Neyrorivojlanish buzilishlarida autofagiya etishmovchiligi 2-qism

Rivojlanishning murakkab buzilishlari

WIPI2, Atg18 xamirturushining sutemizuvchilar homologi, autofagiyaning asosiy regulyatori hisoblanadi. WIPI2 ATG16L1 bilan o'zaro ta'sir qiladi va ATG12-ATG5-ATG16L1 kompleksini fagoforga jalb qiladi va shuning uchun LC3 lipidatsiyasini va keyinchalik autofagosoma shakllanishini rag'batlantiradi [25].

Inson xotirasi - bu o'tmishdagi tajribalar xotiralarini saqlab qolish va istalgan vaqtda ulardan foydali ma'lumotlarni chaqirish imkonini beruvchi ajoyib mexanizm. Biroq, ba'zi odamlar xotirasi zaif ekanligini aniqlashlari mumkin, bu ularning hayoti va faoliyatiga ta'sir qilishi mumkin. Zamonaviy ilm-fan asosiy regulyatorlar odamlarga xotirani kuchaytirishga va miya sog'lig'ini himoya qilishga yordam berishi mumkinligini tasdiqladi.

Asosiy regulyatorlar insonning metabolizm tezligiga, hayoti va sog'lig'iga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan omillarni nazarda tutadi. Ushbu asosiy tartibga soluvchilar orasida sog'lom ovqatlanish, to'g'ri mashqlar, yaxshi uyqu va ruhiy salomatlik mavjud. Bu omillar birgalikda odamlarning xotirasini yaxshilashga va miya salomatligini saqlashga yordam beradi.

Keling, birinchi navbatda dietani ko'rib chiqaylik. Xun miya salomatligi uchun juda muhim, chunki u miyamizga zarur bo'lgan ozuqa moddalarini beradi. B6 vitamini, foliy kislotasi va E vitamini kabi turli xil vitaminlar va minerallar miya faoliyati va xotirani yaxshilashda ijobiy rol o'ynaydi. Bundan tashqari, oqsil va yog'larga boy parhez ham xotirani himoya qilish va kuchaytirishga yordam beradi.

Mashq qilish ham miyani sog‘lom saqlash va xotirani yaxshilashda muhim omil hisoblanadi. Jismoniy mashqlar yurak faoliyatini va qon aylanishini yaxshilashga yordam beradi va miyani kislorod bilan ta'minlashga yordam beradi. Shu bilan birga, jismoniy mashqlar miyani dofamin, endorfin va boshqa gormonlar chiqarishni rag'batlantirishi mumkin, bu esa kayfiyatni, fikrlash qobiliyatini va xotirani yaxshilashga yordam beradi.

Yaxshi uyqu ham miya salomatligini saqlashning eng muhim omillaridan biridir. Biz uxlayotganimizda, miya unda to'plangan toksinlarni olib tashlaydi, neyronlar o'rtasidagi o'zaro ta'sirlarni muvofiqlashtiradi va xotirani himoya qilish va kuchaytirishga yordam beradi. Shuning uchun, miyaning dam olish va tiklanish uchun etarli vaqtga ega bo'lishini ta'minlash uchun kuniga kamida 7-8 soat uxlashni va etarli darajada uxlashni ta'minlash kerak.

Va nihoyat, ruhiy salomatlik ham juda muhimdir. Stress, tashvish, stress va depressiya kabi turli xil psixologik omillar miya faoliyati va xotirasiga ta'sir qilishi mumkin. Shunday ekan, imkon qadar bu salbiy his-tuyg‘ularni bartaraf etishimiz, do‘stlar va oila a’zolari bilan ko‘proq muloqot qilishimiz, turli tadbirlarda faol ishtirok etishimiz, ruhiyatimizni sog‘lom saqlashimiz kerak.

Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, asosiy regulyatorlar sog'lom bo'lishga va xotiramizni yaxshilashga yordam beradigan muhim elementlardir. Parhez, jismoniy mashqlar, yaxshi uyqu va ruhiy salomatlik miyamizni cheksiz sog'lom holatda saqlash uchun birgalikda ishlaydi. Shunday ekan, keling, sog'lig'imizga hozirdan e'tibor qarataylik! Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche deserticola xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche deserticola antioksidant, yallig'lanishga qarshi va qarishga qarshi ta'sirga ega, bu miyadagi oksidlanish va yallig'lanish reaktsiyalarini kamaytirishga yordam beradi va shu bilan miyani himoya qiladi. asab tizimining salomatligi. Bundan tashqari, Cistanche deserticola nerv hujayralarining o'sishi va tiklanishiga yordam beradi, shu bilan neyron tarmoqlarning ulanishi va funktsiyasini oshiradi. Ushbu ta'sirlar xotirani, o'rganish qobiliyatini va fikrlash tezligini yaxshilashga yordam beradi, shuningdek, kognitiv disfunktsiya va neyrodegenerativ kasalliklarning rivojlanishiga to'sqinlik qilishi mumkin.

Qisqa muddatli xotirani yaxshilash uchun "Bilish" tugmasini bosing

Rivojlanishning murakkab buzilishlari, shu jumladan aqliy zaiflik, nutq va til buzilishi, shuningdek, boshqa nevrologik va psixiatrik anomaliyalari bo'lgan ta'sirlangan shaxslarda to'liq ekzoma ketma-ketligini amalga oshirish orqali yaqinda o'tkazilgan tadqiqot WIPI2 genida sinonimik bo'lmagan gomozigotli mutatsiyani (V249M) aniqladi [26].

Xuddi shu tadqiqot shuni ko'rsatdiki, WIPI2b dagi V231M mutatsiyasi (WIPI2a da V249M ga mos keladi) uning ATG16L1 va ATG5-12kompleksi bilan o'zaro ta'sirini sezilarli darajada kamaytirdi [26]. Boshqaruv bilan solishtirganda, V249M mutatsiyasiga ega bo'lgan bemorlardan olingan fibroblastlar LC3 lipidatsiyasining kamayganini ko'rsatadi, bu WIPI2 punktasining kamayishi bilan bog'liq va keyinchalik avtofagiya oqimining pasayishi [26].

Natijalar shuni ko'rsatadiki, autofagosoma shakllanishining buzilishi neyrorivojlanish buzilishlariga olib kelishi mumkin. Ushbu tushunchaga muvofiq, to'rt farzanddan birida og'ir kortikal atrofiya, aqliy zaiflik, ataksiya va boshqa nevrologik alomatlar namoyon bo'lgan oilada butun ekzoma ketma-ketligini amalga oshirish orqali Keays va boshqalar. ta'sirlangan holatda VPS15 da bitta homozigot kodlash mutatsiyasini (L1224R) aniqladi [27].

VPS15 VPS15-VPS34-Beclin1kompleksining asosiy komponenti boʻlib, avtofagosoma shakllanishida muhim rol oʻynaydi. Keays va boshqalar tomonidan olib borilgan tajribalar shuni ko'rsatadiki, nazorat bilan solishtirganda, ta'sirlangan shaxslardan olingan dermal fibroblastlar VPS15, VPS34 va Beclin1 ning protein darajasining pasayishi, LysoTracker bo'yalishining pasayishi va p62 protein darajasining oshishi, avtofagiya yuk retseptorlari [27].

Keyingi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, L1224 bemor hujayralarida yovvoyi turdagi VPS15 ning ektopik ifodasi VPS15 protein darajasini oshiradi, VPS34 va Beclin1 ni barqarorlashtiradi va p62 protein darajasini pasaytiradi [27].

Bu topilmalar VPS15 dagi L1224R mutatsiyasining avtofagiyadagi VPS15-VPS34-Beclin1 kompleksi funksiyasini buzish orqali inson neyrorivojlanish buzilishlari bilan bog‘langanligini ko‘rsatadi. ATG7 kanonikautofagiya uchun muhim effektor ferment hisoblanadi.

Yaqinda genetik va klinik tahlillarni o'tkazish orqali Teylor va boshqalar. Beshta o'zaro bog'liq bo'lmagan oiladagi 12 kishida ikkala ATG7 allelidagi retsessiv va funktsiyani yo'qotadigan mutatsiyalar aniqlangan, ular murakkab neyrorivojlanish kasalliklarini, shu jumladan ataksiya va rivojlanish kechikishini ko'rsatadi [15].

Bemorlardan olingan fibroblastlar va skelet mushaklarida o'tkazilgan tajribalar shuni ko'rsatadiki, ATG7 ekspressiyasi bemorlardan olingan hujayralarda yoki yo'q bo'lganda ham kamayadi, bu esa LC3lipidatsiyasi va autofagiya oqimining buzilishiga olib keladi [15].

Sichqonlar va xamirturushlarda o'tkazilgan funktsional komplementatsiya tajribalari ATG7 [15] da noto'g'ri ma'no variantlari keltirib chiqaradigan funktsional kamchiliklarni tasdiqladi. Birgalikda olib borilgan tadqiqot bazal otofagiyaning inson nerv rivojlanishi va yaxlitligidagi muhim rolini ochib beradi.

Neyrorivojlanish buzilishlarida otofagiya disregulyatsiyasi

O'sib borayotgan dalillar mTORin ASD ning disregulyatsiyasini ko'rsatadi [28-30]. mTOR turli hujayrali jarayonlarning markaziy regulyatori, shu jumladan autofagiya. mTOR tuberous skleroz kompleksi 1/2 (TSC1/2) tomonidan salbiy tartibga solinadi [16, 31, 32].

Oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, TSC2± sichqonlari mTOR ning konstitutsiyaviy giperaktivligini, autofagiya blokadasini va natijada umurtqa pog'onasini kesish nuqsonlarini ko'rsatadi [33]. Bundan tashqari, mTOR inhibitori rapamisin TSC2 ± sichqonlarda umurtqa pog'onasini kesish nuqsonlari va ASD bilan bog'liq xatti-harakatlarni tuzatishi mumkin, ammo TSC2 ±: ATG7 cKOmice [33] da emas.

Eng so'nggi tadqiqotda parvalbumin (PV) hujayra bilan cheklangan TSC1 shartli haploin-yetarli va nokaut sichqonlarida o'xshash natijalar haqida xabar berilgan, bu o'tkinchi avtofagiya disfunktsiyalarini, perizomatik innervatsiyani yo'qotishini va ijtimoiy xatti-harakatlarning kamchiliklarini ko'rsatadi [34].

Bundan tashqari, sezgir davrda rapamisin bilan davolash TSC1 shartli haploin etarli bo'lmagan sichqonlarda PV hujayra ulanishini va ijtimoiy xatti-harakatlarini qutqaradi [34]. ASD ning TSC1/2 modellaridan tashqari, yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar ASD ning hayvonlar modellarida, shu jumladan Cc2d1a± va ADNP± sichqonlarida otofagiya bilan bog'liq protein Beclin1 ning ifodalanishi buzilganligi haqida xabar berdi [35, 36].

Ushbu tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, avtofagiyaning disregulyatsiyasi ASDda neyronalpatologiya va aberrant ijtimoiy xatti-harakatlarga hissa qo'shishi mumkin. Autizmning etakchi genetik sababi bo'lgan Mo'rt X sindromi (FXS) aqliy nogironlikning irsiy shakli bo'lib, autistik xatti-harakatlar, e'tibor etishmasligi, hissiy labillik, idrokning buzilishi, va boshqa nevrologik nuqsonlar [37-39].

Fragile X aqliy zaiflik (Fmr1) FXS ning sababchi genidir [40]. Fmr1 geni tomonidan kodlangan Fragile Xmental retardation protein (FMRP) RNK-bog'lovchi oqsil bo'lib, u bir nechta neyronal mRNKlarning muhim toneronal rivojlanishi va sinaptik plastisit funktsiyasini qattiq tartibga soladi [41, 42]. Fmr1-KO sichqonlari FXS ning yaxshi tavsiflangan modeli[40].

Oldingi tadqiqotlar FXS sichqonlari va FXSli odamlarda mTOR signalizatsiyasining disregulyatsiyasi haqida xabar bergan edi [43, 44]. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, p-ULK1 va p-Beclin1 ning faol shakli bo'lgan LC3IIpuncta kabi avtofagiyaning biokimyoviy belgilari va natijada otofagiya oqimi sezilarli darajada kamayadi, shu bilan birga p62 Fmr1-KO sichqonlarining hipokampal neyronlarida to'planadi. Ehtimol, tartibga solinmagan mTOR signalizatsiyasi natijasida [45].

Mexanik tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, mTORC1 faolligi kuchaygan va mTORC1 ning aniqlovchi komponenti bo'lgan Raptor lizosomaga translokatsiyalanadi [45]. Raptorinning gipokampal neyronlarning o'ziga xos nokundalanishi avtofagiyani faollashtiradi va Fmr1-KO sichqonlarida buzilgan sinaptik plastika va kognitivlikni qutqaradi [45].

Topilmalar shuni ko'rsatadiki, FXSda TORga bog'liq avtofagiya buzilgan va mTOR inhibisyoni orqali autofagiya faollashishi FXSdagi neyron etishmovchiligini oldini oladi.

Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlarda mTORga bog'liq avtofagiyaning boshqa neyrorivojlanish kasalliklarida, shu jumladan Schaaf-Yang sindromi (SHFYNG) va Koolen-de Vries sindromi (KdVS) [46, 47] disregulyatsiyasi haqida xabar berilgan.

SHFYNG - bu MAGEL2 mutatsiyasidan kelib chiqadigan neyrorivojlanish buzilishi va SHFYNG bilan og'rigan bemorlarda ovqatlanishda qiyinchiliklar, aqliy zaiflik, kognitiv buzilishlar va ASD tarqalishining ortishi kuzatiladi [48-50]. Schaaf va boshqalar. MAGEL2 null sichqonlarida va SHFYNG bilan og'rigan bemorlardan olingan fibroblastlarda dautofagiya oqimining kamayishi bilan birga, ularningTOR faolligi oshganligini xabar qildi [46].

SHFYNG bilan kasallangan bemorlardan olingan pluripotent ildiz hujayralari (iPSC) neyronlari buzilgan dendrit hosil bo'lishini ko'rsatadi, uni rapamisin bilan davolash orqali qutqarish mumkin [46]. KdVS - bu KANSL1 genidagi funktsiyalarni yo'qotish bilan bog'liq mutatsiyalar va KdVS bilan og'rigan bemorlarda epilepsiya, tug'ma nuqsonlar va rivojlanish kechikishi natijasida kelib chiqqan neyrorivojlanish buzilishi [51-53].

Ko'pincha, Kasri va boshqalar. KdVS bilan og'rigan bemorlarning iPSC neyronlari qo'zg'atuvchi sinapslarda to'plangan avtofagosomalarni ko'rsatishi, buning natijasida sinaptik zichlik pasayadi va neyron tarmog'i faoliyati buziladi [47].

Mexanik jihatdan ular ushbu iPSC-dan kelib chiqqan neyronlarda mTOR faolligi kuchayganini va lizosoma funktsiyasining pasayishini aniqladilar, bu esa autofagosomaning tozalanishini oldini oladi [47]. Bu topilmalar birgalikda olib borilganda, ushbu neyrorivojlanish kasalliklarida mTORga bog'liq autofagiya buzilganligini ko'rsatadi.

Avtofagiya neyrogenezni boshqaradi

Essentialautofagiya genlaridagi funktsiyani yo'qotish mutatsiyalari neyrorivojlanish kasalliklarini keltirib chiqaradigan dalillar neyrorivojlanishda autofagiyaning hal qiluvchi rolini ko'rsatadi. Neyrorivojlanishni boshqarishda avtofagiya funksiyasining asosi qanday mexanizmdir? Avtofagiya markaziy asab tizimining rivojlanishida konstitutsiyaviy faoldir [54].

Otofagiya zaharli oqsillarni yoki agregatlarni va zararlangan organellalarni hazm qilish orqali neyron rivojlanishida neyronlarning plastikligini tanqidiy tartibga soladi. Otofagiyin nerv proliferatsiyasi va neyronal hujayralar (NSC) saqlanishining roliga qiziqish ortib borayotganini hisobga olib, bu erda biz avtofagiyani neyrogenez bilan bog'laydigan dalillarni ko'rib chiqamiz.

Nokaut strategiyalaridan foydalangan holda, oldingi tadqiqotlar embrion neyrogenezda autofagiya rolini o'rgangan [55]. Jiao va boshqalar. miyaning erta rivojlanishi davrida kortikal neyrogenezda autofagiyaning hal qiluvchi rolini ko'rsatdi [56].

Ular kortikal rivojlanish va differentsiatsiya jarayonida ATG5 ekspressiyasi ortganligini aniqladilar [56]. Qisqa soch turmagi shRNKlarining elektroporatsiyasidan foydalangan holda ATG5 ni bostirish neyron progenitor hujayralar (NPC) differentsiatsiyasining pasayishiga va natijada kortikal neyronlarning morfologiyasining buzilishiga olib keladi [56].

Mexanik tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, ATG vositachiligidagi avtofagiya -Katenin signalizatsiya yo'lini boshqaradi, bu NPClarning ko'payishi va neyrorivojlanishdagi differentsiatsiyasi uchun juda muhimdir.

Ular miya rivojlanishida embrion neyrogenezda kortikal NPClarning proliferatsiyasi va differentsiatsiyasini modulyatsiya qilish uchun autofagiya -Catenin bilan hamkorlik qilishini ko'rsatdi [56]. Bundan tashqari, yana bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, ATG5 ning kamayishi in vitro va rivojlanayotgan sichqon korteksida astrositlar differentsiatsiyasini inhibe qiladi, ATG5 ning haddan tashqari ko'payishi esa astrositlar farqlanishini kuchaytiradi [57].

Qo'shimcha dalillar shuni ko'rsatadiki, SOCS2 degradatsiyasini rag'batlantirish orqali ATG{1}}vositalangan avtofagiya astrositlarning differentsiatsiyasini tartibga soluvchi JAK{2}}STAT3 signalini faollashtiradi, shu bilan birga ATG5 tanqisligidan kelib chiqqan astrositlar differentsiatsiyasining buzilishi SOCS [kopish] tomonidan qutqarilishi mumkin. 57].Ushbu tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, ATG5-vositalangan avtofagiya miyaning erta rivojlanishi davrida ham neyrogenez va gliogenezni boshqaradi.

For more information:1950477648nn@gmail.com