Argon: olijanob, ammo inert emas, miya shikastlanishini davolashmi?
Mar 30, 2023
Miya travmatik shikastlanishi (TBI) tashqi mexanik ta'sirlar natijasida yuzaga keladigan orttirilgan nevrologik holat bo'lib, butun dunyo bo'ylab kasallanish va o'limning asosiy sababidir.1 Jahon miqyosida TBI bilan kasallanish yiliga 60 million holatni tashkil qiladi.2 Klinik boshqaruv yaxshilanganiga qaramay. TBI yaxshi natijalarga erishdi va o'limni kamaytirdi, hozirgi muolajalar asosan mos keladigan fiziologik darajalarni, masalan, to'qimalarni kislorod bilan ta'minlash va ICPni saqlab qolishga qaratilgan.1,3
Neyroprotektiv effekt uchun tcm ni bosing
TBI patofiziologiyasini tushunishdagi yutuqlar mexanik shikastlanishdan keyin yuzaga keladigan potentsial oldini olish mumkin bo'lgan ikkilamchi shikastlanishlar asosida yotgan o'zaro ta'sir qiluvchi hujayrali javoblar va biokimyoviy yo'llarning murakkab tarmog'ini ochib berdi.4,5
Biroq, hozirgi vaqtda neyron shikastlanishi va ikkilamchi shikastlanish yo'llariga qaratilgan TBI uchun klinik jihatdan tasdiqlangan davolash usullari mavjud emas. Ikkilamchi jarohatlar ostida yotgan shikastlanish jarayonlarining aniq molekulyar murakkabligiga qaramay, samarali davolash oddiy monotomik gazdan foydalanishni o'z ichiga olishi mumkin. Argon past kimyoviy reaktivlikka ega bo'lgan va davriy jadvalning 18-guruhini o'z ichiga olgan asil gazlar qatoriga kiradi, ammo ular inert va biologik faol emas.
Argon o'zining katta qo'shnisi kripton bilan birgalikda yuqori bosimda anestetik xususiyatlarga ega, ksenon esa normobarik sharoitda anestetik hisoblanadi.6 Argon ilgari ishemik insultning preklinik modellarida ijobiy7,8 va salbiy9 topilmalar bilan baholangan. Argon va ksenon ham TBI in vitro, 10e13 va ksenondan keyin shikastlanish rivojlanishini kamaytiradi, ikkilamchi shikastlanishni kamaytiradi, uzoq muddatli tayanch-harakat funktsiyasini yaxshilaydi, kech boshlangan kognitiv buzilish va neyronlarning yo'qolishini oldini oladi va eksperimental TBIdan keyin uzoq muddatli omon qolishni yaxshilaydi. sichqonlarda.14,15
Hozirgacha TBI ning hayvon modelida argonning samaradorligi to'g'risida hech qanday xabar yo'q. British Journal of Anesthesia jurnalining joriy sonida Moro va uning hamkasblari16 tomonidan olib borilgan tadqiqot sichqonlarda TBI uchun potentsial davolash sifatida argonni baholash bilan bu borada sezilarli muvaffaqiyatni anglatadi. Moro va uning hamkasblari 16 og'ir jarohatlardan keyin sichqonlarda argonning samaradorligini tekshirish uchun to'mtoq kontusional TBI ning yuqori darajada takrorlanadigan boshqariladigan kortikal ta'sir modelidan foydalanganlar.
O'z-o'zidan nafas olayotgan erkak sichqonlar miya shikastlanishidan 10 minut o'tgach, 24 soat davomida argon 70%: kislorod 30% bilan davolash qilindi. Mualliflar sensorimotor funktsiyaning ikkita o'lchovidan foydalanganlar: assimetrik buzilishning oddiy neyro bahosi (SNAP) va neyro ball.
Argon bilan davolash jarohatdan keyin 24 soat va 7 kun ichida SNAP va neyro skorini yaxshiladi, ammo jarohatdan keyin 2, 3 yoki 6 haftada emas. Argon bilan davolash guruhida vosita buzilishi kamaydi, sichqonlar jarohatdan keyin 2 kun o'tgach, tor nur bo'ylab yurganida noto'g'ri qadamlar sonini hisoblash yo'li bilan baholandi, ammo keyingi vaqt nuqtalarida buzilish baholanmagan.
Argon bilan davolash, shuningdek, TBIdan keyin 4 hafta davomida xotira buzilishini kamaytirdi, bu Barnes labirint paradigmasi yordamida hipokampusga bog'liq bo'lgan fazoviy o'rganish va xotirani baholaydi, bir qator mashg'ulotlar davomida labirintni o'rgangandan so'ng yashirin qochish qutisini topish uchun zarur bo'lgan vaqtni aniqlaydi. Bu xulq-atvor natijalari klinik ahamiyatga ega, chunki tayanch-harakat funktsiyasi va o'rganish va xotiradagi nuqsonlar TBIning tez-tez uchraydigan klinik oqibatlaridir.
Biroq, davolanishning uzoq muddatli ta'siri hali aniq emas. Tadqiqotning tarjima bilan bog'liq yana bir jihati vazojenik shish va oq moddaning yaxlitligini aniqlash uchun MRIdan foydalanishdir. Jarohatdan keyin 3 kun o'tgach, diffuziya bilan o'lchangan ko'rish argon bilan davolash qilingan guruhda shishning sezilarli darajada kamayganligini ko'rsatdi.
TBIdan 5 hafta o'tgach, diffuziya tensorli ko'rish yordamida baholangan oq moddaning shikastlanishi hipokampusni subkortikal miya hududlari bilan bog'laydigan ipsilateral fimbriyada va argon bilan davolash qilingan guruhdagi korpus kallosumida kamaydi. Shish hajmi muntazam ravishda klinik o'lchanmasa-da, diffuziya tenzor ko'rish klinik sinovlarda oq moddaning shikastlanishi uchun surrogat natija o'lchovi sifatida ishlatiladi.17
Hujayra darajasida Moro va uning hamkasblari16 argon bilan davolash ipsilateral korteks, hipokampus, korpus kallosum va fimbriyadagi proinflamatuar mikrogliyalar sonini kamaytirganini ko'rsatdi. Tadqiqotning kuchli tomonlari - yaxshi tavsiflangan boshqariladigan kortikal ta'sir modelidan foydalanish, randomizatsiya va ko'r-ko'rona, hayvonlarni o'rganish uchun nisbatan katta guruh o'lchamlari (jarohatdan keyin 1 haftagacha bo'lgan xatti-harakatlar testlari uchun har bir guruhda n=20), klinik jihatdan mos keladigan xatti-harakatlar natijalari, tarjima bilan bog'liq tasvirlash usullaridan foydalanish va qo'shimcha ma'lumotlarni kiritish.
Nevertheless, there are several caveats before firm conclusions on the efficacy of argon for TBI can be drawn. From a clinical translation perspective, perhaps the greatest limitation is the short time window of 10 min between injury and the start of argon treatment. The preclinical literature on acquired brain injury is littered with putative treatments that have failed to translate to human treatments.18
Ushbu nosozliklar uchun ko'plab mumkin bo'lgan tushuntirishlar mavjud, ammo muhim omil davolanish uchun klinik jihatdan tegishli vaqt oynasi mavjudligini aniqlashning muvaffaqiyatsizligi bo'ldi. Ba'zi klinikagacha bo'lgan tadkikotlar jarohatdan oldin yoki jarohat paytida davolangan, shuning uchun davolanish guruhidagi dastlabki haqoratning hajmini modulyatsiya qilish mumkin.
Shikastlanishdan keyin 10 minut o'tgach, davolanish bu erda amalga oshirilmagan. Birinchi tibbiy yordam ko'rsatuvchilar tomonidan jarohatdan keyin bir necha daqiqada davolanish mumkin bo'lgan muayyan holatlar mavjud bo'lsa-da, bunday erta aralashuvlar uchun imkoniyatlar cheklangan. Klinik jihatdan aniqroq vaqt oralig'i jarohatdan keyin bir necha soat (yoki hech bo'lmaganda birinchi soat)gacha cho'zilishi mumkin, shu vaqtgacha bemor kasalxonaga etib borgan bo'lar edi. TBI ning dinamik va tez rivojlanayotgan patofiziologiyasida ikkilamchi shikastlanishni kamaytirish yoki oldini olishga qaratilgan davolanishni bir necha soat ichida boshlash kerak bo'ladi.
Moro va uning hamkasblari16 ta'kidlaganidek, samaradorlik saqlanib qoladigan vaqt oralig'ini belgilash uchun argon bilan keyingi klinikadan oldingi tadqiqotlar talab qilinadi. Yana bir jihati shundaki, mualliflar 70 foiz argonning nisbatan yuqori konsentratsiyasidan foydalanganlar. Bu samaradorlik bo'yicha erta klinikadan oldingi tadqiqotlar uchun mantiqiy bo'lsa-da, klinik TBIda kislorod kontsentratsiyasi 30 foizdan yuqori bo'lishi mumkin. Shuning uchun, mualliflar ta'kidlaganidek, argonning pastroq konsentratsiyasi (masalan, 50 foiz) bir xil darajada samarali ekanligini aniqlash muhim bo'ladi. Tadqiqot jarohatdan keyin 6 haftagacha bo'lgan natijalarni ko'rib chiqish uchun maqtovga sazovor.
Bu hayvonlarni o'rganish uchun nisbatan uzoq vaqt va kemiruvchilarning qisqa umrini hisobga olsak, odamlarda bir necha oy yoki bir necha yilga teng. TBI ning odamlarda erta o'lim va demans xavfi ortishi bilan aniq bog'liqligini hisobga olsak,19,20 qo'shimcha tekshirish uchun yana bir yo'nalish uzoq muddatli natijalarni ko'rib chiqish bo'ladi.
Muallifning laboratoriyasi, bizning laboratoriyamiz bilan bir qatorda, kemiruvchilarda jarohatlardan keyin 1 yil yoki undan ko'proq vaqt davomida TBIni o'rganish uchun nisbatan kam sonli laboratoriyalardan biri bo'lgan15,21,22 va argonning uzoq muddatli samaradorligini tekshirish juda foydali bo'lar edi. Tadqiqotning qiziqarli jihati shundaki, argon bilan davolash Barnes labirint testida hipokampusga bog'liq xotira funktsiyasini yaxshilagan, ammo yallig'lanish mikrogliyasining kamayishi kuzatilgan bo'lsa-da, argon guruhidagi ipsilateral hipokampusda neyron zichligida farq yo'q edi. Funktsional natijaning neyronal korrelyatsiyasining yo'qligi g'alati tuyulishi mumkin va mikrogliya sinaptik ulanishni modulyatsiya qilishi ma'lum, ammo shuni ta'kidlash kerakki, gistopatologiya Barnes labirint testidan (4 hafta) boshqa vaqt nuqtasida (7 kun) bo'lgan. ) va hayvonlarning boshqa kogortasida.
Mualliflar e'tiborini ipsilateral yarim sharni va kuchli ta'sir joyiga proksimal bo'lgan hududlarni tahlil qilishga qaratdilar; Qarama-qarshi yarim sharda neyronlarning yo'qolishi va ehtimol argon bilan davolash bilan saqlanish bor yoki yo'qligini bilish qiziq. Ushbu ma'lumot klinik ahamiyatga ega, chunki TBI bilan og'rigan bemorlarda taniqli to'ntarish hodisasi mavjud va shikastlanish ko'pincha birlamchi shikastlanish joyidan uzoqda kuzatiladi. Ushbu ogohlantirishlarga qaramay, Moro va uning hamkasblarining ishi argonni TBI uchun potentsial davolash sifatida baholashda muhim birinchi qadamdir.
TBI uchun klinik jihatdan isbotlangan, maxsus maqsadli neyroprotektiv davolash usullari mavjud emas va argon va ksenon kabi olijanob gazlar jozibador nomzodlardir. Diqqat ksenonga qaratildi, u allaqachon umumiy behushlik sifatida foydalanish uchun tasdiqlangan va ishemik miya shikastlanishi uchun muvaffaqiyatli erta klinik sinovdan o'tgan.17 Ksenon hayvonlarda eksperimental TBIdan keyin qisqa va juda uzoq muddatli defitsitlarning oldini olishda samarali.14 ,15
Biroq, TBI uchun argon bo'yicha hozirgi ish va ishemik miya shikastlanishi uchun argon bo'yicha boshqa tadqiqotlar, 7e9,11,23 shuni ko'rsatadiki, bu olijanob gaz orttirilgan miya jarohatlarini davolash sifatida ham va'da berishi mumkin. Argon ksenonga qaraganda arzonroq va agar u ksenon kabi samarali bo'lsa, bu yopiq nafas olish davrlari bo'lmaganda foydalanishga yordam beradi. Argon va ksenon turli mexanizmlar orqali harakat qilgani sababli, 13,23 bu ikki olijanob gazning kombinatsiyasi sinergik ta'sir ko'rsatishi mumkin.
Biroq, odamlarda argonni sinab ko'rishdan oldin ehtiyot bo'lish kerak, chunki hayvonlarda miya shikastlanishini va'da qilgan ko'plab davolash usullari odamlarga o'z samarasini bera olmadi.18 Inson sinovlarini qiyinlashtiradigan TBI xususiyatlaridan biri shundaki, TBI juda heterojendir. shikastlanishning og'irligida ham, bemorlarning yoshida ham holat.
O'tmishdagi nosozliklarni oldini olish uchun terapevtik vaqt oralig'ini, kontsentratsiyaga javob berishni, turli darajadagi shikastlanishlar samaradorligini (turli yoshdagi urg'ochi va erkak hayvonlarda), boshqa turlardagi samaradorlikni va aniq harakat mexanizmi.
Moro va uning hamkasblari16 tomonidan olib borilgan ushbu qiziqarli birinchi tadqiqot argonni TBI uchun potentsial yangi davolash usuli sifatida qo'shimcha tadqiqotlarni talab qiladigan muhim birinchi qadamdir.
Cistanche neyroproteksiya ta'sirining mexanizmi qanday?
Cistanche neyroprotektiv ta'sirga ega bo'lgan an'anaviy xitoy dorivor o'tidir. Uning neyroproteksiyaga ta'sir qilish mexanizmi bir nechta turli yo'llarni o'z ichiga oladi, deb ishoniladi.
Bir yo'l neyronlarda oksidlovchi stressni modulyatsiya qilishni o'z ichiga oladi. Cistanche tarkibida feniletanoid glikozidlar deb ataladigan birikmalar mavjud bo'lib, ular erkin radikallarni tozalash va hujayralardagi oksidlovchi stressni kamaytirishi ko'rsatilgan. Ushbu mexanizm neyronlarni oksidlovchi stressdan kelib chiqadigan zararlardan himoya qilishga yordam beradi.
Yana bir yo'l miyadagi yallig'lanishni tartibga solishni o'z ichiga oladi. Surunkali yallig'lanish bir nechta neyrodegenerativ kasalliklar bilan bog'liq va Cistanche hujayralardagi yallig'lanishga qarshi sitokinlarning ifodasini kamaytirishi ko'rsatilgan. Bu neyronlarni himoya qilish va neyrodegeneratsiyani oldini olishga yordam beradigan miyadagi yallig'lanishning oldini olishga yoki kamaytirishga yordam beradi.
Nihoyat, Cistanche neyrogenez yoki miyada yangi neyronlarning o'sishiga yordam berishi ko'rsatildi. Ushbu ta'sir kognitiv funktsiyani yaxshilashga va neyrodegenerativ kasalliklarning rivojlanishini oldini olishga yoki sekinlashtirishga yordam beradi.
Ma'lumotnomalar
1. Maas AIR, Menon DK, Adelson PD va boshqalar. Travmatik miya shikastlanishi: oldini olish, klinik yordam va tadqiqotlarni yaxshilash uchun kompleks yondashuvlar. Lancet Neurol 2017; 16: 987e1048 2. Feigin VL, Theadom A, Barker-Collo S va boshqalar. Yangi Zelandiyada travmatik miya shikastlanishi: aholiga asoslangan tadqiqot. Lancet Neurol 2013; 12: 53e64
3. Carney N, Totten AM, O'Reilly C va boshqalar. Jiddiy travmatik miya shikastlanishini davolash bo'yicha ko'rsatmalar, to'rtinchi nashr. Neyroxirurgiya 2017; 80: 6e15
4. Ng SY, Li AYW. Travmatik miya shikastlanishlari: patofiziologiya va potentsial terapevtik maqsadlar. Front Cell Neurosci 2019; 13: 528
5. Loane DJ, Faden AI. Travmatik miya shikastlanishi uchun neyroproteksiya: tarjima muammolari va rivojlanayotgan terapevtik strategiyalar. Trends Pharmacol Sci 2010; 31: 596e604
6. Dikkinson R, Franks NP. Skameykadan to'shakka qarab ko'rib chiqish: molekulyar farmakologiya va behushlik va neyroproteksiyada inert gazlardan klinik foydalanish. Crit Care 2010; 14: 229
7. Ryang YM, Fahlenkamp AV, Rossaint R va boshqalar. Sichqonlarda o'rta miya arteriyasining vaqtinchalik okklyuziyasining in vivo modelida argonning neyroprotektiv ta'siri. Crit Care Med 2011; 39: 1448e53
8. Ma S, Chu D, Li L va boshqalar. Sichqonlarda doimiy fokal miya ishemiyasi boshlanganidan keyin 24 soat davomida argonni inhalatsiyasi neyroproteksiyani ta'minlaydi va nevrologik natijalarni yaxshilaydi. Crit Care Med 2019; 47: e693e9
9. David HN, Haelewyn B, Degoulet M, Colomb Jr DG, Risso JJ, Abraini JH. Eksitotoksik yoki ishemik insultdan keyin berilganda argon tomonidan induktsiya qilingan Ex vivo va in vivo neyroproteksiya. PLoS One 2012; 7, e30934
10. Coburn M, Maze M, Franks NP. Travmatik miya shikastlanishining in vitro modelida ksenon va geliyning neyroprotektiv ta'siri. Crit Care Med 2008; 36: 588e95
11. Loetscher PD, Rossaint J, Rossaint R va boshqalar. Argon: miya yarim ishemiyasi va travmatik miya shikastlanishining in vitro modellarida neyroproteksiya. Crit Care 2009; 13: R206
12. Kampos-Pires R, Koziakova M, Yonis A va boshqalar. Ksenon in vitro modelida portlash natijasida kelib chiqqan travmatik miya shikastlanishidan himoya qiladi. J Neurotrauma 2018; 35: 1037e44
13. Xarris K, Armstrong SP, Campos-Pires R, Kiru L, Franks NP, Dikkinson R. Ksenon tomonidan travmatik miya shikastlanishiga qarshi neyroproteksiya, lekin argon emas, N-metil-D-aspartat retseptorlari glitsin joyida inhibisyon orqali amalga oshiriladi. . Anesteziologiya 2013; 119: 1137e48
14. Campos-Pires R, Armstrong SP, Sebastiani A va boshqalar. Ksenon nevrologik natijalarni yaxshilaydi va travmatik miya shikastlanishining in vivo modelida shikastlanishdan keyin ikkilamchi shikastlanishni kamaytiradi. Crit Care Med 2015; 43: 149e58
15. Campos-Pires R, Hirnet T, Valeo F va boshqalar. Ksenon uzoq muddatli kognitiv funktsiyani yaxshilaydi, neyronlarning yo'qolishini va surunkali neyroinflamatsiyani kamaytiradi va sichqonlarda travmatik miya shikastlanishidan keyin omon qolishni yaxshilaydi. Br J Anaesth 2019; 123: 60e73
16. Moro F, Fossi F, Magliocca A va boshqalar. Sichqonlarda travmatik miya shikastlanishidan keyin o'tkir tarzda qo'llaniladigan inhaler argonning samaradorligi. Br J Anaesth 2020. https://doi.org/10.1016/ j.bja.2020.08.027
17. Laitio R, Hynninen M, Arola O va boshqalar. Nafas olingan ksenonning kasalxonadan tashqarida yurak tutilishidan omon qolgan komada omon qolgan miya oq materiyasining shikastlanishiga ta'siri: randomizatsiyalangan klinik sinov. JAMA 2016; 315: 1120e8
18. Warner DS, Jeyms ML, Laskowitz DT, Wijdicks EF. Markaziy asab tizimining o'tkir shikastlanishida tarjima tadqiqotlari: olingan saboqlar va kelajak. JAMA Neurol 2014; 71: 1311e8
19. McMillan TM, Teasdale GM, Weir CJ, Styuart E. Bosh jarohatidan keyin o'lim: 13- holatlarni nazorat qilish tadqiqotining yillik natijasi. J Neurol Neurosurg Psixiatriya 2011; 82: 931e5
20. Smit DH, Jonson VE, Styuart V. Yagona va takroriy TBIning surunkali nevropatologiyalari: demansning substratlari? Nat Rev Neurol 2013; 9: 211e21
21. Pischiutta F, Micotti E, Hay JR va boshqalar. Yagona og'ir travmatik miya shikastlanishi shikastlanishdan bir yil o'tgach davom etuvchi qarama-qarshi oq moddaning shikastlanishi bilan progressiv patologiyani keltirib chiqaradi. Exp Neurol 2018; 300: 167e78
22. Loane DJ, Kumar A, Stoica BA, Cabatbat R, Faden AI. Eksperimental miya travmasidan keyin progressiv neyrodegeneratsiya: surunkali mikroglial faollashuv bilan bog'liqlik. J Neuropathol Exp Neurol 2014; 73: 14e29
23. Koziakova M, Xarris K, Edge CJ, Franks NP, White IL, Dickinson R. Noble gaz neyroproteksiyasi: ksenon va argon kalamush hipokampusida in vitroda alohida mexanizmlar orqali gipoksik-ishemik shikastlanishdan himoya qiladi. Br J Anaesth 2019; 123: 601e9
Kristofer J. Edge1,2 va Robert Dikkinson3,4,*
1 Hayot fanlari boʻlimi, London Imperial kolleji, London, Buyuk Britaniya,
2 Anestezika bo'limi, Royal Berkshire Hospital NHS Foundation Trust, Reading, Buyuk Britaniya,
3 Anestezika, og'riq qoldiruvchi vositalar va intensiv terapiya bo'limi, Jarrohlik va saraton bo'limi, London, Buyuk Britaniya va
4 Portlash jarohatlarini o'rganish bo'yicha Qirollik Britaniya legioni markazi, biomuhandislik bo'limi, London Imperial kolleji, London, Buyuk Britaniya
