Surunkali charchoq sindromida avtonom disfunktsiya va nogironlik

Annotatsiya:

Ma'lumot: Mialgik ensefalomyelit/Surunkali charchoq sindromi(ME/CFS) - buning kardinal belgilari bilan og'rigan bemorlarda orttirilgan murakkab kasallikcharchoq, va mashqlardan keyingidarmonsizlik (PEM), kognitiv buzilish, og'riq va avtonom disfunktsiya. ME/CFS bubemorlarning ko'pchiligida infektsiya tomonidan qo'zg'atilgan. Tabiatning potentsial roli uchun dastlabki dalillarbeta-adrenergik (AdR) va muskarinik atsetilxolin retseptorlariga (M) tartibga soluvchi otoantikorlar (AAB)ME/CFS bemorlarida AChR) bir nechta tadqiqotlardan kelib chiqadi.

Usullari: Bu erda biz korrelyatsiyalarni tahlil qildiksimptomlar og'irligining AAB darajalari bilan vazoregulyator AdR, AChR va endotelin-1 A turigava ME/CFS bemorlarining Berlin kohortida B (ETA/B) va angiotensin II tip 1 (AT1) retseptorlari(n = 116) Elishay tomonidan. Kasallikning og'irligi, belgilari va avtonom disfunktsiyasi tomonidan baholandianketalar.

Natijalar: Biz ko'pchilik AAB darajasining asosiy alomatlar bilan sezilarli darajada bog'liqligini topdikningcharchoqva infektsiya boshlangan bemorlarda mushak og'rig'i. Kognitivlikning jiddiyligiAT1-R- va ETA-R-AAB bilan bog'liq buzilish va oshqozon-ichak simptomlarining og'irligialpha1/2-AdR-AAB. Bundan farqli o'laroq, infektsiyani qo'zg'atmagan ME / CFS bilan kasallangan bemorlar kamroq ko'rsatdilar.va boshqa korrelyatsiyalar.

Xulosa: G-oqsil bilan bog'langan retseptorlarga nisbatan o'ziga xos AAB korrelyatsiyasi(GPCR) alomatlari bo'lgan ushbu AAB yoki tegishli retseptor yo'llarining rolini tasdiqlaydikasallikning patogenezi.

Kalit so‘zlar:adrenergik retseptorlari; otoantikorlar; miyaljik ensefalomiyelit;surunkali charchoq sindromi; otoimmunitet; qon tomirlarini tartibga solish; G-oqsil bilan bog'langan retseptorlari,cistanche

Qo'shimcha ma'lumot uchun:wallence.suen@wecistanche.com

1.Kirish

Mialgik ensefalomyelit/surunkali charchoq sindromi (ME/CFS) orttirilgan kasallikdir.charchoqning kardinal belgilari bilan murakkab kasallik, kuchlanishdan keyingi darmonsizlik (PEM), kognitivdisfunktsiya va og'riq [1]. Taxminiy tarqalish darajasi 0.86 foizgacha, eng yuqori nuqtasio'smirlik va o'rta yosh [2,3]. ME/CFS ko'pchilikda infektsiya tomonidan qo'zg'atiladibemorlarning [4]. Patogenezi hali noma'lum bo'lsa-da, ko'plab dalillar mavjudimmun va vegetativ tartibga solishning buzilishi [5]. Qon tomir disfunktsiyasi va gipoperfuziya o'ynashi haqida ko'proq dalillar mavjudME/CFSda muhim rol o'ynaydi. Jismoniy mashqlar paytida mushaklarda kislorod ta'minoti pasayganME / CFS bemorlarida bir nechta tadqiqotlarda ko'rsatilgan [6,7]. Shunga mos ravishda metabolik o'zgarishlarME/CFS da gipoksiya va ishemiyani ko'rsatadi [8]. Bir qator tadqiqotlar kamayishini ko'rsatdiortostatik qiyinchilikda miya qon oqimi [9,10]. Shunday qilib, hipoperfuziya, ya'nizo'riqish paytida kuchaygan, aqliy va skelet mushaklari charchoqqa olib kelishi mumkin, bu xarakterli belgilarME/CFS [11]. Qon oqimini tartibga solish uchun vazoaktiv uchun G-oqsil bilan bog'langan retseptorlari (GPCR)katekolaminlar, atsetilxolin, angiotensin II va endotelin 1 kabi gormonlar muhim rol o'ynaydi.muhim rol [12]. GPCRga qaratilgan tartibga soluvchi otoantikorlar (AAB) ishtirok etadiko'plab kasalliklarning patogenezi. Anti-GPCR AAB ularning mos keladigan retseptorlari bilan bog'lanadi,Bu ham agonistik, ham antagonistik ta'sirga olib kelishi mumkin [13]. Birinchi AAB orasidaTa'riflangan GPCR kengaygan kardiyomiyopatiyada beta1 adrenergik retseptorlari (AdR) bo'lganlar edi.va angiotensin II-toifa 1 retseptorlari (AT1-R) uchun xavf omillari sifatida vazokonstriksiyaga vositachilik qiladi.buyrak transplantatsiyasini rad etish [14,15]. GPCR ga qarshi AAB ko'plab revmatizmlarda topilgankasalliklar ham [16]. Ushbu AAB tartibga solinmagan tartibga soluvchi tarmoqqa tegishliko'p kasalliklar [17]. AdR va muskarinik atsetilxolin retseptorlari (M-AChR)-AAB mavjudligi haqida dalillar mavjud.ME/CFSda ham rol o'ynaydi. Tanaka va boshqalar. da birinchi bo'lib M-AChR-AAB ko'tarilganini ta'riflaganlarME/CFS va ularning mushaklar kuchsizligi va neyrokognitiv buzilishlar bilan aloqasi.18]. Oldingi tadqiqotda biz beta2-AdR va M3/M4-AChR ga nisbatan yuqori AAB darajasini aniqladik.ME/CFS bilan kasallangan bemorlarning kichik guruhida [19]. Bynke va boshqalar. tomonidan ushbu topilmalarni tekshirishga muvaffaq bo'ldisarumda beta1/2-AdR va M3/M4-AChR ga nisbatan yuqori AABni aniqlashME/CFS bilan og'rigan bemorlarning miya omurilik suyuqligi [20]. Qondagi beta1/2-AdR-AAB darajalari o‘zaro bog‘liqog'riq modulyatsiyasi bilan bog'liq miyadagi tizimli o'zgarishlar bilan [21]. Yaqinda topdikagonistik beta2-AdR-AAB sog'lom odamlarda va ME/CFS bemorlarida,beta{0}}AdR immun hujayralari va reportyor hujayralar qatorida. Muhimi, bu agonistik funktsiya ediME/CFS da zaiflashgan [22]. AABni olib tashlash uchun immunoadsorbsiyani amalga oshirayotgandaqon aylanishi, ko'pchilik bemorlarda qisqa muddatli klinik yaxshilanishni kuzatdik [23,24]. UchunRituximab olgan ME/CFS bemorlarida biz davolashdan oldingi davomiy pasayishni hujjatlashtirdik.Rituximab bilan davolashga klinik javob beruvchilarda beta2-AdR-AAB darajasining oshishi [19]. Ushbu tadqiqotning maqsadi AAB bilan bog'lanish darajalari o'rtasidagi bog'liqlikni o'rganish edivazoregulativ GPCR va ME/CFSdagi klinik simptomlarning zo'ravonligi. AAB javoblari sifatidatez-tez infektsiyalar bilan faollashadi, biz bemorlarni va bo'lmagan bemorlarni ajratdikinfektsiya ME/CFS boshlanishini qo'zg'atdi. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotda biz ushbu kasallikning ko'payishini aniqladikME/CFSda CTLA4 va PTPN22da otoimmun bilan bog'liq yagona nukleotidli variantlarfaqat yuqumli kasallik boshlangan bemorlar [25]. Alpha1/2-AdR bilan bog'langan katexolaminlartomirlarning silliq mushak hujayralarida vazokonstriksiyani keltirib chiqaradi, ular tomirlarning kengayishiga vositachilik qiladibeta2-AdR orqali. Angiotensin II AT{1}}R va endotelin-1 endotelin-1 turi bilan bog‘lanadi.A va B retseptorlari (ETA/BR) ikkalasi ham muhim vazokonstriktiv yo'llarni faollashtiradi. Bularligandlar jismoniy kuch bilan ko'payadi [12]. Proteaz bilan faollashtirilgan retseptorlari (PAR) o'ynaydi ayallig'lanish paytida qon tomirlarini tartibga solishdagi roli. Trombin bilan PAR-1 faollashishi ko'rsatilganqon tomirlarining siqilishiga olib keladi [26,27]. Tripsin tomonidan faollashtirilgan PAR-2 yallig'lanishga vositachilik qilishi mumkinhujayraning endoteliyga yopishishi [28]. Asetilkolin M3- orqali vazodilatatsiyaga vositachilik qilishi mumkin.Azot oksidining AChR ga bog'liq chiqishi [29]. M4-AChR ifodasida tasvirlanganmiya mikrotomir tizimi [30]. Biz kutgandik, agar vazoregulyatsiya AAB darajalari a o'ynaydiME/CFS ning patomexanizmidagi roli, ular kalitning og'irligi bilan bog'liq bo'lishi kerak.alomatlar va nogironlik.

2. Materiallar va usullar

2.1. Bemorlar

Poliklinikada jami 116 nafar bemorga immunitet tanqisligi tashxisi qo‘yilganCharitdagi Tibbiy immunologiya institutidaé Universitätsmedizin Berlin o'rtasida2016 yil oktyabr va 2017 yil may. Barcha bemorlarda ME/CFS diagnostikasi 2003 yilga asoslangan.Kanada konsensus mezonlari va boshqa tibbiy yoki nevrologik kasalliklarni istisno qilishkeng qamrovli klinik va laboratoriya tekshiruvi natijasida charchoqqa olib kelishi mumkin [1]. Barcha bemorlaryuborishdan oldin yurak-o'pka tekshiruvini oldi. Revmatizmga shubha qilingan taqdirda,oshqozon-ichak yoki nevrologik kasalliklar, bemorlar oldin mutaxassislarga yuborilganME/CFS tashxisi qo'yildi. Tadqiqot Etika qo'mitasi tomonidan tasdiqlanganXayriyaé Universitätsmedizin Berlin (EA4/090/10) 1964 yil deklaratsiyasiga muvofiqXelsinki va unga keyingi tuzatishlar. Barcha bemorlar xabardor qilingan rozilik berishdi.

2.2. Avtoantikorlar darajasini va laboratoriya qon ma'lumotlarini aniqlash

CellTrend GmbH, Luckenwalde, Germaniya, AAB ning qon zardobidagi darajasini tahlil qildialfa1-, alfa2-, beta1-, beta2-, beta3-AdR, M3- va M4-AChR ; AT1-R, ETA-R va ETB-R;PAR1/2. Har bir sub'ektdan to'liq qon namunalari xona haroratida ivishiga ruxsat berildiva keyin 2000 da sentrifuga qilingan× g 15 daqiqa davomida sovutilgan santrifugada. Sarum editozalanadi va saqlanadi−35 ◦C. AAB sendvich yordamida sarum namunalarida o'lchandiELISA to'plami (CellTrend GmbH, Luckenwalde, Germaniya). Mikrotitr 96-quduqli polistirolplitalar to'liq uzunlikdagi retseptor oqsillari bilan qoplangan. Konformatsiyani saqlab qolish uchunretseptorning epitoplari, har bir tamponga 1 mM kaltsiy xlorid qo'shildi. Dublikat1:100 zardobidagi suyultirish namunalari 4 da inkubatsiya qilindi◦C 2 soat davomida. Qadamlarni, plitalarni yuvishdan keyin60 daqiqa davomida 1:20,000 nisbatda xren-peroksidaza bilan belgilangan echki suyultirilishi bilan inkubatsiya qilindi.insonga qarshi IgG aniqlash uchun ishlatiladi. Standart egri chiziqni olish uchun plitalar mavjud ediGPCR AAB-musbat indeksli bemorning sinov sarumi bilan inkubatsiya qilingan. Elishay ediFDA ning "Sanoat uchun qo'llanma: bioanalitik usulni tekshirish" ga muvofiq tasdiqlangan.Qon zardobidagi IgG, IgA, IgM, IgE va IgG kichik sinflarining kontsentratsiyasi quyidagi vaqtda aniqlangan.Xayriyaé diagnostika laboratoriyasi Labor Berlin GmbH.

2.3. Semptomlarni baholash uchun so'rovnomalar

ME/CFS bilan og'rigan bemorlarda simptomlarning mavjudligi va jiddiyligi asosida baholandi2003 yilgi Kanada konsensus mezonlari bo'yicha [1,31]. Charchoqning asosiy belgilari, mushaklarning og'rig'i,immunitet belgilari (limfa tugunlarining og'rig'i, tomoq og'rig'i va grippga o'xshash 3 ta simptomning o'rtachasialomatlar) va kognitiv buzilishlar (xotira buzilishining 3 ta belgilarining o'rtachasi,konsentratsiya qobiliyati va aqliy charchoq) 1 (alomatlar yo'q) va orasida baholandiBemorlar tomonidan 10 (eng og'ir alomatlar). Avtonom disfunktsiyaning belgilari bor ediKompozit avtonom simptomlar reytingi 31 (COMPASS 31) bilan baholanadi [32]. Qo'shimcha,nogironlik kunlik cheklash darajasiga e'tibor qaratgan Bell balli yordamida tekshirildiishlayotgan [33] va chalder charchoq reytingidan foydalangan holda charchoq [34]. Kundalik jismoniy faoliyatHayot qisqa muddatli salomatlik tadqiqoti 36 (SF-36) orqali baholandi [35]. 

2.4. Statistik tahlil

Statistik ma'lumotlarni tahlil qilish IBM SPSS Statistics 22 yordamida amalga oshirildi.0 (Nyu-York, NY,AQSh), GraphPad Prism 6.0 (San-Diego, CA, AQSH) va R 4.0 (R Foundation for Statistical)Hisoblash, Vena, Avstriya.Barcha ma'lumotlarmedian va interquartile diapazon (IQR), o'rtacha va standart og'ish sifatida taqdim etildi(SD) yoki chastota (n) va kerak bo'lganda foiz. Miqdoriy taqqoslashlarikki guruh orasidagi parametrlar parametrik bo'lmagan Mann-Whitney yordamida amalga oshirildisinov. Kategorik parametrlar kichik guruhlar o'rtasida Pearsonni qo'llash orqali taqqoslandiχ2-test. Parametrik bo'lmagan Spearman koeffitsienti yordamida korrelyatsiya tahlili o'tkazildi.Ko'p sinovlar tufayli Benjamini-Xochberg (BH) tuzatish qo'llanildi5 foizlik noto'g'ri kashfiyot tezligini nazorat qilish. Sozlanganp-qiymatlari < 0.05 ta'minlanishi ko'rib chiqildistatistik jihatdan muhim natijaga dalil.

Cistanche sotib olish uchun shu yerni bosing

3. Natijalar

3.1. Kohort xususiyatlari

Biz 116 ME/CFS bemorlarining kohortasini AAB darajalari bilan korrelyatsiya qilish uchun tahlil qildik.simptomning og'irligi. Bemorning xususiyatlari Jadvalda ko'rsatilgan1. O'rtacha yosh edi43 yil(IQR: 31-50) va tahlil paytida kasallikning oldingi o'rtacha davomiyligito'rt yil edi (IQR: 2–9). 116 bemorning jami 83 nafari (72 foiz) ayollar va 86 (74 foiz)infektsiya qo'zg'atuvchi kasallikning boshlanishi haqida xabar berdi. INFEKTSION boshlangan bemorlaro'rtacha o'n yosh farq bilan yoshroq edi (p = 0.005) va qisqaroq kasallik haqida xabar berdidavomiyligi (p = 0.022). Semptomlarning og'irligi, Bell nogironlik shkalasi bo'yicha farqlar yo'q edi.SF-36 jismoniy funksiyasi va COMPASS 31-baholangan vegetativ disfunktsiya (Jadval1) ichida hamAAB darajalari (jadval2) bu guruhlar orasida.

3.2. AABning umumiy IgG va yosh bilan o'zaro bog'liqligi

Oldingi tadqiqotda kuzatganimizdek [19], AAB darajalarining aksariyati a ko'rsatdiumumiy IgG va IgG-kichik sinflar bilan, asosan IgG1 va IgG3 bilan ijobiy korrelyatsiya(S1-jadval). GPCR AAB AABning tartibga soluvchi tarmog'iga tegishli bo'lganligi sababli, ularning darajasi bo'lishi mumkinumumiy IgG darajasiga bog'liq. Bundan tashqari, biz ba'zilar uchun yosh bilan teskari korrelyatsiyani kuzatdikAAB (jadval S1), shuningdek, yosh va umumiy IgG (butun kohort: r =−0.2526; p = 0.007, n = 114). Shuning uchun biz yoshning ta'sirini tuzatish uchun AAB / IgG nisbatlarini hisoblab chiqdik (jadval2 va S2-jadval).

3.3. AAB ning klinik simptomlar ko'rsatkichlari bilan bog'liqligi

Har xil AAB darajalari simptom zo'ravonligi bilan bog'liq (jadval S3).Bundan tashqari, bizalfa1/2-AdR, M4-AChR va ETA-R ning kasallik bilan ijobiy korrelyatsiyasi kuzatildidavomiyligi (S2-jadval). Korrelyatsiya uchun AAB / IgG nisbatlarini qo'llash orqali yoshning ta'sirini kamaytirishtahlillar, umuman olganda, yuqori korrelyatsiya baholariga olib keldi (r) va ko'proq korrelyatsiya a ga yetdiahamiyatlilik darajasi (S4-jadval). Biz bemor kohortlarini kasallikning turiga qarab tahlil qildikboshlanishi. Bemorlarning 74 foizi yuqumli kasallikning boshlanishi haqida xabar berganidek, bu guruhga qaraganda ancha katta ediyuqumli bo'lmagan boshlang'ich guruh. Semptom zo'ravonligining AAB / IgG nisbati bilan bog'liqligikasallikning boshlanishiga ko'ra tabaqalashtirilgan Spearman korrelyatsiya koeffitsienti qiymatlari sifatida ko'rsatilganrasmda1, va klinik simptomlarning mutlaq AAB darajalari bilan bog'liqligi ko'rsatilganS1-rasm. Eng ko'p o'zaro bog'liqliklar faqat infektsiya bilan boshlangan bemorlarda topilgan,kamroq va boshqa korrelyatsiyalar infektsiya bilan qo'zg'atilgan bo'lmaganlarda aniqlangan(S3 va S4 jadvallari)

1-rasm.Semptom zo'ravonligi va AAB / IgG nisbati o'rtasidagi bog'liqlik. bilan AAB/IgG nisbatlarining korrelyatsiya tahlilijiddiyligi (A) charchoq, mushak og'rig'i, kognitiv va immun simptomlar reytingi, jismoniy faoliyat (SF-36) va Bellnogironlik balli va (B) COMPASS 31 subdomenlari bilan. Spearman korrelyatsiya koeffitsientlari (r) bo'lgan bemorlar uchun ko'rsatilganinfektsiya bilan qo'zg'atilgan (qora chiziqlar) va infektsiyani qo'zg'atmagan bemorlar (kulrang chiziqlar). Oldingi muhim korrelyatsiyalarBH-tuzatish yulduzcha bilan belgilangan (*p < 0.05,="" **="">p < 0.01),="" correlations="" that="" remained="" signifificant="" after="" bh-correction="">qora-oq chiziqli chiziqlar bilan ko'rsatilgan.INFEKTSION boshlangan bemorlarda (n = 86), charchoqning og'irligi ijobiy bog'liqko'p AAB/IgG nisbatlari, jumladan alfa1/2-AdR, beta1/2/3-AdR,M3/4-AChR, AT1-R, ETA-R va ETB-R, lekin PAR-1/2 emas (rasm)1A, qora chiziqlar). Musbeta{0}}AdR-AAB/IgG dan tashqari, og'riq zo'ravonligi charchoqqa o'xshash korrelyatsiyani ko'rsatdi.

SF-36 jismoniy funktsiyasi shunga o'xshash korrelyatsiya naqshini ko'rsatdicharchoqva mushaksezilarli salbiy korrelyatsiyaga ega bo'lgan og'riq (pastroq ballar tufayli kuchliroq ko'rsatadibuzilish) alfa2-AdR-, beta1/2-AdR- va M4-ACh-AAB/IgG bilan. Aksincha,Kognitiv simptomlarning og'irligi AT1-R- va ETA-R-AAB/IgG bilan ijobiy bog'liq.faqat. Bell nogironlik ko'rsatkichining jiddiyligi shunga o'xshash salbiy korrelyatsiyani ko'rsatdiAT1-R- va ETA-R- va alfa1/2-AdR-AAB/IgG bilan. Immunitet reytingi uchun faqat birPAR1 bilan teskari korrelyatsiya topildi. Chalder charchoq reytingi bilan bog'liq emasAAB/IgG (ko'rsatilmagan). Muhim korrelyatsiyalar uchun tarqalish chizmalari S2–S5-rasmlarda ko'rsatilgan.Charchoq va mushak og'rig'ining bu muhim korrelyatsiyalarining hech biri topilmadiINFEKTSION qo'zg'atuvchisi bo'lmagan bemorlar (rasm1A, kulrang chiziqlar). O'rtasidagi korrelyatsiyaAksariyat AAB/IgG va SF-36 jismoniy funktsiya ko'rsatkichlari bemorlarnikiga zid ediinfektsiyaning boshlanishi bilan. Biroq, AT1-RAAB o'rtasidagi korrelyatsiya taxminlari (r)./IgG va kognitiv alomatlar va AT1-R- va ETA-R-AAB/IgG vaQo'ng'iroq ko'rsatkichi infektsiya boshlangan bemorlarga o'xshash edi. Ushbu kichik guruh sifatidaancha kichikroq edi (n = 30), bu ahamiyatsizlikni tushuntirishi mumkin. Keyinchalik, biz topdikETB-R-AAB/IgG va faqat ushbu guruhdagi Bell reytingining sezilarli salbiy korrelyatsiyasi.AAB/IgG va uchta domen uchun ham qiziqarli korrelyatsiya naqshlari topildiKOMPAS 31 tomonidan baholangan ortostatik, oshqozon-ichak va pupillomotor funktsiyalarianketa (rasm1B). INFEKTSION boshlangan bemorlarda oshqozon-ichak traktialomatlar alfa1/2-AdR- va pupillomotor simptomlar bilan ijobiy korrelyatsiya qilinganalfa1-, beta2/3-AdR- va M4-AChR-AAB/IgG nisbatlari bilan. Bundan farqli o'laroq, infektsiyasizishga tushirilgan guruh alpha1/2-AdR- va beta1/2/3-AdR ning kuchli korrelyatsiyasini ko'rsatdi.AAB/IgG ortostatik simptomlar bilan va PAR{0}}AAB/IgG bilan teskari korrelyatsiyaboshqa kichik guruhda mavjud bo'lmagan sekretomotor simptomlar. Biz kuzatmadikumumiy IgG bilan ushbu korrelyatsiyalarning har biri (ko'rsatilmagan). INFEKTSION qo'zg'atmagan bemorlarUshbu tahlillardan oldin kasallikning boshlanishi sezilarli darajada uzoqroq bo'lgan (jadval1). Biz kabiyuqori alfa1/2-AdR, M4-AChR va ETA-R-AAB/IgG nisbatlarining bog‘lanishi kuzatildikasallikning uzoq davom etishi bilan (S2-jadval), bu korrelyatsiyaga ta'sir qilishi mumkinalpha1/2-AdR/IgG ortostatik belgilar bilan.INFEKTSION boshlangan bemorlarda AAB / IgG nisbati ko'pchilik bilan bog'liqcharchoq, mushak og'rig'i va kognitiv simptomlar, shuningdek, ETA-R-AAB / IgG bilan Bell skori,BH-tuzatishdan keyin ham ahamiyatli bo'lib qoldi (jadval3 va shakl1). Bundan tashqari, uyushmaM4-AChR-AAB/IgG bilan pupillomotor simptomlar muhimligicha qoldi. BH dan keyintuzatish, infektsiyani qo'zg'atmagan bemorlarda kuzatilgan korrelyatsiyalarning hech birimuhimligicha qoldi.

4. Munozara

ME/CFSda qon tomir disfunktsiyasining roli haqida ko'proq dalillar mavjudasosiy alomatlar bilan assotsiatsiyalar [11]. Ushbu tadqiqotda biz bir nechta ajoyib korrelalarni topdikME/CFSda klinik simptomlar bilan vazoregulyatsiya qiluvchi AAB ning belgilari. O'rtasidagi bog'liqlikAAB ning o'lchangan biologik gradienti va simptomlarning og'irligi sababni ko'rsatadipatomekanik bog'liqlik.Tabiiy tartibga soluvchi AAB ning umumiy IgG bilan bog'liqligi tufayli [19] va bog'liqligiYoshga qarab IgG darajasi [36], AAB/IgG nisbatlarini tuzatish uchun tahlillarimizda foydalanilganyoshning ta'siri. Mutlaq AAB darajalari o'rniga AAB/IgG nisbatlaridan foydalanish aniqlandikuchliroq va ko'proq korrelyatsiyalar va boshqalarp-qadriyatlar ahamiyatlilik darajasiga yetdi.ME/CFSda vazoaktiv AAB roli haqidagi gipotezamizga muvofiq, biz buni aniqladik.alfa1/2- va beta1/2/3-AdR-, M3/4-AChR- va AT1-R-, ETA/BR-AAB/IgG darajalarinisbatlarning barchasi charchoqning og'irligi bilan sezilarli darajada bog'liq va bundan mustasnobeta3-AdR-AAB/IgG, mushak og'rig'i bilan. Xuddi shu AAB alfa2-AdR-, beta1/2-AdR- vaM4-AChR- (lekin AT1-R-, ETA/BR- emas) SF-36 fizik funksiyasi bilan bogʻliq. Tanakava boshqalar. yilda M-AChR-AAB (M subtipi bo'yicha ma'lumotlarsiz) darajalari allaqachon tasvirlanganME/CFS mushaklar kuchsizligi bilan bog'liq.18]. Bynke va boshqalar. ko'rsata olmadiAAB ning beta1/2-AdR va M3/M4-AChR ga qarshi turli xil sog'liq bilan bog'liq aloqasiAnketalar, ammo ularning kohortasi juda kichik edi va asosiy alomatlar, shu jumladan charchoq,mushak og'rig'i, kognitiv va avtonom simptomlar alohida baholanmagan.20]. BizME/CFS bemorlarida beta2-AdR, shuningdek M3 va M4-AChR ga nisbatan yuqori AAB aniqlandioldingi tadqiqotimizda [19]. 

Ushbu tadqiqotda simptomlarning og'irligi aniqlanmagan.Postural taxikardiya sindromi (POTS) bo'lgan bemorlarda, bir tadqiqotda ko'tarilganalfa{0}}AdR va M4-AChR ga nisbatan AAB darajalari simptom zoʻravonligi bilan bogʻliq [37], Boshqa birida beta{0}}AdR- va beta2-AdR-ga nisbatan yuqori darajadagi AAB ko'rsatilgansimptomlarning og'irligi bilan bog'liq38]. Biz kognitiv buzilishning aniq namunasini kuzatdik, bu bilan bog'liq ediETA-R va AT1-R-AAB bilan. Qiziq, ETA/BR-, AT1-R- va boshqa alfa1/2-AdRAAB/IgG Bell nogironlik ko'rsatkichining og'irligi bilan ham bog'liq bo'lib, mashqlarni ushlaydi.o'tkir simptomlar va ish qobiliyati. ETA-R-, AT1-R- va alpha1/2-AdR hammasi kuchli faollashadijismoniy zo'riqish bilan qo'zg'atilgan vazokonstriktor yo'llari [12]. AT1-R ning yaxshilangan darajalariAAB buyrak transplantatsiyasini rad etish uchun yaxshi tasdiqlangan xavf omilidir.14]. Gipertenziyada,AT1-R-AAB va alfa1-AdR-AAB ko'tarilganligi tasvirlangan, bu agonistikularning retseptorlariga ta'siri39]. Bundan tashqari, AT1-R-AAB qon tomirlarining qarishi bilan bog'liq ediva arterial qattiqlik [40,41]. ETA-R-AAB ning roli otoimmun bilan bog'liq holda tasvirlangantizimli qizil yugurukda ham, tizimli skleda ham pulmoner arterial gipertenziyarosis [42,43]. Bizning yuqori ETA-R va AT1-R AAB/IgG kontseptsiyasi kognitiv bilan bog'liqvazokonstriksiya tufayli buzilish van Kampen va boshqalar tomonidan olib borilgan so'nggi tadqiqotlarga mos keladi.miya hipoperfuziyasini va ME/CFSda kognitiv funktsiyaning pasayishini ko'rsatadi.ortostatik stress [9,10]. AAB / IgG nisbati va oshqozon-ichak tizimi uchun qiziqarli korrelyatsiya naqshlari topildiva infektsiyani qo'zg'atadigan boshlang'ich guruhda ham pupillomotor funktsiyasi. Oshqozontestinal simptomlar alfa1/2-AdR-ABB/IgG bilan bog'liq. Ushbu topilma mos keladikolorektal harakatchanlikka alfa1-AdR [ vositachiligini ko'rsatadigan tadqiqot44]. Pupillomotoralomatlar alfa1-AdR-, beta2/3-AdR- va M4-AChR-ABB/IgG bilan bog'liq. BH ustigatuzatish, pupillomotor simptomlarning M4-AChR-ABB/IgG bilan aloqasi saqlanib qoldi.ahamiyatli. M4-AChR ifodasi miya mikrovaskulyar tizimida tasvirlangan vashox parda endoteliyasi [30,45]. 

Shunisi e'tiborga loyiqki, biz AAB/IgG ning AdR, AChR vaAT1-R/ET-R charchoq, mushak og‘rig‘i va SF-36 bilan AdR- va AChR-ABB/IgGinfektsiyani qo'zg'atadigan kasallikning boshlanishi bo'lmagan bemorlarda cal funktsiyasi. Biroq, o'xshashAAB/IgG nisbatlarining AT1-R/ETA-R va alfa1/2-AdR bilan tishli korrelyatsiyasi uchun taxminlarnition va Bell Score topildi, ular muhim emas, ehtimol uch barobarga bog'liqushbu guruhdagi bemorlarning soni kamroq. Faqat yuqumli bo'lmagan kasallik boshlangan bemorlardaortostatik intolerans belgilarining barcha AdR-AAB/IgG bilan sezilarli korrelyatsiyasiko‘rindi. Bundan tashqari, PAR2-AAB/IgG ning sekretomotor simptomlar bilan teskari korrelyatsiyasitopildi. Tripsin tomonidan faollashtirilgan PAR2 tuprik sekretsiyasiga vositachilik qilgani ko'rsatilgan.46]. GPCR AAB tez-tez faollashtiradigan, to'ldiradigan klassik otoantikorlardan farq qiladiva yallig'lanish va halokatga vositachilik qilishi mumkin [47]. Sitotoksik ta'sir yoki komplement yo'qGPCR AAB faollashuvi hozirgacha xabar qilingan. GPCR AAB maxsus bog'laydifunktsional oqibatlarga olib kelishi mumkin bo'lgan mos keladigan retseptorlariga. Ikkalasi ham rag'batlantiruvchiagonistik va inhibe qiluvchi antagonistik ta'sirlar tavsiflangan [13,15,48]. O'ylabagonistik funktsiya, biz topilgan alomatlar bilan AABning bir nechta assotsiatsiyasi mavjudishonarli. Agonistik AT1-R/ETA-R AABning yuqori darajalari bu assotsiatsiyani yaxshi tushuntirishi mumkin.tasvirlangan vazokonstriksiyaga ta'siri tufayli ko'proq kognitiv disfunktsiya bilanboshqa bir qancha kasalliklarda [49]. Shunga o'xshash tarzda, PAR2 faolligini oshirish mumkinkamroq sekretomotor alomatlar va kuchaytirilgan alfa{0}AdR faolligi ko'proq oshqozon-ichakalomatlar [44]. Immunitet reytingining PAR1-AAB/IgG bilan teskari korrelyatsiyasi bo'lishi mumkinPAR1-AAB ning past darajalari bilan izohlanadi, bu esa qon tomirlarining qisqarishiga olib keladi [26,27]. Thealfa- va beta-AdR-AAB ning yuqori darajalari bilan yanada kuchli charchoq bilan bog'liqligiva post-infeksion ME/CFSdagi mushak og'rig'i vazokonstriktivning haddan tashqari faolligini ko'rsatishi mumkin.alfa-AdR-AAB yoki vazodilatativ beta2-AdR-AAB funktsiyasining buzilishi. Ilgari, bizimmun va reportyor hujayralar qatorida buzilgan agonistik beta{0}}AdR-AAB funksiyasi aniqlandiAAB darajasi yuqori bo'lgan ME/CFS bemorlarida tahlillar [22]. AAB beta-versiyasiga qarshi1-AdR edikalamushlarda beta1-AdR- va beta3-AdR vositachiligida tomirlar relaksatsiyasini buzishi ko‘rsatilgan [50]. AdR disfunktsiyasi, ayniqsa, kuchaygan bo'shatish bilan harakat paytida rol o'ynashi mumkinepinefrin va norepinefrin, natijada vazokonstriksiya va gipoperfuziya kuchayadi.ketma-ket charchoq va mushak og'rig'i bilan. Otoimmün mexanizmlar mavjudinfektsiyadan keyingi ME/CFS [25]. Bularning barchasi AAB tabiiy tartibga soluvchi, AAB disfunktsiyasiINFEKTSION paytida kuzatuvchi faollashuvi va somatik gipermutatsiya natijasida rivojlanishi mumkinAABda GPCR ga kuchliroq yoki o'zgartirilgan antigen bog'lanishi yoki epitop tarqalishida.

BilanAdRga nisbatan bunday stsenariy tez-tez xabar beradigan bemorlarga mos keladistressli vaziyatda infektsiya, ehtimol, stressdan kelib chiqqan faollashuv bilan birga keladining AdR, kasallikning boshlanishini qo'zg'atdi.Bemorlarning kichik guruhlari o'rtasida biz kuzatgan eng ziddiyatli naqshlarInfektsiya qo'zg'atmagan kasalliklarda barcha AdR-AAB ning ortostatik disfunktsiya bilan bog'liqligiammo charchoq, mushaklarning og'rig'i va infektsiyadan keyingi ME/CFSda SF-36 bilan. Mutlaq AAB beridarajalari, shuningdek, AAB / IgG nisbati bemorlarning ikkita kichik guruhi o'rtasida farq qilmadi, buBu nafaqat AAB darajasini, balki AAB yoki uning funktsiyasini anglatadiUshbu bemorlarning kichik guruhlarida retseptorlar farqlanadi. Ushbu farazni davom ettirish uchun, ichidainfektsiyani qo'zg'atmagan bemorlarda AdR-AAB javoblarining funktsiyasi bo'lmasligi mumkino'zgartirilishi mumkin, ammo bu yerdagi korrelyatsiyalar moslashuvchan javobni aks ettirishi mumkin. Masalan, bemorlarEhlers Danlos sindromi (EDS) kabi biriktiruvchi to'qima kasalliklari bilan yuqoriME/CFSni rivojlantirish xavfi. Bu erda tomirlar elastikroq bo'lib, sistolik pastlikka olib keladiva diastolik qon bosimi, taxikardiya va ko'pincha POTS. Bemorlarda avtonomiya mavjudoshqozon-ichak trakti bilan bog'liq muammolar va qovuq funktsiyasining buzilishi bilan birga. U yerdaEDS bilan og'rigan bemorlarda adrenergik ta'sir tufayli vazokonstriksiya kuchayganligidan dalolat beradio'ta sezgirlik [51]. Bu bemorlarda ko'tarilgan deb taxmin qilish jozibaliAdR-AAB adrenergik tizimning kompensatsion ortiqcha faolligini aks ettiradi. Mos ravishdaUshbu kontseptsiya bilan POTS bilan og'rigan bemorlarda alfa{0}}AdR vaM4-AChR simptomlar og'irligi bilan bog'liq [37]. Ushbu tadqiqotning cheklovi shundan iboratki, keyin bir nechta korrelyatsiyalar endi aniq bo'lmaditadqiqotimizda tahlil qilingan ko'plab parametrlar tufayli bir nechta test uchun tuzatish.

Bizmumkin bo'lgan muammoni hal qilish uchun tuzatilgan va tuzatilmagan korrelyatsiyalarni taqdim etdiKo'p sinovlar uchun sozlashda haqiqiy topilmalarni keraksiz rad etish [52]. TheINFEKTSION qo'zg'atmagan holda kogortadagi topilmalar talqini asoslanadibemorlarning kamroq soni va ba'zi muhim bo'lmagan topilmalar. Biz ko'paytirmadikinfektsiya bo'lmagan bemorlar soni ME/CFSni qo'zg'atdi, chunki biz qo'shishni xohlamadikkeyinchalik tashxis qo'yilgan va tahlil qilingan bemor guruhi. Bundan tashqari, kasallikning boshlanishio'z-o'zidan xabar qilingan va ba'zi bemorlar noto'g'ri tasniflangan bo'lishi mumkin. Semptomning og'irligi o'z-o'zidan bildiriladiva keng tarqalishiga olib keladigan sub'ektiv chora. Uyquning buzilishi kabiME/CFSda ham asosiy simptom va uyqu parasempatik tizim bilan bog'liq.uyqu bahosi keyingi tadqiqotlarda baholanishi kerak. Bundan tashqari, biz sog'lom tahlil qilmadikushbu tadqiqotda nazorat guruhi. Oldingi va davom etayotgan nashr etilmagan tadqiqotlarda biz doimoME / CFS bemorlarining taxminan uchdan bir qismining kichik guruhi yuqori AABga ega ekanligini aniqladibeta2-AdR va M3/M4-AChR bilan solishtirganda sog'lom boshqaruvlarga nisbatan [19,20]. TopilmalarBizning so‘nggi funksional tadqiqotimiz shuni ko‘rsatadiki, beta{0}}AdR AAB ning agonistik funktsiyasinormal AAB darajasiga qaramay, ME/CFS bemorlarida ham zaiflashishi mumkin.22]. Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, bizning tadqiqotimiz AAB va / yoki retseptorlari yo'llari ekanligini isbotlaydiAdR, AChR, shuningdek, AT{0}}R va ET-R ME/CFS bilan bogʻliqligi sababli rol oʻynaydi.simptomning og'irligi. Shunday qilib, ME/CFS ning turli belgilari, shu jumladan, tasavvur qilish mumkincharchoq, mushaklarning og'rig'i, kognitiv buzilish va vegetativ disregulyatsiya vositachilik qilishi mumkin.yoki bu AAB tomonidan og'irlashtirilgan. Mexanizmni ochish uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab qilinadiva ushbu GPCR-AAB ning bog'lanish o'ziga xosligi va ularning qon tomir funktsiyasiga ta'siriME/CFS va bu terapevtik tushunchalarga qanday tarjima qilinishi mumkin. Disfunktsiya holatidaAAB, immunoadsorbtsiya yoki rituksimab kabi AABga qaratilgan terapiyakafolatlangan va ME/CFS bilan kasallangan bemorlarning kichik guruhida samarali ekanligi ko'rsatilgan (ko'rib chiqilganichida [5]). Disfunktsional yoki tartibga soluvchi AAB ning yanada aniq maqsadli yo'nalishi sifatida ishlab chiqilishi mumkinME/CFS da davolash strategiyalari.

5. Patentlar

CellTrend GmbH beta-adrenergik retseptorlari antikorlaridan foydalanish uchun patentga ega.CFS diagnostikasi.

Qo'shimcha materiallar:S1-jadval: AAB paraklinik korrelyatsiyalari, S2-jadval: AAB/IgG nisbati paraklinik korrelyatsiyalar, S3-jadval: AdR-, AChR- va boshqa AAB ning AAB klinik korrelyatsiyalari; boshlanishitabaqalashtirilgan, S4-jadval: AdR-, AChR- va boshqa AAB/IgG nisbatlarining klinik korrelyatsiyasi; boshlangan qatlamli,Shakl S1: Semptom zo'ravonligi va AAB o'rtasidagi korrelyatsiya, S2-rasm: Charchoq bilan bog'liqlikinfektsiya boshlangan bemorlarda, S3-rasm: mushak og'rig'i bilan bog'liqlik, kognitiv vaINFEKTSION boshlangan bemorlarda immunitet belgilari, S4-rasm: Bell ko'rsatkichi bilan bog'liqlik,INFEKTSION qo'zg'atilgan bemorlarda jismoniy faoliyat va avtonom disfunktsiya belgilariboshlanishi, S5-rasm: INFEKTSION boshlanishi bo'lmagan bemorlardagi korrelyatsiya.

Muallif hissalari:Konseptualizatsiya, CS metodologiyasi, MS, SL, HF va HH; tasdiqlash,MS, HF, SB va FS; rasmiy tahlil, MS; tergov, SB, CK, PG va HH; resurslar, CKva PG; ma'lumotlar kuratsiyasi, MS, SL va TL; yozish - asl qoralama tayyorlash, MS, HF va CS;yozish - ko'rib chiqish va tahrirlash, SL, FS, SB, AP, CK, PG, TL, GR va HH; vizualizatsiya, HFva MS; nazorat, CS; loyiha boshqaruvi, CS; moliyalashtirish sotib, CS Barcha mualliflar boro'qib chiqdi va qo'lyozmaning nashr etilgan versiyasiga rozi bo'ldi.

Moliyalashtirish:Ushbu tadqiqot Weidenhammer-Zöbele jamg'armasi tomonidan moliyalashtirildi, MS a oldiLost Voices Foundation stipendiyasi.

Institutsional nazorat kengashi bayonoti:Tadqiqot ko'rsatmalariga muvofiq o'tkazildiXelsinki deklaratsiyasi va Charitning Etika qo'mitasi tomonidan tasdiqlangané Berlin universiteti(protokol kodi EA4/090/10, tasdiqlangan sanasi 2012 yil 11 dekabr).

Axborotlangan rozilik bayonoti:Ishtirok etgan barcha sub'ektlardan xabardor qilingan rozilik olindio'qish.

Ma'lumotlar mavjudligi to'g'risidagi bayonot:Ushbu tadqiqotda keltirilgan ma'lumotlar oqilona so'rov bo'yicha mavjudtegishli muallifdan.

Minnatdorchilik:Silvia Thiel tomonidan statsionar yordam va ma'lumotlarni boshqarish yordami e'tirof etiladi. Bundan tashqari, qon namunalarini ishonchli tarzda topshirgan va rozi bo'lgan barcha bemorlarga minnatdorchilik bildiramizushbu tadqiqot loyihasida ishtirok eting.

Manfaatlar to'qnashuvi:HH, CellTrend GmbH boshqaruvchi direktori, beta-versiyadan foydalanish uchun patentga egaCFS tashxisida adrenergik retseptorlari antikorlari. Boshqa barcha mualliflar manfaatlar to'qnashuvi yo'qligini e'lon qiladilar.Tadqiqotni loyihalashda moliyachilarning roli yo'q edi; to'plash, tahlil qilish yoki talqin qilishdama'lumotlar; qo'lyozmani yozishda yoki natijalarni nashr etish to'g'risidagi qarorda.