Yaponiya hamjamiyatiga asoslangan J-MICC tadqiqotida Mendel tasodifiylashtirishdan foydalangan holda yuqori sezuvchanlik C-reaktiv oqsil va buyrak funktsiyasi o'rtasidagi munosabatni baholash

Qo'shimcha ma'lumot uchun:emily.li@wecistanche.com

Ryosuke Fudzii, Asahi Xishida, Takeshi Nishiyama, Masahiro Nakatochi, Keitaro Matsuo, Xidemi Ito, Yuichiro Nishida, Chisato Shimanoe, Yasuyuki Nakamura, Tanvir Chowdhuri Turin, Sadao Suzuki4, Miki Vatanabeyyouki, Takeshi Xikamiuki, Miki Vatanabeiuki, Ikezaki, Masayuki Murata, Kiyonori Kuriki, Nagato Kuriyama, Daisuke Matsui, Kokichi Arisava, Sakurako Katsuura-Kamano, Mineko Tsukamoto, Takashi Tamura, Yoko Kubo, Takaaki Kondo1, Yukixide Momozawa18, Michiaki Kubo va Kenkai Jy. -MICC Study Group plus

1 Patofiziologik laboratoriya fanlari kafedralari, Nagoya universiteti Oliy tibbiyot maktabi, Nagoya, Yaponiya

2 Profilaktik tibbiyot fanlari bo'limi, Fujita sog'liqni saqlash universiteti Tibbiyot fanlari fakulteti, Aichi, Yaponiya

3 Nagoya universiteti Tibbiyot oliy maktabining profilaktik tibbiyot kafedrasi, Nagoya, Yaponiya

4 Jamoat salomatligi bo'limi, Nagoya Siti Universiteti Tibbiyot fanlari oliy maktabi, Nagoya, Yaponiya

5 Jamoat salomatligi informatika boʻlimi, Integratsiyalashgan sogʻliqni saqlash fanlari boʻlimi, Nagoya universiteti Oliy tibbiyot maktabi, Nagoya, Yaponiya

6 Saraton epidemiologiyasi va oldini olish bo'limi, Aichi saraton markazi, Nagoya, Yaponiya

7 Saraton epidemiologiyasi kafedrasi, Nagoya universiteti Oliy tibbiyot maktabi, Nagoya, Yaponiya

8 Saraton haqida ma'lumot va nazorat bo'limi, Aichi saraton markazi, Nagoya, Yaponiya

9 Saga universiteti Tibbiyot fakulteti, profilaktik tibbiyot kafedrasi, Saga, Yaponiya

10Sogʻliqni saqlash fanlari boʻlimi, Shiga tibbiyot fanlari universiteti, Otsu, Yaponiya

11Oilaviy tibbiyot kafedrasi, Kamming tibbiyot maktabi, Kalgari universiteti, AB, Kanada

12Xalqaro orol va jamoat tibbiyoti kafedrasi, Kagosima universiteti Tibbiyot va stomatologiya fanlari oliy maktabi, Kagoshima, Yaponiya

13Saratonni oldini olish markazi, Chiba saraton markazi tadqiqot instituti, Chiba, Yaponiya

14Geriatrik tibbiyot kafedrasi, Tibbiyot fanlari oliy maktabi, Kyushu universiteti, Fukuoka, Yaponiya

15 Jamiyat salomatligi laboratoriyasi, Oziq-ovqat va ovqatlanish fanlari maktabi, Shizuoka universiteti, Shizuoka, Yaponiya

16Jamoat salomatligi va tibbiyoti epidemiologiya bo‘limi, Kioto prefekturasi tibbiyot universiteti, Kioto, Yaponiya

17 Profilaktik tibbiyot boʻlimi, Sogʻliqni saqlash biofanlari instituti, Tokusima universiteti oliy oʻquv yurti, Tokusima, Yaponiya

18RIKEN Integrativ tibbiyot fanlari markazi, Yokogama, Yaponiya

ANTRACT

Ma'lumot: yallig'lanishuchun xavf omili hisoblanadibuyrakkasallik. Biroq, yallig'lanish holati surunkali buyrak kasalligining sababi yoki natijasi bo'ladimi, bahsli bo'lib qolmoqda. Biz yuqori sezuvchanlik C-reaktiv oqsil (hs-CRP) va taxminiy glomerulyar filtratsiya tezligi (eGFR) o'rtasidagi sababiy bog'liqlikni Mendel randomizatsiyasi (MR) yondashuvlaridan foydalangan holda o'rganishni maqsad qildik.

Usullari:Ushbu tadqiqotda Yaponiyaning ko'p institutsional hamkorlikdagi kohort tadqiqotining jami 10 521 ishtirokchisi tahlil qilindi. Biz genetik jihatdan aniqlangan hs-CRP ning buyrak funktsiyasiga ta'sirini baholash uchun ikkita namunali MR yondashuvlaridan (teskari o'lchovli vaznli (IVW), vaznli median (WM) va MR-Egger usuli) foydalandik. Biz to'rt va uchta hs-CRP bilan bog'langan yagona nukleotid polimorfizmini (SNP) ikkita instrumental o'zgaruvchi (IV) sifatida tanladik: IVCRP va Osiyo, ilgari Evropa va Osiyo populyatsiyalarida aniqlangan SNPlar asosida. IVCRP va Osiyo hs-CRP o'zgarishining mos ravishda 3,4 va 3,9 foizini tushuntirdi.

Natijalar:IVCRP yordamida genetik jihatdan aniqlangan hs-CRP IVW va WM usullarida eGFR bilan sezilarli bog'liq emas edi (ln(hs-CRP ning 1 birlik o'sishi uchun taxmin), 0.000; 95 foiz ishonch oralig'i [CI], −0.019 dan {{10}} gacha.020 va −{{2{22 }}}}.003; 95 foiz CI, −0.019 dan 0.014, mos ravishda) . Osiyoliklar uchun IVW va WM usullaridan foydalangan holda shunga o'xshash natijalarni topdik (taxminan, {{40}}.005; 95 foiz CI, -0,020 dan 0,010 va -0,004; 95 foiz CI , −0,020 dan 0,012 gacha). MR-Egger usuli, shuningdek, hs-CRP va eGFR (IVCRP: -0,008; 95 foiz CI, -0,058 dan 0,042 gacha; Osiyo: 0,001; 95 foiz CI, -0,036 dan 0,036 gacha) o'rtasida hech qanday sabab-oqibat munosabatlarini ko'rsatmadi.

Xulosa:Turli IVlar bilan ikki namunali MR tahlillarimiz hs-CRP ning eGFRga sabab ta'sirini qo'llab-quvvatlamadi.

Kalit so‘zlar:hs-CRP; eGFR; Mendel randomizatsiyasini o'rganish; genetik epidemiologiya;yallig'lanish

Cistanche buyraklar faoliyatini yaxshilashi mumkin

KIRISH

Tizimli yallig'lanish keng tarqalgan surunkali kasalliklar, jumladan qandli diabet, 1 gipertoniya, 2 yurak-qon tomir kasalliklari, 3 va surunkali buyrak kasalligi (CKD) uchun xavf omillaridan biri hisoblanadi.4 Umuman olganda, C-reaktiv oqsil (CRP) biomarker sifatida ishlatilgan. klinik va asosiy tadqiqotlarda tizimli yallig'lanish. Oldingi bo'ylama tadqiqotlar turli populyatsiyalarda CRP darajalari va CKD o'rtasidagi bog'liqlikni o'rgangan bo'lsa-da, bu assotsiatsiyaning nedenselligi haqidagi dalillar munozarali bo'lib qolmoqda.5-7 Biroq, ba'zi tadqiqotchilar CRPga yo'naltirilgan biologik funktsiyalarning ta'sirini ko'rsatdilar.buyrakfunktsiyasi.8,9 Bir tadqiqotchi, shuningdek, D vitamini qo'shimchalari aylanma CRP darajasini pasaytirishi mumkinligini ko'rsatadigan meta-tahlilni nashr qildi.buyrakfunktsiyasi.

So'nggi bir necha yil ichida Mendel randomizatsiyasi (MR) yondashuvi genetik epidemiologiyada katta e'tiborni tortdi. Ushbu usulning eng katta afzalligi, instrumental o'zgaruvchilar sifatida genetik variantlardan foydalangan holda kuzatuv ma'lumotlar to'plamidan ta'sir qilish (X) va natija (Y) o'rtasidagi sababiy bog'liqlikni o'rganishdir (G: IV).11 MR tahlilining rivojlanishi ketma-ket ravishda aniqlangandan keyin sodir bo'ldi. genom bo'ylab assotsiatsiya tadqiqotlarida (GWAS) yagona nukleotid polimorfizmlari (SNP). Boshqa sog'liqni saqlash natijalarida bo'lgani kabi, oldingi GWAS CRP darajalari bilan bog'liq SNPlarni, shu jumladan xromosomadagi CRP genini aniqladi 1.12,13 Qizig'i shundaki, sarum CRP darajalariga genetik polimorfizmlar ta'sir qilishi ma'lum,14 bu CRP darajalari bilan bog'liq SNPlarni aks ettirishi mumkinligini ko'rsatadi. yuqoriroq{7}}CRP darajasiga uzoq vaqt davomida ta'sir qilish. Shuning uchun, qon zardobidagi CRP darajalari bilan bog'liq SNPlar CRP va bir nechta patofizyologik holatlar o'rtasidagi sababiy bog'liqlikni tekshirish uchun IV uchun mos keladi va Evropa mamlakatlarida kattalar o'rtasida oldingi MR tadqiqotlarida qo'llaniladi.15-17

Osiyo mamlakatlarida so'nggi bir necha o'n yilliklarda keng ko'lamli kohort tadqiqotlari inson genomlarini to'pladi va genotiplashni amalga oshirdi. Bir necha tadqiqotchilar GWAS o'tkazdilar va Osiyo populyatsiyalarida CRP darajalari bilan bog'liq yangi lokuslarni topdilar.18-20 Bu tadqiqotlar tadqiqotchilarga etnik farqlar nuqtai nazaridan muhim bo'lgan Osiyo populyatsiyalarida CRP bilan bog'liq SNPlardan foydalangan holda MR tadqiqotlarini o'tkazish imkonini beradi. Shuning uchun, biz Evropa va Osiyo populyatsiyalarida aniqlangan SNPlarga asoslangan ikki xil IV yordamida genetik jihatdan aniqlangan hs-CRP darajalarining sababiy bog'liqligini tekshirdik.buyrakfunktsiyasiMR yondashuvlaridan foydalangan holda Yaponiya aholisida.

USULLARI

hs-CRP va eGFR ni o'lchash

Barcha ishtirokchilardan sarum namunalari olindi. Biz hs-CRP-ni lateks bilan mustahkamlangan nefelometriya yordamida o'lchadik. Sarum kreatinin darajasi asosan fermentativ usul yordamida o'lchandi. Ba'zi institutlar sarum kreatininini Jaffe usuli yordamida o'lchadi va keyin uni fermentativ usulning ekvivalent qiymatiga aylantirdi. eGFR Yaponiya Nefrologiya Jamiyati tomonidan taklif qilingan yapon tenglamasi yordamida hisoblangan: eGFR (mL= min=1,73 m2 )=194 × sarum kreatinin (mg=dL) −1.{{10}}94 × yosh−0,287 (ayollar uchun × 0,739).24

Instrumental o'zgaruvchilarni tanlash

IV uchun nomzod SNPlar ro'yxati 1-jadvalda ko'rsatilgan. Birinchidan, biz oldingi MR tadqiqotlarida IV sifatida ishlatilgan CRP geni ichidan to'rtta SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 va rs1800947) tanladik.15 Bu SNPlar Evropa populyatsiyalarida CRP genida xilma-xillikni olish uchun minimal to'plam va ushbu tadqiqotda IVCRP deb ataladi. Keyinchalik, biz SNPlarni tanlash va Osiyo populyatsiyasida asl IV ni ishlab chiqish zarur deb hisobladik, chunki IVCRP Evropa kelib chiqishi odamlarida aniqlangan SNPlar asosida ishlab chiqilgan. Shuning uchun biz GWAS katalogida "CRP" so'zini qidirdik va uni quyidagi mezonlarga ko'ra tadqiqotlarga qisqartirdik: 1) Osiyo populyatsiyasida o'tkazilgan tadqiqot va 2) kashfiyot va replikatsiya bosqichi bilan o'tkazilgan tadqiqot. Veb-ga asoslangan tanlovdan so'ng biz nihoyat 13 ta SNPni tanladik. 151233628 uchun, past hisoblash sifati tufayli (MAF<0.05 and="" r2="" <="" 0.3),="" this="" snp="" was="" not="" included="" in="" the="" original="" j-micc="" dataset.="" of="" remaining="" 12="" snps,="" 6="" snps="" (rs12133641,="" rs9375813,="" rs2097677,="" rs79802086,="" rs2393791,="" and="" rs1169284)="" were="" excluded="" because="" these="" snps="" were="" not="" signifificantly="" associated="" with="" hs-crp="" in="" our="" dataset="" (p="" >="" 0.0042="0.05=12)." next,="" rs814295="" (gckr)="" and="" rs429358="" (apoe)="" were="" likely="" to="" have="" pleiotropic="" effects="" on="">buyrakfunktsiyasi. rs3093059 CRP ma'lumotlar to'plamidagi rs3093068 bilan yuqori bog'liqlik nomutanosibligi (LD) tufayli chiqarib tashlandi (r2 > 0,9). Nihoyat, uchta SNP (rs30933068, rs7553007 va rs7310409) bizning tahlilimizga kiritilgan va ular Osiyo deb nomlangan (2-jadval)

NATIJALAR

1-jadvalda CRP va eGFR ma'lumotlar to'plamining asosiy xususiyatlari ko'rsatilgan. Ishtirokchilarning o'rtacha yoshi CRP ma'lumotlar to'plami (55,5; standart og'ish [SD], 9,6) va eGFR ma'lumotlar to'plami (55,1; SD, 9,2) va deyarli yarmi o'rtasida sezilarli darajada farq qilmadi. ikkala ma'lumot to'plamidagi sub'ektlar ayollar edi (CRP: 64,7 foiz va eGFR: 53,4 foiz). hs-CRP darajalari va eGFR ning median va choraklararo diapazoni [IQR] 0.04 mg=dL (IQR, 0.02–0.08) va 77,2 mL edi. =min=1,73 m2 (IQR, 68,7–86,7).

Instrumental o'zgaruvchilar va asosiy hs-CRP o'rtasidagi assotsiatsiyalar

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were signifificantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IV Asian had an F-statistic >10 (mos ravishda 14,8 va 22,5), bu ikkita IV tegishlilik farazi mezoniga javob berganligini ko'rsatdi. IVCRPdagi to'rtta SNP va IVAsiandagi uchta SNP hs-CRPdagi o'zgarishlarning mos ravishda 3,4 va 3,9 foizini tushuntirdi.

Hs-CRP va eGFR o'rtasidagi bog'liqlik uchun an'anaviy tahlil

MR tahlilidan oldin biz hs-CRP va eGFR o'rtasidagi kesma bog'lanish uchun an'anaviy statistik tahlilni o'tkazdik. hs-CRP va eGFR ikkalasida ham mavjud bo'lgan 1598 ishtirokchi orasida ln(hs-CRP) ln(eGFR) bilan kuchli bog'langan (=−0.{{1{12}} }} 15; 95 foiz ishonch oralig'i [CI], −0,024 dan −0,007; P=3,26 × 10−4), jinsi, yoshi va o'qish joylari uchun moslashtirilgandan keyin. ln(hs-CRP) va ln(eGFR) o'rtasidagi bog'lanishning tarqalish grafigi 2-rasmda ko'rsatilgan.

Ikki namunali MR tahlili

IVCRP yordamida genetik jihatdan aniqlangan hs-CRP IVW usulida eGFR bilan sezilarli bog'liq emas edi (ln(hs-CRP) ning 1 birlik o'sishiga taxminiy=0.000; 95 foiz CI, -{ {6}}.019 dan 0.020; P {{10}}.97) (1-rasm, qora bloklar ). IVW usulidagi natijaga mos keladigan boʻlsak, WM usulida hech qanday sababiy bogʻliqlik topilmadi (ln(hs-CRP) ning 1 birlik oʻsishiga baho=−0.0{{ 39}}3; 95 foiz CI, −0.019 dan 0,014 gacha, P=0,77) va MR-Egger usuli (ln(hs) ning 1 birligiga o‘sish hisobi) -CRP)=−0,008; 95 foiz CI, −0,058 dan 0,042 gacha; P=0,75). MR-Egger usulida taxmin qilingan kesishish nolga teng bo'lishi mumkin edi (taxminan, 0,003; 95 foiz CI, -0,011 dan 0,016 gacha; P=0,71). IVCRP yordamida tarqalish sxemasi 3A-rasmda keltirilgan.

Osiyo populyatsiyalarida (IV Osiyo) bildirilgan genetik asboblardan foydalangan holda taxmin qilingan sabab-oqibat munosabatlari ahamiyatli emas edi, bu IVCRP yordamida olingan natijaga mos keldi (1-rasm, qizil bloklar). IVW va WM usulida genetik jihatdan aniqlangan ln(hs-CRP) ning 1 birlik o'sishi uchun ln(eGFR) bahosi -0 edi.005 (95 foiz CI, −0.020 dan 0.010; P {{10}}.54 ) va −0.004 (mos ravishda 95 foiz CI, −0,020 dan 0,012 gacha; P=0,61). MR-Eggerdagi natija boshqa ikkita usulga yoʻnalish boʻyicha mos kelmadi, lekin baribir ahamiyatsiz edi (taxminan, 0,001; 95 foiz CI, -0,036 dan 0,036 gacha; P=0,99). MR-Egger usulidagi kesishma nolga teng edi (baholash, −0,001; 95 foiz CI, −0,010 dan 0,008 gacha; P=0,77). IVAsian yordamida tarqalish sxemasi 3B-rasmda keltirilgan.

MUHOKAZA

Biz yapon populyatsiyasida MR yondashuvlarini qo'llash orqali genetik jihatdan aniqlangan yallig'lanish va buyrak funktsiyasi o'rtasidagi nedensellikni baholadik. Ushbu tadqiqotda biz turli xil genetik vositalar (IVCRP va IV Asian) sifatida to'rt va uchta SNP dan foydalandik. Hs-CRP uchun ikkita instrumental o'zgaruvchining hech biri ikkita namunali MR tahlilida eGFR darajalari bilan bog'liq emas edi. Ushbu natijalar ushbu populyatsiyada hsCRP va eGFR o'rtasida muhim sabab-oqibat aloqasi yo'qligini ko'rsatdi.

Biz IVCRP eGFR bilan sezilarli darajada bog'liq emasligini aniqladik, bu genetik jihatdan aniqlangan o'rtasida sababiy bog'liqlik yo'qligini ko'rsatadi.yallig'lanishva buyrak funktsiyasi. Ushbu tadqiqotda biz CRP geni ichida to'rtta SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 va rs1800947) instrumental o'zgaruvchilar sifatida foydalandik. Oldingi tadqiqot shuni ko'rsatdiki, bu to'rtta SNP CRP genidagi SNP belgilari to'plami sifatida tanlangan.17 Kavkazlarda o'tkazilgan oldingi MR tadqiqotlaridan biri genetik jihatdan aniqlangan CRP kreatininga asoslangan eGFR (= 0) bilan sezilarli darajada bog'liq emasligi haqida xabar bergan edi. .004; 95 foiz CI, -0,01 dan 0,02 gacha). Qizig'i shundaki, ushbu oldingi tadqiqotda ushbu tadqiqotda bo'lgani kabi bir xil SNP to'plami (IVCRP) ishlatilgan va IV ning eGFRga ta'sir qilish hajmi ushbu tadqiqotda kuzatilganiga o'xshash edi. Shu sababli, genetik jihatdan aniqlangan CRP darajalari va eGFR o'rtasidagi ahamiyatsiz bog'liqlik turli etnik guruhlarda izchil bo'lishi mumkin.

IVCRPdagi SNPlar dastlab yevropalik odamlar orasidan tanlangan. Bundan tashqari, ma'lumki, Osiyo aholisidagi CRP darajasi kavkazliklarga qaraganda past edi.31 Shuning uchun biz osiyoliklarga xos bo'lgan IV ni ishlab chiqishga harakat qildik va uchta CRP bilan bog'liq SNP (rs3093068, rs7553007 va rs7310409) tanlandi. Osiyo populyatsiyalarida oldingi GWASda.18-20 Biroq, tadqiqot populyatsiyasida IV Osiyoning eGFR bilan bog'liqligi haqida hech qanday dalil topilmadi.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IV Asian was relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfies the assumption of IV (F-statistic >10), natijalar, ehtimol, tegishli faraz uchun empirik tarzda tekshirilishi mumkin edi. Buyrak faoliyati bilan bog'liq bo'lmagan CRP IV sifatida muhim darajada bog'langan SNPlarni qabul qilganimizni hisobga olsak, genetik jihatdan aniqlangan CRP ning buyrak kasalligi xavfiga qo'shgan hissasi ushbu murakkab kasallikning ko'plab xavf omillariga nisbatan nisbatan cheklangan bo'lishi mumkin.32 ,33

MR tahlilining yana bir asosiy taxmini istisnolarni cheklash taxminidir.34 Ushbu uslubiy ko'rib chiqish ushbu taxminni buzadigan bir nechta stsenariylarni taqdim etdi (masalan, fenotipning noto'g'ri ta'rifi va vaqt bo'yicha o'zgaruvchan ta'sir). Fenotipning noto'g'ri ta'rifi va o'lchash xatosi stsenariylari uchun biz hs-CRP darajalaridan ta'sir o'zgaruvchisi sifatida foydalandik. Bu ta'sir qilishning aniq ta'rifi va anketaga asoslangan fenotiplash bilan solishtirganda kamroq o'lchash xatosiga olib kelishi mumkin. LD mavjudligi stsenariysi uchun biz LDdagi SNPlardan birini ehtiyotkorlik bilan chiqarib tashladik, bu muammoni yetarli darajada hal qilganga o'xshaydi. Vaqt bo'yicha o'zgaruvchan ta'sir qilish va teskari nedensellik stsenariylari bir-biri bilan chambarchas bog'liq va odatda natijalar tashxisidan keyin ta'sir qilish to'g'risidagi ma'lumotlar yig'iladigan retrospektiv vaziyatni nazorat qilish tadqiqoti uchun tashvishlidir. Yuqorida aytib o'tilganidek, biz ushbu muammolarni etarli darajada hal qildik yoki bizning tahlilimiz ushbu stsenariylarni qondirish uchun jiddiy imkoniyatga ega emas. Ushbu stsenariylarga qo'shimcha ravishda, gorizontal pleiotropiya istisno qilishni cheklash taxminini buzishi mumkin. IV Asian nafaqat CRP genida, balki HNF1Ada ham SNPlardan iborat edi. Oldingi tadqiqotlar HNF1A dagi SNP boshqa pleiotropiyalarga ega bo'lishi mumkinligini taklif qilgan bo'lsa-da, ushbu tadqiqotda 35-37 sezgirlik tahlillari (MR-Egger va WM usullari) IVW bahosi o'rtacha gorizontal pleiotropik ta'sir (yo'nalishli pleiotropiya sifatida tanilgan) bilan bog'liq emasligini ko'rsatadi.

Ushbu tadqiqotning asosiy kuchi shundaki, biz IV dan Osiyo populyatsiyalari uchun maxsus foydalandik. Har bir populyatsiyada CRP darajasi har xil ekanligini hisobga olsak, IV Osiyoning qurilishi Osiyo aholisida sabab-oqibat xulosasiga mazmunli yondashuvni ta'minlashi mumkin. Ushbu tadqiqotda muhokama qilinadigan cheklovlar ham mavjud. Birinchidan, biz ushbu tadqiqotda IVAsian tilini yaratdik, lekin assotsiatsiyani faqat yapon populyatsiyasida o'rganib chiqdik. Shu sababli, bu natija Osiyo guruhlari bo'ylab mos keladimi yoki yo'qmi, noaniq qolmoqda. Ushbu assotsiatsiyani boshqa Osiyo populyatsiyalarida o'rganish uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab qilinadi. Ikkinchidan, IVlarda ishlatiladigan SNPlar soni kichik edi. Ikkala IV ham MRda IV ning dolzarbligi haqidagi taxminga javob berdi, ammo nisbatan zaif edi. Qondagi CRP darajasining nisbatan past tafovutini va inson muhitida CRP ning bir qator boshqa determinantlari mavjudligini, masalan, bakterial infektsiyalar yoki irsiy CRP darajasidan kelib chiqmagan boshqa yallig'lanish kasalliklarini hisobga olgan holda, genetik jihatdan aniqlangan qon CRP darajalarining hissasi cheklangan bo'lishi mumkin. insonning buyrak kasalligi rivojlanishida. Potentsial jihatdan, IV dagi SNPlar soni qancha ko'p bo'lsa, ta'sir qilishning tushuntirilgan farqi shunchalik katta bo'ladi. Aksincha, IVda SNP ko'payishi bilan pleiotrop ta'sir ham kuchayadi. Yaqinda chop etilgan maqolada tadqiqotchi pleiotrop ta'sirga ega bo'lgan SNPlarni istisno qilishning hojati yo'qligini taklif qildi.37,38 Ammo bu tadqiqotda biz CRP genidagi SNPlarni tushuntirish tezligidan (ya'ni, IV dagi SNPlar sonidan) ko'ra tanlashga ustuvor ahamiyat berdik. ). Kelgusi tadqiqotlarda IV ni tanlash muhimroq bo'ladi. Uchinchidan, tadqiqot namunasi hajmi Osiyo populyatsiyalarida nisbatan katta edi, ammo bu namuna hajmi ikki namunali MR (eMaterials 1) uchun cheklangan quvvatga olib kelishi mumkin. Shuning uchun natija kattaroq ma'lumotlar to'plamida tasdiqlanishi kerak. Bunga qo'shimcha ravishda, hs-CRP va eGFR o'rtasida sababiy bog'liqlik yo'q degan xulosaga kelish qiyin, chunki an'anaviy tahlildagi taxminiy koeffitsient MR usullarining ishonch oralig'iga kiritilgan.

Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, hozirgi MR tahlillari hs-CRP va buyrak funktsiyasi o'rtasidagi sababiy bog'liqlikni o'rganib chiqdi. Ikki xil IV bilan ikkita namunali MR tahlilimiz bu populyatsiyada hs-CRP ning eGFR ga sabab ta'sirini qo'llab-quvvatlamadi.

MAQDAT

Mualliflar Kyota Ashikava, Tomomi Aoi va Genotiplashni rivojlantirish laboratoriyasining boshqa a'zolariga, Genomik Tibbiyot Markazi, RIKENga genotiplashda yordam berganlari uchun minnatdorchilik bildiradilar. Mualliflar texnik yordam uchun Nagoya universiteti Oliy tibbiyot fakultetining profilaktik tibbiyot kafedrasi Yoko Mitsuda va Keyko Shibataga, shuningdek, Kishivada shahar sog'liqni saqlash markazidagi doktor Xideo Tanaka va doktor Nobuyuki Xamajimaga minnatdorchilik bildiradilar. Nagoya universiteti tibbiyot fakultetining Sog'liqni saqlash boshqarmasi bo'limi J-MICC tadqiqotiga sobiq bosh tergovchilar sifatida g'amxo'rlik qilgani uchun.

Ushbu Konsortsium qo'mitasi a'zolari (J-MICC Study Group): Kenji Vakay, 3 Kenji Takeuchi, 3 Asahi Xishida, 3 Takashi Tamura, 3 Keitaro Matsuo, 6,7 Keitaro Tanaka, 9 Katsuyuki Miura, 10 Yoshikuni Kita, 10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki, 12 Xiroki Nagase, 13 Xaruo Mikami, 13 Xiroaki Ikezaki, 14 Kiyonori Kuriki, 15 Ritei Uehara, 16 Kokichi Arisava, 17 va Xiroto Narimatsu19 (mualliflar ro'yxatidagi aloqalar, 19 Saraton kasalligini nazorat qilish markazi va Kanagavadan tashqari, Tadqiqot instituti, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-Ku, Yokogama 241-0815 Yaponiya)

Moliyalashtirish: Ushbu tadqiqot Saraton kasalligining ustuvor yo'nalishlari bo'yicha ilmiy tadqiqotlar uchun grantlar [grant raqami: 17015018] va innovatsion yo'nalishlar [grant raqami: 221S0001] va JSPS KAKENHI grantlari [grant raqamlari: 16H0627012, 16H0627012, va 19K10659] Yaponiya Ta'lim, madaniyat, sport, fan va texnologiyalar vazirligidan. Ushbu tadqiqot 2015 yil aprel oyidan Yaponiya Tibbiy tadqiqotlar va rivojlanish agentligi va Ta'lim, madaniyat, sport, fan va texnologiyalar vazirligi tomonidan 2003 yil aprelidan 2015 yil martigacha BioBank Yaponiya loyihasini moliyalashtirish orqali qisman qo'llab-quvvatlandi.

Muallif hissalari (ismlar bosh harf sifatida ko'rsatilishi kerak): Mualliflarning mas'uliyati quyidagicha edi - KW ushbu hamkorlikdagi kohort tadqiqotini nazorat qildi; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW va J-MICC Study Group har bir tadqiqot joyida tadqiqot o'tkazdi; Har bir tadqiqotdan RF tomonidan tashkil etilgan ma'lumotlar; AH va MN genetik tahlil uchun tashkil etilgan ma'lumotlar; RF konseptuallashtirilgan va tahlil qilingan ma'lumotlar; RF original qoralama yozgan; AH, TN, KM, TC va KW qo'lyozmani muhim intellektual kontent uchun tanqidiy ko'rib chiqdi; RF yakuniy tarkib uchun asosiy mas'uliyatga ega edi va barcha mualliflar yakuniy qo'lyozmani o'qib chiqdilar va tasdiqladilar.

Manfaatlar to'qnashuvi:Doktor Nakatochi taqdim etilgan ishdan tashqari Boehringer Ingelheim grantlari haqida xabar beradi.

ADABIYOTLAR

1. Dehghan A, Kardys I, de Maat MP va boshqalar. Genetik o'zgaruvchanlik, Creative protein darajalari va diabet kasalligi. Qandli diabet. 2007; 56:872–878.

2. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Bleyk GJ, Gaziano JM, Ridker PM. C-reaktiv oqsil va gipertenziya rivojlanish xavfi. JAMA. 2003;290:2945–2951.

3. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Yallig'lanish, aspirin va sog'lom erkaklarda yurak-qon tomir kasalliklari xavfi. N Engl J Med. 1997;336:973–979.

4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID va boshqalar. Surunkali buyrak kasalliklarini bashorat qilishda yallig'lanish bilan bog'liq mexanizmlar, rivojlanish va natijalar. J Immunol Res. 2018;2018:2180373.

5. Kubo S, Kitamura A, Imano H va boshqalar. Sarum albumini va yuqori sezuvchanlik C-reaktiv oqsili yaponiyalik o'rta yoshli odamlarda surunkali buyrak kasalligining mustaqil xavf omillari hisoblanadi: jamoalarda qon aylanishi xavfi. J Ateroskler trombozi. 2016;23:1089– 1098.

6. Fox ER, Benjamin EJ, Sarpong DF va boshqalar. Afro-amerikaliklarda C-reaktiv oqsilning surunkali buyrak kasalligiga aloqasi: Jekson Heart Study. BMC Nephrol. 2010;11:1.

7. Li JE, Choi SY, Huh V, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Diabetik bo'lmagan, gipertenziv bo'lmagan kattalardagi metabolik sindrom, C-reaktiv oqsil va surunkali buyrak kasalligi. Men Gipertenziya. 2007;20:1189– 1194.

8. Ross R. Ateroskleroz - yallig'lanish kasalligi. N Engl J Med. 1999;340:115–126.

9. Chjan L, Shen ZY, Vang K va boshqalar. C-reaktiv oqsil streptozotsin sabab bo'lgan diabetik nefropatiyada Wnt= -katenin va ERK signalizatsiyasi orqali epiteliya-mezenximal o'tishni kuchaytiradi. FASEB J. 2019;33:6551–6563.

10. Chen N, Wan Z, Xan SF, Li BY, Chjan ZL, Qin LQ. D vitamini qo'shimchasining aylanma yuqori sezuvchanlik C-reaktiv oqsil darajasiga ta'siri: randomize nazorat ostida bo'lgan sinovlarning meta-tahlili. Oziq moddalar. 2014;6:2206–2216.

11. Smit GD, Ibrahim S. 'Mendel randomizatsiyasi: genetik epidemiologiya kasallikning atrof-muhit determinantlarini tushunishga yordam bera oladimi? Int J Epidemiol. 2003;32:1–22.

12. Dehghan A, Dupuis J, Barbalic M, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies in >80 000 sub'ekt C-reaktiv oqsil darajasi uchun bir nechta lokuslarni aniqlaydi. Aylanma. 2011;123:731–738.

13. Ridker PM, Pare G, Parker A va boshqalar. LEPR, HNF1A, IL6R va GCKR kabi metabolik sindrom yo'llari bilan bog'liq bo'lgan joylar plazma C-reaktiv oqsili bilan bog'lanadi: Ayollar genomining sog'lig'ini o'rganish. Men J Xum Genet. 2008;82:1185–1192.

14. Retterstol L, Eikvar L, Berg K. Koroner yurak kasalligi uchun boshqa xavf omillari bilan solishtirganda C-reaktiv oqsilning egizak tadqiqoti. Ateroskleroz. 2003;169:279–282.

15. Prins BP, Abbosi A, Vong A va boshqalar. 32 murakkab somatik va psixiatrik natijalar bilan C-reaktiv oqsilning nedensel aloqasini o'rganish: keng miqyosli o'zaro konsortsium Mendelian randomizatsiyasi tadqiqoti. PLoS Med. 2016;13:e1001976.

16. Hartwig FP, Borges MC, Horta BL, Bowden J, Davey Smith G. Yallig'lanish biomarkerlari va shizofreniya xavfi: 2-Mendel randomizatsiyasi namunasi. JAMA Psixiatriya. 2017;74:1226– 1233.

17. CRP CHD Genetika bo'yicha hamkorlik. C-reaktiv oqsil gen variantlari va koronar kasalliklar bo'yicha ma'lumotlarning birgalikdagi birlashtirilgan tahlili: Mendelian randomizatsiyasi bo'yicha nedensellikni baholash. Eur J Epidemiol. 2008;23:531–540. 18. Kanai M, Akiyama M, Takahashi A va boshqalar. Yaponiya aholisining miqdoriy belgilarining genetik tahlili hujayra turlarini murakkab inson kasalliklari bilan bog'laydi. Nat Genet. 2018;50:390–400.

19. Okada Y, Takahashi A, Ohmiya H va boshqalar. C-reaktiv oqsil darajalari uchun genom bo'ylab assotsiatsiyani o'rganish IL6 lokusidagi pleiotropik assotsiatsiyalarni aniqladi. Hum Mol Genet. 2011;20:1224–1231.

20. Vinayagamoorthy N, Xu HJ, Yim SH va boshqalar. Yangi variantlar, shu jumladan C-reaktiv oqsil darajasi bilan bog'liq bo'lgan ARG1 polimorfizmlari, genom bo'ylab assotsiatsiya va yo'l tahlili bilan aniqlangan. PLoS One. 2014;9:e95866.

21. Xamajima N; J-MICC tadqiqot guruhi. Saraton kasalligi uchun gen va atrof-muhit o'zaro ta'sirini aniqlash uchun Yaponiya ko'p institutsional hamkorlik kohort tadqiqoti (J-MICC Study). Osiyo Pac J Saraton Oldingi. 2007; 8:317–323.

22. Takeuchi K, Naito M, Kawai S va boshqalar. Yaponiya ko'p institutsional hamkorlik kohorti (J-MICC) tadqiqotining o'rganish profili. J Epidemiol. 2020. doi:10.2188=jea.JE20200147. 23. Pirs BL, Burgess S. Mendel randomizatsiyasi bo'yicha tadqiqotlar uchun samarali dizayn: kichik namuna va 2-namuna instrumental o'zgaruvchilarni baholovchilar. Men J Epidemiol. 2013;178:1177–1184.

24. Matsuo S, Imai E, Horio M va boshqalar. Yaponiyada sarum kreatininidan taxmin qilingan GFR uchun qayta ko'rib chiqilgan tenglamalar. Am J Buyrak Dis. 2009;53: 982–992.

25. Burgess S, Butterworth A, Tompson SG. Xulosa qilingan ma'lumotlardan foydalangan holda bir nechta genetik variantlar bilan Mendelian randomizatsiya tahlili. Genetik epidemiya. 2013;37:658–665.

26. Bowden J, Davey Smith G, Haycock PC, Burgess S. Ba'zi noto'g'ri asboblar bilan Mendelian randomizatsiyasida o'rtacha o'rtacha baholovchi yordamida izchil baholash. Genetik epidemiya. 2016; 40:304–314.

27. Bowden J, Davey Smith G, Burgess S. Mendelian randomizatsiyasi yaroqsiz asboblar bilan: Egger regressiyasi orqali ta'sirni baholash va tarafkashlikni aniqlash. Int J Epidemiol. 2015;44:512–525.

28. Hemani G, Bowden J, Davey Smith G. Mendelian randomizatsiya tadqiqotlarida pleiotropiyaning potentsial rolini baholash. Hum Mol Genet. 2018;27:R195–R208.

29. Staiger D, Stock J. Instrumental o'zgaruvchilar zaif asboblar bilan regressiya. Ekonometrika. 1997;65:557–586. 30. Yavorska OO, Burgess S. MendelianRandomization: umumlashtirilgan ma'lumotlardan foydalangan holda Mendelian randomizatsiya tahlillarini o'tkazish uchun R paketi. Int J Epidemiol. 2017;46:1734–1739.

31. Kelley-Hedgepeth A, Lloyd-Jones DM, Colvin A va boshqalar. C-reaktiv oqsil kontsentratsiyasidagi etnik farqlar. Clin Chem. 2008; 54:1027–1037.

32. Cheng L, Zhuang H, Yang S, Jiang H, Vang S, Chjan J. C-reaktiv oqsilning 2-toifa diabet kasalligi xavfiga sabab ta'sirini ochib berish: Mendelian randomizatsiyasi tadqiqoti. Old Genet. 2018;9:657.

33. C Reaktiv oqsilli koroner yurak kasalligi genetikasi bo'yicha hamkorlik (CCGC), Wensley F, Gao P va boshqalar. C reaktiv oqsil va koroner yurak kasalligi o'rtasidagi assotsiatsiya: individual ishtirokchilar ma'lumotlariga asoslangan mendelian randomizatsiya tahlili. BMJ. 2011;342:d548. 34. VanderWeele TJ, Tchetgen Tchetgen EJ, Cornelis M, Kraft P. Mendelian randomizatsiyasida uslubiy muammolar. Epidemiologiya. 2014;25:427–435.

35. Imamura M, Takahashi A, Yamauchi T va boshqalar. Yaponiya aholisining genom bo'yicha assotsiatsiyasi tadqiqotlari 2-toifa diabet uchun ettita yangi joyni aniqlaydi. Nat Commun. 2016;7:10531.

36. Bochud M, Marquant F, Marques-Vidal PM va boshqalar. Ayollarda C-reaktiv oqsil va yog'lilik o'rtasidagi bog'liqlik. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:3969–3977.

37. Wakil SM, Muiya NP, Tohir AI va boshqalar. Miokard infarkti, gipertenziya, 2-toifa diabet va 12q24 xromosomasida dislipidemiya uchun yangi sezuvchanlik o'chog'i. Dis markerlari. 2014; 2014: 291419.

38. Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Mendelian randomizatsiya tadqiqotlarini o'qish: klinisyenler uchun qo'llanma, lug'at va nazorat ro'yxati. BMJ. 2018;362:k601