatilgan so'nggi texnologik yutuqlar millionlab biokimyoviy ob'ektlarni bir vaqtning o'zida o'lchash imkonini beradi (Zierer va boshq., 2015). Reduksionistik assotsiatsiyalar tadqiqotlari qarish va yoshga bog'liq kasalliklar bilan omiks ma'lumotlari o'rtasidagi yuqori darajadagi korrelyatsiyani ko'rsatdi, tizimlar darajasida qarish jarayoniga qaratilgan integratsiyalashgan tarmoq va omik tahlillar ilgari erishib bo'lmaydigan ma'lumotlarni, ya'ni yo'llarni taqdim etishi tobora ayon bo'lmoqda. jalb qilingan va asosiy ichki va tashqi omillar va o'zgaruvchilar bilan o'zaro ta'sir (Valdes va boshq..2013; Van Assche va boshq.2015; Zierer va boshq, 2015).

Omik tadqiqotlarning yana bir muhim jihati shundaki, dasturiy ta'minot paketlari va ma'lumotlar bazalari doimiy ravishda yangilanadi va shuning uchun tadqiqotlar oqsillar va genlarning barqaror ro'yxati bilan tugamasligi kerak, aksincha, vaqti-vaqti bilan qayta ko'rib chiqilishi kerak (Chjou va boshq., 2016). Dastlabki tadqiqotlar nafaqat yangi izohli ma'lumotlardan foyda keltirishi mumkin, balki asl xom ma'lumotlar ilgari e'lon qilingan ma'lumotlarning yangi topilmalarini ochib beradigan tadqiqotlardan ko'rinib turibdiki, ilgari e'lon qilinmagan va qimmatli natijalarni qamrab olishi mumkin (Mann va Edsinger, 2014; Matic va boshq., 2012) . Shunga qaramay, bunday keng qamrovli qayta tahlil qilish uchun standart ko'rsatmalar mavjud emas, garchi bu maqsad sari ba'zi sa'y-harakatlar ishlab chiqilgan bo'lsa ham (Chjou va boshq., 2016) va bunday strategiyalarni muvaffaqiyatli amalga oshirish qarish mexanizm(lar)ni tushunishda potentsial asosiy kashfiyotlar bo'lishi mumkin. .

(2) Fiziologik o'zgarishlar

Barcha organ tizimlarida qarish bilan birga fiziologik o'zgarishlar sodir bo'ladi. Yurak chiqishi kamayadi va qon bosimi ko'tariladi, ko'pincha aterosklerozga olib keladi. Ko'p bo'g'imlarda degenerativ o'zgarishlar yuzaga keladi va mushak massasining yo'qolishi bilan birga, keksa odamlarda harakat buziladi (Boss va Seegmiller, 1981). Shunday qilib, ko'plab tadqiqotlar yosh bilan sodir bo'ladigan fiziologik o'zgarishlarga e'tibor qaratdi va ularning barchasini sanab o'tish juda qiyin bo'lsa-da, eng mashhur asarlarning ba'zilari 2-jadvalda qisqacha sanab o'tilgan.

Shunga qaramay, bunday topilmalarni tuz donasi bilan ko'rib chiqish kerak. Masalan, yoshga qarab gipodermal qatlam atrofiyasi o'rtasida ijobiy bog'liqlik mavjudligi tasvirlangan bo'lsa ham (Arking, 2006), bu mintaqaviy o'zgarish ekanligini va odatda qo'llarning yuzi va orqasiga ta'sir qilishini ta'kidlash kerak. ammo ta'sir qilish bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan bel va/yoki sonlar emas. Yana bir misol - yosh bilan global neyron yo'qolishi borligiga nisbatan keng tarqalgan e'tiqod. Darhaqiqat, 20-90 yosh oralig'idagi umumiy neyronlar sonidagi farq 10 foizdan kam (Pakkenberg va boshq., 2003; Pannese, 2011), ammo ba'zi morfologik o'zgarishlar sodir bo'ladi, masalan, sezilarli pasayish. sinapslarning yo'qolishi (Mostany va boshq., 2013), akson demyelinatsiyasi (Adamo, 2014) yoki dendritik tikanlar yo'qolishi (Dickstein va boshq., 2013).

(3) Patologik o'zgarishlar

Ismda nima bor? Kutilganidan farqli o'laroq, bu savol kutilganidan ko'ra yoshga bog'liq patologik o'zgarishlar bilan chambarchas bog'liq. Darhaqiqat, patologik o'zgarishlar har doim ham oson va oson aniqlanmaydi va ularni "normal" yoshga bog'liq o'zgarishlardan ajratib turadigan narsa, shuning uchun biroz tushunarsizdir. Masalan, qarish bilan nevrologik funktsiyalardagi engil o'zgarishlar ro'y beradi, ammo kasallik aralashmasa, ular kundalik faoliyatga sezilarli darajada xalaqit bermaydi (Morris va McManus, 1991). Shu bilan birga, qarigan miyada deyarli hamma joyda kuzatiladigan makroskopik o'zgarishlar mavjud, masalan, araxnoidning qalinlashishi, qorincha hajmining oshishi va kortikal va oq moddalar atrofiyasining o'zgaruvchan darajalari (Donahue, 2012).

Bundan tashqari, xabar qilingan ma'lumotlarning ba'zilari tanqidiy baholanishi kerak.qancha cistanche olish kerakMasalan, Banks va boshqalar (2009) postmenopozal ayollarda son suyagi sinishining yoshga bog'liqligi haqida xabar berishdi, garchi bu bizning fikrimizcha, ajablanarli emas, chunki harakat, muvofiqlashtirish va ko'rishning buzilishi yosh bilan sezilarli darajada oshadi, muqarrar ravishda. ko'proq yiqilish va to'qnashuvlarga olib keladi, bu esa, o'z navbatida, kestirib, sinishlarga olib keladi (shuningdek, boshqa yoriqlar).

Shunday qilib, yoshga bog'liq patologik o'zgarishlarning aksariyati bir martalik o'lchovlar natijasi emas, balki doimiy kuzatuv va ketma-ket insidans hisobotlari natijasidir. 3-jadvalda yoshga bog'liq patologik o'zgarishlarning ayrim holatlari keltirilgan.

(4) Psixologik o'zgarishlar

Qarish psixologiyasini muhokama qilish muqarrar ravishda, ozgina bo'lsa-da, sotsiologik fikrlarga olib keladi (Tischler, 2013). Kognitiv nuqsonlarni va uyqu rejimidagi o'zgarishlarni o'lchash kabi aniq tahlillarni amalga oshirish mumkin bo'lsa-da, yoshga bog'liq psixologik o'zgarishlar stress dinamikasi va qarish paytida kurashish mexanizmlari bilan chambarchas bog'liq. Boshqacha qilib aytadigan bo'lsak, shaxsiy aloqada ta'kidlanganidek, "keksalar qarishni o'rganishi kerak". G'arb jamiyatlari qariyalarga nisbatan turli xil his-tuyg'ularni ko'rsatishga moyil. Umuman olganda, yoshlarga yo'naltirilgan pop madaniyat mavjud bo'lsa-da, biz yoshligimizni saqlab qolishga intilamiz, qarishni kechiktiruvchi turli xil kremlardan foydalanamiz va keksa odamlarni tasvirlaganda, biz ko'pincha jismoniy sog'lom odamlar haqida o'ylaymiz. va/yoki aqliy jihatdan sekinroq va teledasturlar bunday stereotiplarga zid bo'lmaydi (Li va boshq., 2007).cistanche nimaShunga qaramay, aniq nutq ishlab chiqarishda o'zgarishlarni keltirib chiqaradigan funktsional neyroanatomiyada kuzatilganlar kabi biz baholashimiz mumkin bo'lgan aniq o'zgarishlar bormi (Soros va boshq., 2011)? 4-jadvalda ushbu miqdoriy o'zgarishlarning ba'zilari keltirilgan.

5. Qarish terapiyasi - qarishni davolaydimi yoki o'lishmi?

Qarish kasallikmi? Qarish - bu ko'plab patologiyalar bilan tavsiflangan jarayon bo'lib, ularning yig'indisi muqarrar ravishda o'limga va uning biologiyasiga gomeostazni yo'qotish va molekulyar zararni to'plash bilan olib keladi (Vijg va de Grey, 2014). Shunga qaramay, agar kasallik tuzilma yoki funktsiyaning buzilishi yoki anormalligi sifatida ta'riflansa (Scully, 2004), demak, qarish kasallik emas, chunki har bir kishi undan aziyat chekadi, garchi qarish va kasallik ko'pincha bir-biriga mos keladi. Demak, savol qarishni davolashimiz kerakmi degan savolga o'tadi. Fikrlar turlicha (masalan, (Aledo va Blanko, 2015; Anton va boshqalar, 2005; Baars, 2012; Caplan, 2005; de Magalhaes, 2014; de Magalhaes, 2013; Viig va de Grey, 2014)) va keng tarqalgan qo'rquvlar orasida aholining haddan tashqari ko'payishi va tengsizlik, sog'liqni saqlash tufayli iqtisodiy inqiroz va qarish tabiiy va unga aralashmaslik kerak degan g'oyalar (de Magalhaes, 2014; de Magalhaes, 2013). Hayotni uzaytirish bo'yicha tadqiqot tarafdorlari ta'kidlashicha, qarishni davolash ilmiy jihatdan aql bovar qilmaydi va biz tez orada "uzoq umr ko'rishdan qochish tezligi" ga (de Grey, 2004) erishishimiz mumkin, bu qarish bilan bog'liq degeneratsiya va o'limni kechiktirishga olib keladigan tibbiy taraqqiyot bosqichiga olib keladi. Keyinchalik samaraliroq davolash usullarini izlash bo'yicha tadqiqotlar o'tkazish uchun vaqt borligi (Vijg va de Grey, 2014) va Maltusning aholining haddan tashqari ko'payishi tufayli sodir bo'lgan ofatlar haqidagi muvaffaqiyatsiz bashoratlariga e'tibor qaratib, boshqalar tomonidan ko'tarilgan signallarga qarshi chiqish (Sethe va de Magalhaes. 2013; Trewavas, 2002). Borgan sari uzoqroq umr ko'rish uchun qayerda bo'lishidan qat'i nazar, yoshga bog'liq kasalliklar va komorbidiyalarga qarshi kurashish zarurati haqida hech qanday kelishmovchilik yo'q (Longo va boshq, 2015). Shunga qaramay, oxir-oqibat, qarish uchun "davo" topish, albatta, shaxsiy e'tiqod masalasidir. Keyingi paragraflarda batafsil aytib o'tilganidek, qarishni davolashning aniq maqsadiga qaratilgan texnologik yutuqlar, xuddi biz kasallikni davolagandek, umuman mavjud emas, ammo biz bunga rozi bo'lamizmi, sog'lom hayotni uzaytirish uchun katta sa'y-harakatlar qilinmoqda. yoki yo'qmi. Biroq, tadqiqot juda boshlang'ich bosqichida va uzoq umr ko'rish yo'li hali ham uzoq. Bundan tashqari, qarish jarayonining multifaktorial xususiyatini hisobga olsak, qarish uchun kumush o'q bo'lishi ehtimoldan yiroq emas.

Ushbu maqola Aging Res Rev. Muallif qo'lyozmasidan olingan; PMC-da 2018-yil 07-iyun kuni mavjud.