Angiotensin-konvertatsiya qiluvchi ferment inhibitori va angiotensin retseptorlari blokerlaridan foydalanish, COVID-19 bilan kasallangan AQSh faxriylarida o'lim va boshqa kasalliklarning kamayishi bilan bog'liq.

Qo'shimcha ma'lumot olish uchun quyidagi manzilga murojaat qiling:tina.xiang@wecistanche.com

Abstrakt

MaqsadO'rtasidagi bog'lanishni aniqlashangiotensinga aylantiruvchi fermentingibitorlar(ACEIs) yoki angiotensin I retseptorlari blokerlari (ARBs)dan foydalanish va koronavirus kasalligi 2019 (COVID-19)ning og'irligi va AQSh faxriylarida natijalari.

Bemorlar va usullarBiz retrospektiv ravishda 27,556 nafar katta yoshli AQSh faxriylarini tekshirdik, ular uchun ijobiy testlar o'tkazildiCOVID-192020-yilning martidan noyabrigacha. Logistik regressiya va og‘irlik, sozlash va moslashtirish uchun moyillik reytingidan (PS) foydalanadigan Kox proportsional xavf modellari COVID-19-ijobiy holat sanasidan keyin 60 kun ichida hodisa ehtimolini tekshirish uchun ishlatilgan va ACEI va/yoki ARB retseptiga ko'ra, COVID{4}}musbat holat sanasidan oldin 6 oy ichida mos ravishda o'limgacha bo'lgan vaqt.

NatijalarBir-biriga o'xshash PS vaznli logistik regressiya modeli reanimatsiya bo'limiga (ICU) yotqizish ehtimoli pastligini ko'rsatdi (ko'rsatkich nisbati [OR]95 foiz CI 0.77, 0.61-0.98) va 60 kun ichida o'lim (0.87,0.{{10}.97) ACEI yoki ARB retsepti bilan. Faqat ARB retsepti bo'lgan faxriylar ham ICUga yotqizilish ehtimoli kamroq edi ({{20}},64,0.44-0,92). Bir-biriga mos keladigan PS vaznli modeli ham xuddi shunday ACEI yoki ARB retsepti bo'lgan (HR [95 foiz CI]: 0.87,0.79-0.97) bo'lgan faxriylarda barcha sabablarga ko'ra o'limga olib keladigan vaqt xavfini ko'rsatdi. )va faqat ARB retsepti (0.78,0.67-0.91). ACEI retsepti boʻlgan faxriylar COVID{31}ijobiy kasallik sanasidan keyin 60 kun ichida septik hodisani boshdan kechirish ehtimoli yuqori boʻlgan (1.22,1.02-1.46).

XulosaAQSh faxriylarining milliy kogortasini oʻtkazgan ushbu tadqiqotda biz COVID-19 bilan kasallangan bemorlarda ACEI/ARBdan foydalanish oʻlimning oshishi va boshqa yomon oqibatlarga olib kelmasligini aniqladik. Kelajakdagi tadqiqotlar asosiy yo'llarni o'rganishi va ACEI retseptining sepsis bilan bog'liqligini yanada tasdiqlashi kerak.

Qo'shimcha ma'lumot olish uchun shu yerni bosing

1.Kirish

Koronavirus kasalligi 2019 (COVID-19)korona-virus 2 (SARS-CoV-2) og‘ir o‘tkir respirator sindrom tufayli yuzaga kelgan pandemiya butun dunyo bo‘ylab misli ko‘rilmagan sog‘liqni saqlash va iqtisodiy inqirozga olib keldi[1,2]. Angiotensin-konvertatsiya qiluvchi ferment inhibitörleri (ACEI) va angiotensin II retseptorlari blokerlari (ARBs) diabet va surunkali diabetda sistolik yurak etishmovchiligi, ishemik yurak kasalligi, gipertenziya va proteinuriyani davolash uchun keng qo'llaniladigan keng tarqalgan dorilardir.buyrak kasalligi(CKD). So'nggi paytlarda ACEI va ARBlarning ACE ifodasini ko'paytirishini ko'rsatgan in vitro tadqiqotlaridan kelib chiqqan-19, COVID-19 bilan og'rigan bemorlarda ACEI va ARBlarni qo'llash bo'yicha ko'p munozaralar bo'ldi-2[{{3} }}], SARS-CoV-2 yurak va jigar kabi ba'zi to'qimalarda va buyrak tomirlarida [3-8] xost hujayralariga [10] kiradigan retseptor. Ushbu tadqiqotlarga asoslanib, ACEI/ARB foydalanuvchilarida SARS-CoV-2 infektsiyasi va/yoki COVID{10}} og'irlik darajasi oshishi xavfi bo'lishi mumkinligini mantiqiy asoslash mumkin [3,5, 11,12]. Biroq, kalamushlar va odamlarda o'tkazilgan so'nggi tadqiqotlar ACEI/ARB[13-15] tomonidan ACE{15}} ko'tarilishini tasdiqlamadi. Bundan tashqari, ACEI/ARBdan foydalanish COVID-19 xavfi ortishi bilan bogʻliqligi aniq emas. AQShda integratsiyalashgan sog'liqni saqlash tizimidagi gipertoniya bilan og'rigan bemorlarni o'rganish ACEI yoki ARB va COVID{18}} infektsiyasi [16] o'rtasida hech qanday bog'liqlik yo'qligini aniqlagan bo'lsa-da, boshqa bir tadqiqotda ACEI/ARBdan foydalanish COVID-19 ko'payishi bilan bog'liqligini aniqladi. {20}} Gonkongdagi davlat shifoxonalari yoki ambulatoriya poliklinikalaridagi bemorlarda pozitivlik yoki og'ir kasallik, hatto chalkash o'zgaruvchilar uchun tuzatilganidan keyin ham[17].

Yaqinda oʻtkazilgan kuzatuv va klinik sinovlar ACEI/ARB ning SARS-CoV-2 infeksiyasida tutgan oʻrni yoki COVID-19 zoʻravonligi va natijalari boʻyicha qarama-qarshi maʼlumotlarni koʻrsatdi, biroq ularning aksariyati yomonroq natijalarni koʻrsatmadi [{{3} }].ACE-2, angiotensin I ni angiotensin II ga aylantiruvchi ferment, inson epitelial hujayralari yuzasida butun tanada, shu jumladan o'pkada ham ifodalanadi [24].ACE-2 ham katalizlashi mumkin. angiotenzin II ning angiotenzinga aylanishi 1-7 [25], natijada vazodilatatsiya vayallig'lanishga qarshi, anti-oksidant va anti-apoptotik ta'sirlar [26].ACEIlar angiotensin I shakllanishini bloklaydi, ARBlar esa angiotensin II ning retseptorlari ta'sirini inhibe qiladi [5,27,28].

Amerika yurak assotsiatsiyasi (AHA), Amerika kardiologiya kolleji (ACC), Amerika yurak etishmovchiligi jamiyati (HFSA) va Evropa jamiyati kabi ko'plab professional jamiyatlar mavjud bo'lsa-da, ushbu dori-darmonlarni davom ettirish yoki to'xtatishni qo'llab-quvvatlovchi 1-darajali kuchli dalillar yo'q. Kardiologiya (ESC) allaqachon ushbu agentlarga joylashtirilgan bemorlarda ushbu agentlarni davom ettirishni qo'llab-quvvatladilar [29]. Xuddi shunday, NIH COVID{2}} davolash boʻyicha qoʻllanmalar paneli yurak-qon tomir kasalliklari (yoki boshqa COVID--19 boʻlmagan koʻrsatkichlar) uchun ACEI yoki ARB boʻlgan bemorlar COVIDni oʻtkir davolashda ushbu dorilarni qabul qilishni davom ettirishi kerakligini taʼkidlaydi{{5} } klinik ko'rsatma bo'lmasa (masalan, gemodinamik beqarorlik)[30]. Ushbu qaror kichikroq tadqiqotlar yoki subpopulyatsiya kogortalarini o'rganishga asoslangan.

ACEI/ARB va COVID-19 bilan kasallangan bemorlardagi klinik natijalar o‘rtasidagi bog‘liqlik turli demografik kelib chiqishi va komorbidiyalari bo‘lgan katta guruhda tekshirilmagan. Ushbu tadqiqotda, Veteranlar ishlari bo'limi (VA)COVID-19 umumiy ma'lumotlar resursidagi faxriylarning katta guruhidan foydalangan holda, ular kasalliklarni boshqarishning bir qismi sifatida ACEI/ARBlardan hamma joyda foydalanadilar, biz ushbu kasallikning oqibatlarini o'rganishga harakat qildik. ACEI va ARB COVID-19 jiddiyligi va natijasi haqida.

2 usul

Ushbu tadqiqot VA Long Beach Sog'liqni saqlash tizimining institutsional ko'rib chiqish kengashlari (IRB) tomonidan ko'rib chiqilgan va yozma rozilik talabidan ozod qilingan, chunki barcha tahlillar oldindan mavjud, aniqlanmagan ma'lumotlardan foydalangan holda o'tkazilgan. Bu ish Faxriylar ishlari boʻyicha (VA) Informatika va hisoblash infratuzilmasi (VINCI), VA HSR RES 13-457 resurslari va vositalaridan foydalangan holda qoʻllab-quvvatlandi. Bu tergov Xelsinki deklaratsiyasida bayon etilgan tamoyillarga mos keladi.

2.1 Aholi va ma'lumotlar manbasini o'rganish

Biz 18 yoshdan katta yoki unga teng bo'lgan 27 556 nafar katta yoshli faxriylardan iborat kohortni retrospektiv tarzda tekshirdik va test natijalari tasdiqlangan.COVID-192020-yilning 1-martidan 3-noyabriga qadar. Barcha VA muassasalarida bir xilda oʻtkazilgan SARS-CoV-2 miqdoriy RT-PCR testi ijobiy COVID-19 test natijasini aniqlash uchun ishlatilgan. Indeks sanasi SARS-CoV-2 RT-PCR natijasi ijobiy bo'lgan sana edi. Faxriylar COVID aniqlanishidan 6 oy avval{11}}ACEI yoki ARB dori vositalarini qoʻllash asosida tabaqalashtirildi. ACEI va ARB dori vositalaridan foydalanish toʻgʻrisidagi maʼlumotlar VA dorixona maʼlumotlar manbalaridan VA sinf kodlari, dori tavsiflari va tovar nomlari yordamida olingan. Jami 7207 bemorda ACEI yoki ARB retsepti borligi aniqlandi (2678 bemor faqat ACE bo'yicha va 4473 bemor faqat ARBda va 56 ta bemor) va 20 349 faxriyda ACEI yoki ARB retsepti bo'lmagan. sana. Bu oxirgi ta'sir qilinmagan guruh barcha tahlillar uchun mos yozuvlar sifatida ishlatilgan. Indeks sanasidan oldin 2 yil ichida qayd etilgan tana massasi indeksi (BMI) haqidagi maʼlumotlar, COVID{21}} bilan kasallanganidan keyin 60 kun ichida natijalar va COVID-19-musbat holatdan keyin buyurilgan dorilar VA COVID-19 Umumiy maʼlumotlar resursidan olingan. O'lim sanasi va 2020 yil 30-noyabrgacha tsenzura haqidagi ma'lumotlar o'limgacha bo'lgan vaqt modellari uchun VA mini hayotiy holat ma'lumotlar to'plamidan olingan.

2.2 Statistik usullar

Asosiy xususiyatlar ACEI yoki ARB foydalanishga ko'ra tabaqalashtirilgan. Xarakteristikalar uzluksiz o'zgaruvchilar uchun o'rtacha ± standart og'ish (SD) yoki toifali o'zgaruvchilar uchun N(foiz) nisbati sifatida xabar qilingan. Ikki guruh o'zgaruvchan tur va taqsimot uchun mos ravishda at-test yoki chi-kvadrat testi yordamida taqqoslandi.

Mexanik ventilyatsiya, kasalxonaga yotqizish, intensiv terapiya bo'limiga yotqizish (ICU), o'tkir nafas etishmovchiligi, o'tkir nafas olish etishmovchiligi natijalari bilan ACEI yoki ARB, faqat ACEI va faqat ARB qo'llanilishiga nisbatan ACEI/ARB ishlatilmagani o'rtasidagi munosabatni tekshirish uchun logistik regressiya modeli ishlatilgan. miyokard infarkti (MD), o'tkir buyrak shikastlanishi (AKD), pnevmoniya, sepsis va COVID{1}}musbat hodisa sanasidan keyin 60 kun ichida o'lim (faqat ACEI va ARB har ikkala dorini qabul qilgan 56 bemorni tahlil qiladi. ). ACEI yoki ARB, faqat ACEI va faqat ARB o'rtasidagi munosabatni o'limgacha bo'lgan vaqt natijasi bilan ACE yoki ARB ishlatilmagan holda tekshirish uchun log-darajali test va Kox proportsional xavf regressiyasi modeliga ega Kaplan-Meier ishlatilgan. Kuzatish vaqti COVID{6}}ijobiy ish kunidan oʻlim sanasi, kuzatuvdan mahrum boʻlish yoki oʻrganish davrining 2020-yil 30-noyabrdagi tugash sanasigacha hisoblangan. Kox proportsional xavf-xatarlari uchun mutanosiblik taxminlari regressiya Kaplan-Meier omon qolish egri chiziqlari (qo'shimcha 1-rasm) va manfiy log-log chizmalari yordamida tekshirildi. Logistik va Kox proportsional xavf regressiyasi uchun sozlanmagan model hamda COVID{13}} ishining sanasi, yoshi, jinsi, irqi, etnik kelib chiqishining hafta kovariatlari va VA stansiyasini oʻz ichiga olgan sozlangan model yaratildi. chekish holati, komorbid MI, konjestif yurak etishmovchiligi (CHF), periferik arterial kasallik (PAD), yurak-qon tomir kasalliklari, serebrovaskulyar kasallik, surunkali obstruktiv o'pka kasalligi (KOAH), AKI, CKD, jigar kasalligi, diabet, gipertenziya, saraton , OITS va Charlson komorbidlik indeksi (CCD) [31]. Qo'shimcha omillarga ish sanasida BMI kiradi; ish kunidan 2 yil oldin buyurilgan dorilar, shu jumladan metformin, kaltsiy kanallari blokerlari (CCB), statinlar, beta-blokerlar; va nihoyat, ish kunidan keyin buyurilgan dorilar, jumladan azitromitsin, remdesivir, gidroksiklorokin va deksametazon.

Ko'rsatkichlar bo'yicha tarafkashlik va chalkashlik ehtimolini bartaraf etish uchun moyillik reytingi (PS) tahlili o'tkazildi. ACEI yoki ARB, faqat ACEI yoki faqat ARB ni olishning shartli ehtimoli ko'p o'zgaruvchan logistik regressiya modeli yordamida baholandi, bu modelga avval aytib o'tilganidek, modelni sozlash uchun ishlatiladigan barcha o'zgaruvchilar kiritilgan va PS hisoblab chiqilgan. PS tahlili uchta modelni o'z ichiga oldi: birinchisi, faxriylar taxminiy PS bo'yicha {0}}ga-1 moslashtirilgan, ikkinchisi PS modelni sozlashda o'zgaruvchi sifatida kiritilgan va uchinchisi PS vaznini bir-biriga moslashtirish usuli, bunda har bir faxriyning vazni qarama-qarshi ta'sir qilish guruhida bo'lish ehtimoliga teng [32,33]. Faxriylar almashtirilmasdan, kaliper kengligi 0.2 SD boʻlgan birma-bir ochkoʻz taalukli usul yordamida moslashtirildi. PS bilan mos keladigan kohort orasida mos keladigan ACEI yoki ARB foydalanish va foydalanilmaydigan guruhlar uchun standartlashtirilgan farqlar moslashish muvaffaqiyatini solishtirish uchun har bir o'zgaruvchi uchun hisoblab chiqilgan. Biz 0,2 dan ortiq standartlashtirilgan farqni statistik ahamiyatga ega deb hisobladik. Uch xil logistik regressiya modellari va Cox proportsional xavf regressiya modellari PS bilan mos keladigan kohortda takrorlandi, PS sozlash o'zgaruvchisi sifatida va bir-biriga mos keladigan PS bilan tortildi.

Shuningdek, kichik guruh tahlili o'tkazildi, unda faxriylar gipertenziya bilan birga kelgan yoki yo'qligiga qarab guruhlarga bo'lingan. Gipertenziv guruhdan uchinchi kichik guruh gipertoniya bilan og'rigan, ammo diabet, CKD yoki konjestif yurak etishmovchiligi bo'lmaganlar uchun yaratilgan. Ushbu uchta kichik guruh orasida ACEI yoki ARBdan foydalanish va ACEI/ARB ishlatilmagan holatlarni solishtirganda, ish sanasidan keyin 60 kun ichida turli natijalarning koeffitsientlarini taqqoslaydigan PS vaznli logistik regressiya modeli o'tkazildi. Gipertenziya modifikatsiyasining ACEI yoki ARB dan foydalanishning hodisa ehtimoli bilan bog'lanishiga ta'siri kichik guruhlar tahlilida va o'zaro ta'sir uchun Vald testidan foydalangan holda tekshirildi.

Qora tanlilar bilan qora tanli bo'lmagan faxriylarni solishtirish bo'yicha qo'shimcha kichik guruh tahlili ham o'tkazildi. Bir-biriga o'xshash PS vaznli logistik regressiya modeli ushbu ikkita kichik guruh orasida takrorlandi. Poyganing modifikatsiyasining ACEI yoki ARB dan foydalanishning voqea ehtimoli bilan bog'liqligiga ta'siri Valdning o'zaro ta'sir testi yordamida tekshirildi. Taxminan 3 foiz veteranda BMI haqidagi ma'lumotlar yo'q edi va ular o'rtacha hisob-kitoblar yordamida ishlandi. Boshqa barcha o'zgaruvchilar uchun ma'lumotlar to'liq edi. Barcha tahlillar SAS Enterprise Guide, version 7.1 (SAS Institute Inc., Cary, NC) yordamida amalga oshirildi.

3 Natijalar

3.1 Demografiya va komorbidliklar

27 556 COVID{2}}musbat faxriylarning oʻrtacha ± SD yoshi barcha faxriylarning 63± 16 yosh, 12 foizi ayollar, 62 foizi oq tanlilar, 26 foizi qora tanlilar va 10 foizi ispaniyaliklar edi. Barcha COVID{9}}musbat faxriylar orasida gipertenziya (62 foiz), qandli diabet (37 foiz) va yurak-qon tomir kasalliklari (33 foiz) eng koʻp tarqalgan kasalliklar boʻlgan. ACEI yoki ARB retsepti bo'lmagan 20 349 faxriyning o'rtacha ± SD yoshi 61 ± 18 yil, 14 foizi ayollar, 61 foizi oq, 25 foizi qora va 10 foizi ispan, 51 foizi gipertenziya, 28 foizi diabetga chalingan va 28 foizi yurak-qon tomir kasalliklari bilan kasallangan. ACEI/ARBga ega boʻlmagan faxriylar bilan solishtirganda, ACEI/ARB boʻlganlar yoshi kattaroq, ayollar yoki ispan millatiga mansub boʻlish ehtimoli koʻproq, oq yoki qora tanli boʻlish ehtimoli koʻproq va OITSdan tashqari deyarli barcha qoʻshma kasalliklarga ega boʻlish ehtimoli koʻproq (1-jadval). ). Yakkama-yakka PSga mos keladigan kohortdagi asosiy xususiyatlar qo'shimcha 1-jadvalda jamlangan.

3.2 Natijalar koeffitsienti COVIDdan keyingi 60 kun-19-ACEI/ARBUse uchun ijobiy holat sanasi va foydalanmaslik

Sozlanmagan logistik regressiya modelida ACEI yoki ARBdan foydalangan faxriylar mexanik ventilyatsiya, kasalxonaga yotqizish, o'tkir nafas etishmovchiligi, o'tkir MI, AKI, pnevmoniya, sepsis va o'limdan keyin 6 0 kun ichida o'limga duchor bo'lish ehtimoli yuqori edi. COVID uchun ijobiy test-19(2-jadval). Biroq, barcha natijalar uchun assotsiatsiyalar nolga tushirildi, kovariatsiyalarni hisobga olgan modellarda o'lim bundan mustasno (sozlangan, PS sozlangan, PS moslashtirilgan va PS o'lchangan). Bir-biriga mos keladigan PS modeli shuni ko'rsatdiki, ACEI yoki ARBuse COVID{5}} bilan kasallangan kundan boshlab 6{9}} kun ichida o'lim ehtimoli 13 foizga kam bo'lgan (YOKI[95 foiz CI 0,87,{{19} }.79-0.97],p=0.0131). PS sozlangan, PS mos keldi va bir-biriga mos keladigan PS vaznli modeli, ACEI yoki ARB foydalanish ham ICUda bo'lish ehtimolining pastligi bilan bog'liq edi. COVID{15}} holati sanasidan keyin 60 kun ichida (YOKI [95 foiz CI 0.77,0.61-0.98,p=0.0309] bir-biriga mos keladigan PS vaznli modeli).

Faqat ACEI va ACEI ishlatilmaganligini solishtirganda, bir-biriga mos keladigan PS vaznli modelida, ACEI foydalanuvchilari uchun COVID{1}}musbat hodisa sanasidan keyin 60 kundan keyin septik hodisaning yuzaga kelish ehtimoli sezilarli darajada yuqori edi (YOKI [95 foiz CI 1,22) , 1.02-1.46], p=0.0283) va natijalar boshqa barcha natijalar uchun null edi (3-jadval).

Faqat ARB va ARB ishlatilmaganligini solishtirganda, bir-biriga o'xshash PS modelida natijalar ARB foydalanuvchilari va foydalanuvchi bo'lmaganlar uchun COVID-19 bilan kasallangan kundan keyingi 60 kun ichida ICU hodisasi yoki o'lim ehtimoli pastligini ko'rsatdi. (YOKI [95 foiz CI 0.64, 0.44-0.92], p=0.0153 va 0.78,0.{{ 14}}.91,p=0.0022 ICUevent va mos ravishda oʻlim). PS birma-bir mos keladigan tahlilda ICU ham muhim edi (4-jadval).

27 556 nafar COVID{2}}musbat faxriylardan 17 188 nafari (62 foizida gipertoniya tashxisi qo‘yilgan, ulardan 10 335 (60 foiz) ACEI yoki ARB retsepti yo‘q va 6853 nafarida (40 foiz) kasallanish sanasidan 6 oy oldin ACEI yoki ARB retseptiga ega boʻlgan. Shu sababli, qoʻshma gipertenziyasi boʻlganlar va qoʻshma kasalliklarga chalinganlar oʻrtasida ACEI yoki ARBdan foydalanish va ishlatmaslik solishtirganda kichik guruh tahlili oʻtkazildi. gipertoniya bo'lmagan (2-jadval). Gipertenziv guruhdan qo'shimcha kichik guruh diabet, yurak etishmovchiligi yoki CKD bo'lmagan gipertenziv bemorlarga qarab tahlil qilindi. Bir-biriga mos keladigan PS vaznli logistik regressiya modeli shuni ko'rsatdiki, ACEI yoki ARB bilan og'rigan gipertoniya faxriylari kasallangan kundan keyin 6{26}} kun ichida reanimatsiya bo‘limiga tashrif buyurish yoki o‘lim ehtimoli kamroq bo‘lgan (YOKI [95 foiz CI0.70.0.55-0.89], p=0.0041 va 0.82,0.74-0.92,p{29}}.0005 ICU va oʻlim, mos ravishda) (2-qoʻshimcha jadval). Aksincha, ACEI yoki ARBuse boʻlgan gipertenziv boʻlmagan faxriylar bor edi. kasalxonaga yotqizish, ICUga tashrif buyurish, oʻtkir nafas yetishmovchiligi, AKI, pnevmoniya, sepsis yoki oʻlim holatlari ularning COVID{34}}musbat holatidan 60 kun oʻtgandan keyin yuqori boʻlishi mumkin. Gipertenziya bilan og'rigan, ammo diabet yoki yurak etishmovchiligi bo'lmagan ACEI yoki ARB dori-darmonlarini qabul qilganlar uchun natijalar hech qanday natija uchun ahamiyatli emas edi. Valdning ta'sir qilish guruhlari va gipertenziya o'rtasidagi o'zaro ta'siri bo'yicha testlari kasalxonaga yotqizish, ICUga tashrif buyurish, o'tkir nafas etishmovchiligi, OKI, pnevmoniya, sepsis va 60 kun ichida o'lim natijalari uchun muhim bo'lib, ACEI yoki ARB foydalanishning ta'siri ushbu holatlarga ta'sir qilishini ko'rsatdi. Natijalar gipertoniya bilan kasallanganlar va bo'lmaganlar o'rtasida farq qiladi (2-jadval).

Qora va qora tanli bo'lmagan faxriylar orasida ACEI yoki ARB foydalanishni taqqoslash uchun qo'shimcha kichik guruh tahlili o'tkazildi. Qora tanli bo‘lmagan faxriylar orasida bir-biriga o‘xshash PS vaznli logistik regressiya modeli, COVID-19-ijobiy holat sanasidan keyin 6{5}} kun ichida o‘lim ehtimolining pastligini ko‘rsatdi (OR [95 foiz CI 0.82) ,0.72-0.92],p=0.0012)(Qoʻshimcha 3-jadval). Qora faxriylar uchun barcha uyushmalar bekor edi. ACEI yoki ARBdan foydalanish va qora va qora bo'lmagan guruhlar o'rtasidagi o'zaro ta'sir uchun Wald testlari ijobiy holat sanasidan keyin 60 kun ichida o'lim uchun muhim bo'lgan (p =0.0276) (3-qo'shimcha jadval).

3.3.COVIDdan keyingi o‘lim xavfi-19-ACEl yoki ARB uchun musbat holat sanasi va foydalanmaslik

Kaplan-Meier (Qo'shimcha 1-rasm) va bir-biriga mos keladigan PS og'irliklari yordamida log-darajali tahlil ta'sir qilish guruhlari o'rtasida sezilarli farqni ko'rsatdi (p =0.{{10}}027 ). O'limgacha bo'lgan vaqtni o'rganuvchi Kox proportsional xavf modellarida sozlanmagan model ACEI/ARBdan foydalanish va barcha sabablarga ko'ra o'lim xavfi o'rtasidagi nol bog'liqlikni ko'rsatdi, bu kovariatsiyalar uchun moslashtirilgandan keyin barqaror bo'lib qoldi. Yakkama-yakka PS moslashuvidan so'ng, ACEI yoki ARBdan foydalanadiganlar COVID-19 tashxisidan keyin o'lim xavfi kamroq bo'lgan (HR [95 foiz CI {{20}},82({{) 28}}.74-0.91],p=0.0002), bu PS(HR[95) uchun moslashtirilgandan keyin muhimligicha qoldi. foiz CI0.87,0.79-0.96],p=0.0075) va bir-biriga o‘xshash PS vaznidan keyin (HR [95 foiz CI0,87, 0.79-0 }.96],p=0.0051).ACEI foydalanuvchilari va foydalanuvchi boʻlmaganlar oʻrtasida oʻlimgacha boʻlgan vaqtni solishtirganda, oʻlim xavfining sezilarli darajada kamayishi faqat PS birma-bir mos keladigan modelda (HR [] koʻrindi. 95 foiz CI 0.83,0.73-0.94],p=0.0031). Oʻlim xavfining sezilarli darajada kamayishi ARB foydalanuvchilari orasida, moslashtirilgan modeldagi foydalanuvchi boʻlmaganlar bilan solishtirganda, yaʼni PS bir- birga mos keladigan model, PS uchun kovariativ sozlangan model, shuningdek, bir-biriga mos keladigan PS vaznli modelida (HR [95 foiz CI 0.78,0.68-0.91], p=0.001 )(5-jadval).

4 Munozara

ACEI/ARB terapiyasining SARS-CoV2 infektsiyasi bo'lgan bemorlarning natijalari bilan bog'liqligini o'rgangan ko'plab retrospektiv tadqiqotlarga qaramay[1,20,34-39], SARS-CoV xavfi bo'lgan bemorlarda ushbu farmakologik vositalardan foydalanish{ {6}} asoratlari munozaraliligicha qolmoqda. 27 556 nafar faxriylar ishtirokidagi tadqiqotimiz shuni ko'rsatdiki, ACEI/ARB terapiyasi COVID bilan kasallangan bemorlarda noxush oqibatlarning yuqori ehtimoli bilan bog'liq emas-19; Aslida, bizning PS-moslashgan modelimiz ACEI/ARB foydalanish bilan o'lim xavfini kamaytirganini ko'rsatdi. Biroq, ACEIdan foydalanish COVID{11}} bilan og'rigan bemorlarda sepsis ehtimolining oshishi bilan bog'liq edi.

Bizning topilmalarimiz avvalgi hisobotlarga mos keladi, ular shuningdek, ACEI/ARB [20-23,40-43] bilan davolanayotgan COVID-19 bilan kasallangan bemorlarda asoratlar va o‘lim darajasining kamaygani qayd etilgan. COVID 19 tashxisi qoʻyilgan gipertoniya bilan ogʻrigan 1128 katta yoshli bemorlarda oʻtkazilgan koʻp markazli tadqiqot shuni koʻrsatdiki, ACEI/ARB lardan foydalanish foydalanuvchi boʻlmaganlar bilan solishtirganda barcha sabablarga koʻra oʻlim xavfining pastligi bilan bogʻliq [20]. Baʼzi meta-tahlillar ACEI/ARBdan foydalanish COVID-19 kasalligining ogʻirligi va oʻlim darajasining pasayishi bilan bogʻliqligini aniqladi [21-23, 40]. Masalan, 8104 ACEI/ARB foydalanuvchisi va ACEI/ARB ni ishlatmagan 8203 bemor ishtirok etgan 26 ta tadqiqotning tasodifiy taʼsirli meta-tahlili shuni koʻrsatdiki, ACEI/ARB bilan davolash gipertenziv COVIDda oʻlim xavfini sezilarli darajada kamaytirishi bilan bogʻliq{{18} }} bemor [41].

Yuqoridagi tadkikotlar ACEI/ARBni qo‘llagan COVID-19 bemorlarida o‘lim darajasining kamayganini ko‘rsatgan bo‘lsa-da, boshqa tadqiqotlar bu o‘zgaruvchilar o‘rtasida hech qanday bog‘liqlik aniqlamadi [35,37,44,45]. Khera va boshqalar shuni ko'rsatdiki, ACEI/ARB qo'llanilishi arterial gipertenziya tarixi va SARS-CoV-2 testi ijobiy bo'lgan 2263 bemordan iborat PSga mos keladigan ambulator kohortda kasalxonaga yotqizish yoki statsionar o'lim xavfining ortishi bilan bog'liq emas. va 7933 kasalxonaga yotqizilgan COVID{10}} bemordan iborat statsionar kogorta [44]. Bundan tashqari, Xitoyning Vuxan shahrida kasalxonaga yotqizilgan 1178 nafar COVID{14}} bemorning yagona markazli amaliy tadqiqoti shuni ko'rsatdiki, gipertoniya bilan og'rigan 362 bemorning 115 tasida ACEI/ARB qo'llanilishi COVID{17}} zo'ravonligi yoki o'lim darajasi bilan bog'liq emas. [37]. Bizning topilmalarimiz va ushbu hisobotlar o'rtasidagi nomuvofiqlik ularning nisbatan kichik namuna hajmi va ACEI / ARB dan foydalanadigan bemorlarning ozligi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Faxriylarning katta tadqiqot guruhiga ~ 60% gipertoniya bilan og'rigan bemorlar va 26% ACEI / ARB foydalanuvchilari kiritilgan. Ushbu tadqiqot bir-biriga o'xshash PS vaznli logistik regressiya modelida ACEI/ARBdan foydalanish ICUevent va o'lim ehtimolini kamaytirishini ko'rsatdi.

Bizning tadqiqot kohortimiz boshqa etnik guruhlar bilan solishtirganda COVID-19 bilan kasallanish va shunga oʻxshash oʻlim darajasi yuqori boʻlgan 26 foiz qora tanli bemorlarni tashkil qildi[46,47]. Biz ACEI/ARBdan foydalanish qora tanli bo‘lmagan veteranlarda COVID-19 bilan o‘lim darajasini kamaytirganini aniqladik, ammo ularning qora tanli hamkasblarida emas. Qora tanlilarda gipertoniya, yurak-qon tomir kasalliklari, qandli diabet, buyrak kasalliklari xavfi yuqori va terapiyaga javob berishda farq bor[48-57]. Qora va qora tanli bo'lmagan bemorlarda qo'shma kasalliklarning yuqori og'irligi va ACEI / ARB ga javobning pasayishi ACEI / ARBuse bilan o'lim xavfidagi farqni tushuntirishi mumkin. Biroq, bu topilmalarni qo'shimcha tekshirish uchun kelajakdagi tadqiqotlar kerak bo'ladi.

Tadqiqotimizda SARS-CoV-2-musbat ACEI/ARB foydalanuvchilarining o‘rtacha yoshi 68 yoshni tashkil etdi. Ushbu bemorlarning ko'pchiligida gipertoniya (62 foiz), qandli diabet (37 foiz), yurak-qon tomir kasalliklari (33 foiz) va surunkali o'pka (16 foiz) va buyrak kasalliklari (15 foiz) kabi boshqa qo'shma kasalliklar bo'lgan. COVID{9}}bilan bog'liq asoratlar va o'lim xavfini oshiradi [46,58-63]. Biroq, bizning tadqiqotimiz shuni ko'rsatadiki, COVID{12}} bilan og'rigan bemorlarda ACEI/ARBdan foydalanish kasallik natijalariga salbiy ta'sir ko'rsatmaydi va aslida qora tanli bo'lmaganlarda COVID{13}}bog'liq o'limini kamaytirishga yordam berishi mumkin. Ushbu topilmalar keksa bemorlar va AQShning umumiy populyatsiyasidagi surunkali kasalliklarga chalinganlar uchun bevosita muhim ahamiyatga ega bo'lishi mumkin.

Tadqiqotimizning qiziqarli kuzatuvi shundan iboratki, ACEIuse COVID-19 bemorlari orasida sepsis ehtimolini oshiradi. Ushbu topilmalar Shvetsiyada 2008 yil yanvaridan 2015 yil dekabrigacha bo'lgan davrda ICUga yotqizilgan 2700 nafar bemorning yaqinda o'tkazilgan tadqiqoti bilan mos keldi, bu ACEI/ARBuse va sepsis [64] o'rtasidagi bog'liqlikni aniqladi. Biz faqat ARBdan foydalanish va sepsis o'rtasida bog'liqlik topmadik. KOAH va gipertenziv bemorlarda o'tkazilgan oldingi tadqiqotlar ACEI foydalanuvchilari ARB foydalanuvchilariga qaraganda sepsis xavfi yuqori ekanligini ko'rsatdi [65,66]. ARBlarning yallig'lanishni yaxshilashi ko'rsatilganligini hisobga olsak, ular sepsis xavfini kamaytirishi mumkin [67-70]. ACEIlardan farqli o'laroq, ARBlar yallig'lanishni tartibga solishda ikki tomonlama rolga ega (2-rasm); ARBlar ATni blokirovka qilish, retseptorlarni faollashtirish orqali angiotensin II ning vazokonstriktiv va yallig'lanishga qarshi ta'sirini inhibe qiladi va boshqa tomondan, AT, retseptorlari va Mas retseptorlarini faollashtirish orqali vazodilatatsiya va yallig'lanishga qarshi ta'sirga vositachilik qiladi [25,71, 72] . Oxirgi stsenariyda ARBlar angiotensin Il ning teskari o'sishiga olib keladi, bu AT, retseptorlari bilan bevosita bog'lanishi yoki ACE2 tomonidan Mas retseptorlari bilan bog'lanishi va tomirlarning kengayishiga va anti-vazodilatatsiyaga vositachilik qilishi mumkin bo'lgan angiotensinga (1-7) aylanishi mumkin. yallig'lanish ta'siri [25,71, 72]. Ushbu topilmalar uchun asosiy mexanizmlarni tasdiqlash va tekshirish uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab qilinadi.

ACEI / ARB gipertenziya, yurak-qon tomir kasalliklari va diabetik nefropatiyani davolashda keng qo'llaniladi. ACEI/ARB larning farmakologik yuqori dozalari [3-8] bilan davolash orqali kemiruvchilarning qon tomir tizimida ACE2 ning ko'tarilishini ko'rsatadigan oldingi tadqiqotlarga asoslanib, ACEI/ARBdan foydalanish COVID xavfini oshirishi mumkinligi taxmin qilingan{{3} bemorlarda }} og'irligi. Biroq, inson va hayvonlar modellarida olib borilgan so'nggi bir necha tadqiqotlar ACEI/ARBs [13-15] bilan ACE2 ko'tarilishini aniqlamadi. Ramchand va boshqalar koronar arter kasalligi bo'lgan bemorlarda aylanma ACE2 darajalari va asosiy salbiy yurak-qon tomir hodisalarining rolini o'rganar ekan, ACEI / ARB dan foydalanish aylanma ACE2 darajasini oshirmaganligini aniqladilar [13]. Burrell va boshqalar kalamushlarda MI dan keyin ACE2 ekspressiyasini o'rganib chiqdilar va ACEI'ramiprilning yurak ACE2 mRNK ifodasiga ta'siri yo'qligini ko'rsatdilar [14]. Sichqoncha modelidagi yaqinda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, ACEI 'kaptopril va ARB' telmisartan SARS-CoV-2 infektsiyasi uchun maqsadli joy bo'lgan o'pka yoki buyrak epiteliyasida ACE2 ni oshirmaydi [15]. Ushbu tadqiqotlar ACEI/ARBlardan foydalanish salbiy oqibatlar xavfini oshirmasligi haqidagi xulosalarimizni qo'llab-quvvatlaydi. Bundan tashqari, oʻtkir oʻpka shikastlanishining eksperimental modellarida, shu jumladan SARS-CoV-2infektsiyasi modelida oʻtkazilgan yaqinda oʻtkazilgan tadqiqot ARBlar blokirovka qilish orqali Ang II vositachiligidagi oʻtkir oʻpka shikastlanishini susaytirib, COVID{18}} asoratlarini kamaytirishi mumkinligini koʻrsatdi. AT1R [73]. Bular tahlillarimizda ACEI/ARB foydalanuvchilarida kuzatilgan COVID{22}} oʻlim darajasining pasayishiga asos boʻlishi mumkin boʻlgan baʼzi potentsial mexanizmlardir. Bundan tashqari, statinlar xolesterinni pasaytiruvchi, yallig‘lanishga qarshi, immunomodulyatsion va virusga qarshi xususiyatlari bilan o‘z-o‘zidan yoki ACEI/ARB bilan birgalikda COVID-19 o‘limini [74-77] modulyatsiya qilishi mumkin.

Ushbu tadqiqotning kuchli tomonlari orasida katta namuna hajmi, VA Observational Medical Outcomes Partnership ma'lumotlaridan foydalanish, shuningdek, bir nechta statistik modellar bo'yicha ishonchli topilmalar mavjud. ACEI/ARBdan foydalanishning COVID{0}}natijalari bilan bogʻliqligini oʻrganuvchi oldingi tadqiqotlar kohort hajmining ancha kichikligi bilan cheklangan edi. Ushbu tadqiqot 27 556 bemordan iborat katta namunaga ega bo'lib, chalkash omillar uchun keng ko'lamli tuzatishlarni o'z ichiga oladi. Bir nechta komorbid holatlari bo'lgan keksa bemorlarning sezilarli qismini o'z ichiga olgan VA bemorlar populyatsiyasi, shuningdek, COVID-19 uchun eng zaif yuqori xavf guruhlarida ACEI/ARB ta'sirini o'rganish uchun mos keladi. Biroq, mualliflar ushbu tadqiqotning bir qator cheklovlarini ham ta'kidlashni xohlashadi. Ushbu kuzatuv kohort tadqiqotida o'zgaruvchilar uchun keng ko'lamli tuzatishlarga qaramay, biz qoldiq chalkashliklarni istisno qila olmaymiz yoki sabab-oqibat xulosalarini chiqara olmaymiz. Biz boshqa potentsial chalkashliklar, jumladan, yallig'lanish sitokinlari kabi COVID-19 kasalligining zo'ravonlik belgilarini o'zgartira olmadik. Ta'sir qilish va natijalar haqidagi ma'lumotlarimiz ma'muriy elektron tibbiy yozuvlar bo'lib, ta'sir qilish yoki natijalarni noto'g'ri tasniflash mumkin. Nihoyat, bizning kohortamiz asosan keksa erkaklar bo'lgan VA bemorlaridan iborat bo'lganligi sababli, bizning natijalarimiz umumiy aholi uchun umumlashtirilmasligi mumkin.

Xulosa 5

Bizning tadqiqotimiz shuni ko'rsatadiki, ACEI va ARB nafaqat yurak-qon tomir kasalliklarining oldini olish va davolashda, balki yallig'lanishga qarshi va immunomodulyator sifatida ham kuchli ikki tomonlama ta'sir ko'rsatadi [78]. Bizning topilmalarimiz bir qancha professional jamiyatlar tavsiyalariga va NIH COVID{2}} davolash boʻyicha koʻrsatmalariga mos keladi, ular hozirda bunday vositalar buyurilgan bemorlarda ACEI va ARBlarni davom ettirishni qoʻllab-quvvatlaydi, yurak-qon tomir kasalliklari bilan ogʻrigan bemorlar yuqori xavf ostida og'ir COVID-19 [79]. Klinik sinovlar ACEI/ARBdan foydalanishning COVID bilan kasallangan bemorlarda klinik natijalarga ta'sirini o'rganishda ham muhim bo'ladi. De novo ACEI/ARB qoʻllanilishining COVID-19 bemorlariga taʼsiri ham qoʻshimcha oʻrganishga loyiq.

Ma'lumotnomalar

1. Nikola M, Alsaf Z, Sohrabi C, Kervan A, Al-Jabir A, Iosifdis C va boshqalar. Koronavirusning ijtimoiy-iqtisodiy oqibatlari va
2.COVID-19 pandemiyasi: sharh. Int J Surg. 2020;78:185–193.Guo J, Huang Z, Lin L, Lv J. Koronavirus kasalligi 2019 (COVID-19) va yurak-qon tomir kasalliklari: angiotensin-konverting fermenti inhibitörleri/angiotensinning potentsial ta'siriga qarash Og'ir o'tkir respirator sindrom Koronavirus 2 infektsiyasining boshlanishi va zo'ravonligidagi blokerlar. J Am Heart Dots. 2020;9:e016219.
3. Ishiyama Y, Gallagher PE, Averill DB, Tallant EA, Brosnihan KB, Ferrario CM. Miyokard infarktidan keyin angiotenzin II retseptorlarini blokirovka qilish orqali angiotensinga aylantiruvchi ferment 2 ni ko'tarilishi. Gipertenziya. 2004;43:970–6.
4. Soler MJ, Ye M, Wysocki J, Uilyam J, Lloveras J, Batlle D. Buyrak tomirlarida ACE2 ning lokalizatsiyasi: telmisartan yordamida angiotensin II 1-toifa retseptorlari blokadasi bilan kuchaytirish. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;296:F398-405.
5. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, Averill DB, Brosnihan KB, Tallant EA va boshqalar. Angiotensinga aylantiruvchi ferment inhibisyonu va angiotensin II retseptorlari blokerlarining yurak angiotenzinga aylantiruvchi fermentiga ta'siri 2. Qon aylanishi. 2005;111:2605–10.
6. Ferrario CM, Ahmad S, Groban L. Angiotensin retseptorlari blokerlari ACE2 darajasini oshiradigan mexanizmlar. Nat Rev Kardiol. 2020;17:378.
7. Patel VB, Klark N, Vang Z, Fan D, Parajuli N, Basu R va boshqalar. Angiotensin II tomonidan qo'zg'atilgan miokard ACE2 ning proteolitik bo'linishi TACE/ADAM-17 vositasida amalga oshiriladi: RASdagi ijobiy qayta aloqa mexanizmi. J Mol hujayrali kardiol. 2014;66:167–76.
8. Huang ML, Li X, Meng Y, Xiao B, Ma Q, Ying SS va boshqalar. Jigar fbrozida angiotensinga aylantiruvchi ferment (ACE) 2 ni ACE inhibitörleri tomonidan ko'tarilishi. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010;37:e1-6.
9. Pinto BGG, Oliveira AER, Singh Y, Ximenez L, Goncalves ANA, Ogava RLT va boshqalar. Og'ir COVID-19 bilan bog'liq kasalliklarga chalingan bemorlarning o'pkasida ACE2 ifodasi kuchayadi. J Infect Dis. 2020;222:556–63.
10. Hofmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S va boshqalar. SARS-CoV-2 hujayra kirishi ACE2 va TMPRSS2 ga bog'liq va klinik jihatdan tasdiqlangan proteaz inhibitori tomonidan bloklanadi. Hujayra. 2020;181:271-280.e278.