O'tkir buyrak shikastlanishi va lipid metabolizmi

O'tkir buyrak shikastlanishi (AKI) yuqori kasallanish, yuqori o'lim va yomon prognozga ega. AKI patogenezi murakkab va hali to'liq o'rganilmagan. So'nggi yillarda olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, lipid almashinuvining buzilishi AKI paydo bo'lishi va rivojlanishida muhim rol o'ynaydi.

Buyrak kasalligi uchun cistanche herba uchun bosing

AKIda anormal lipid almashinuvining roli

(1) Fiziologik sharoitda buyrak tubulyar epiteliya hujayralarida yog 'kislotalari almashinuvi mexanizmi

Buyrak mitoxondriyalarga boy bo'lgan yuqori metabolik organ bo'lib, fiziologik sharoitda o'z faoliyatini saqlab qolish uchun juda ko'p energiya talab qiladi. Yog 'kislotalarining oksidlanishi (FAO) buyrak tubulali epiteliya hujayralari uchun asosiy energiya manbai hisoblanadi. Yog 'kislotalari CD36 lipid tashuvchisi va boshqalar orqali vositachilik qiladi va CPT1 va CPT2 karnitin transmembranasi orqali mitoxondriyal matritsaga o'tkaziladi va FAO orqali energiya ishlab chiqaradi. FAO AMPK, PGC-1, PPAR, SIRT va boshqalar kabi turli epigenetik, transkripsiyaviy va post-translatsiya omillari bilan tartibga solinadi.

(2) AKI holatida buyrak tubulyar epiteliya hujayralarida yog 'kislotalari almashinuvi mexanizmi

AKI holatida lipidlarni tashish va ulardan foydalanish muvozanati buziladi, PGC-1 va PPAR ning transkripsiyaviy faolligi pasayadi va FAO darajasi pasayadi, bu nafaqat energiya ishlab chiqarishga to'sqinlik qiladi, balki hujayra ichidagi lipidlarning to'planishiga yordam beradi, natijada nefrotoksiklikda va buyrak tubulali epiteliya hujayralarining disfunktsiyasi va nekrozida. Lipid nefrotoksikligi otofagiya funktsiyasi nuqsoni, oksidlovchi stress, endoplazmatik retikulum stressi, yallig'lanish reaktsiyasi va epigenetik modifikatsiya kabi mexanizmlar orqali AKI paydo bo'lishi va rivojlanishida ishtirok etadi.

Anormal lipid almashinuvining AKI natijasiga ta'siri: FAO buzilishi quvurli epiteliya hujayralarining epiteliya fenotipidan mezenximal fenotipga o'tishiga olib keladi, bu esa sitoskeletonning qayta tuzilishiga va hujayradan tashqari matritsaning cho'kishiga olib keladi. Bundan tashqari, FAO buzilishi buyrak quvurli epiteliya hujayralarining energiya almashinuvini ham qayta dasturlaydi va energiya ta'minoti kasallik muhitiga moslashish uchun FAOdan glikolizga o'tadi. Qisqa muddatda metabolizmni qayta dasturlash buyrakni ma'lum bir himoya ta'siriga ega, ammo uzoq muddatda normal energiya almashinuvini tiklay olmaydi. Buyrak fibroziga olib kelishi mumkin.

AKIda lipidomikani tahlil qilish

Lipidomika - lipidlarni o'rganish, kasallik holatidagi lipidlar almashinuvidagi o'zgarishlarni aniqlash, metabolizmni tartibga solishning asosiy biomarkerlarini aniqlash va kasalliklarga aralashuvni isbotlash uchun analitik kimyoning tamoyillari va usullaridan foydalanish. So'nggi yillarda OKI diagnostikasi va davolashda lipidomikaning ahamiyati asta-sekin e'tiborni tortdi.

Folat kislotasi bilan ta'sirlangan AKI sichqoncha modelida lipidomik tahlil buyrak to'qimalarida fosfatidiletanolamin (PE) miqdori sezilarli darajada kamayganligini, fosfatidilinositol (PI) miqdori sezilarli darajada oshganini va PE / PI nisbati sezilarli darajada kamayganligini aniqladi. PE tarkibidagi pasayish endoplazmatik retikulum stressi, apoptoz va yallig'lanish reaktsiyalari bilan bog'liq bo'lishi mumkin. PE / PI nisbatining pasayishi hujayra membranasi tarkibidagi o'zgarishlarni aks ettiradi, bu membrana barqarorligini, organellalar funktsiyasini va hujayra-oqsil o'zaro ta'sirini buzadigan AKIni aks ettiradi. AKI ning sisplatin tomonidan qo'zg'atilgan erta sichqoncha modelida lipidomik tahlil shuni ko'rsatdiki, seramid (Cer) tarkibi korteksda ham, medullada ham sezilarli darajada oshgan, bu Cer AKI tomonidan qo'zg'atilgan apoptozning ichki va tashqi yo'llari orqali sisplatin induktsiyasida ishtirok etishi mumkinligini ko'rsatdi. . Biz yurak jarrohligi bilan bog'liq AKI (CSA-AKI) bilan og'rigan bemorlarning plazmasida lipidomik tahlilni o'tkazdik va sezilarli farqlarga ega jami 65 lipidni aniqladik, ular orasida o'zgaruvchanlik katlamidagi (FC) eng yaxshi o'nta lipid molekulasi uchta fosfatidilinositol edi. fosfat PIP3 (24:3e), PE (27:1/14:1), PE (43:4e), PE (20:5/23:0), zimosterol ZyE (38) :3), Sfingomiyelin SM (t18:0/23:6), SM (t18:0/21:3), ZyE (34:4), PE (20:3e/20: 3), fosfatidilinositol difosfat PIP2 (4:0/18:2). KEGG tahlili shuni ko'rsatdiki, CSA-AKI glitserofosfolipid metabolizmi, glitserid va araxidon kislotasi metabolizmi yo'llari bilan chambarchas bog'liq.

AKIda lipid preparatlarini maqsadli tartibga solish bo'yicha tadqiqotlar

AKIni davolash uchun lipid preparatlarini maqsadli tartibga solish hozirda tadqiqot bosqichida, jumladan, FAO agonistlari, mitoxondriyal maqsadli peptidlar va antioksidantlar. Ular orasida FAO agonisti PPAR agonisti, PPAR agonisti, SIRT3 agonisti, PGC{1}} agonisti, AMPK agonisti, CPT-2 agonisti, UCP1 agonisti va boshqalar kiradi. Qolgan ikki tur mitoxondrial maqsadli peptid SS{{ 4}} va antioksidant MitoQ.

Fenofibrat va melatonin PPAR ni faollashtirish orqali mitoxondriya va peroksizomalarda FAO bilan bog'liq genlarni ko'tarishi mumkin, shu bilan energiya ishlab chiqarishni oshiradi va lipidlar to'planishini kamaytiradi. Hayvonlarda o'tkazilgan tajribalar shuni ko'rsatdiki, fenofibrat va melatonin mos ravishda sepsis bilan bog'liq AKI va sisplatin qo'zg'atadigan AKIda buyrak shikastlanishini susaytirishi mumkin.

GW4064 kuchli kichik molekula agonisti bo'lib, FXR ni faollashtirish orqali PPAR faolligini tartibga solishi va FAO darajasini oshirishi mumkin. Ham in vitro, ham in vivo tajribalar GW4064 mitoxondriyal funktsiyani yaxshilash va sisplatin tomonidan qo'zg'atilgan AKIda lipidlar to'planishini kamaytirish orqali buyrak tubulyar epiteliya hujayralarini himoya qilishi mumkinligini aniqladi.

HKL magnoliya o'simliklaridan olingan kichik molekulyar birikma bo'lib, u SIRT3 ga bevosita bog'lanishi va SIRT3 ning funktsional faolligini oshirishi mumkin. Sisplatin bilan induktsiya qilingan AKI sichqoncha modelida HKL nafaqat SIRT3 ifodasini sezilarli darajada oshiribgina qolmay, balki FAO bilan bog'liq transkripsiya omillari CPT -1 va PPAR ifodasini ham yuqori tartibga solganligi, natijada sezilarli pasayish kuzatilgan. buyrakdagi erkin yog 'kislotalari konsentratsiyasida.

ZLN005 sintetik kichik molekulali birikma bo'lib, PGC-1 ifodasini targ'ib qila oladi va buyrak tubulali epiteliya hujayralarida PGC-1 /CPT-1 signal uzatilishini kuchaytiradi va shu bilan FAOni kuchaytiradi va lipidlar to'planishini kamaytiradi. . Tadqiqot shuni ko'rsatdiki, ZLN005 ishemiya-reperfuzion AKI tomonidan qo'zg'atilgan apoptozni sezilarli darajada kamaytirishi mumkin.

C3G, umumiy antosiyanin, AMPK fosforillanish darajasini oshirish orqali FAOni kuchaytirishi mumkin. Ham in vitro, ham in vivo tajribalar C3G ishemiya-reperfuzion AKI tomonidan qo'zg'atilgan hujayra ferroptozini inhibe qilishi mumkinligini aniqladi.

EP4 agonisti CAY10580 CPT-2 ni faollashtirish va makrofag polarizatsiyasini tartibga solish orqali FAO va makrofag lipid fagotsitozini kuchaytirdi. Tadqiqot shuni ko'rsatdiki, CAY10580 ishemiya-reperfüzyon AKI sichqonlarida buyrak naychalari shishishi va interstitsial fibroz darajasini sezilarli darajada kamaytirishi mumkin.

UCP1 agonisti CL316243, AMPK/ULK1 yo'li bilan bog'liq avtofagiyani faollashtirib, yog' to'qimalarining qorayishini keltirib chiqarish orqali yallig'lanish reaktsiyasini va buyrak naycha hujayralari apoptozini kamaytiradi. Ham in vivo, ham in vitro tajribalari shuni ko'rsatdiki, CL316243 sisplatin tomonidan qo'zg'atilgan AKI tufayli kelib chiqqan lipid to'planishini sezilarli darajada engillashtirishi mumkin.

SS-31 mitoxondriyaga mo'ljallangan yangi turdagi kichik molekulyar polipeptid bo'lib, hujayra membranasidan erkin o'tib, ichki mitoxondriyal membranada tanlab to'planishi mumkin va oksidlanishga qarshi stress, lipid peroksidatsiyasini inhibe qilish va mitoxondriyal o'tkazuvchanlikning o'tishi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, SS -31 sisplatin tomonidan qo'zg'atilgan AKI tufayli kelib chiqqan oksidlovchi stress va apoptozni engillashtirishi va shu bilan buyrak shikastlanishini engillashtirishi mumkin.

MitoQ mitoxondrial antioksidantlarning yangi avlodidir. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, MitoQ mitoxondriyadagi ROS darajasini sezilarli darajada pasaytiradi va shu bilan apoptozni kamaytiradi va sepsis bilan bog'liq AKIni davolashda rol o'ynaydi.

Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, AKI paydo bo'lishi va rivojlanishida anormal lipid almashinuvi muhim rol o'ynaydi. Lipidomik tahlil OKI holatida lipidlar almashinuvidagi o'zgarishlarni aniqlash orqali OKI ning erta tashxisiy belgilarini topishga yordam beradi. Bundan tashqari, lipid metabolizmiga yo'naltirilganlik AKIni davolashning yangi yo'nalishi bo'lishi mumkin.