Parkinson kasalligida potentsial terapevtik maqsad sifatida avtofagiya-lizosomal yo'l

Iltimos, murojaat qilingoscar.xiao@wecistanche.comqo'shimcha ma'lumot uchun

Annotatsiya:Uyali aloqa sifatini nazorat qilish tizimlari so'nggi o'n yilliklarda katta e'tibor qozondi. Ular orasida otofagiya toksik hujayra komponentlarini doimiy ravishda yo'q qiladigan va qarishga qarshi jarayon sifatida ishlaydigan tabiiy o'zini o'zi saqlash mexanizmidir. Bu hujayraning omon qolishi va gomeostazni saqlab qolish uchun juda muhimdir. Hujayra turiga bog'liq bo'lgan bir nechta kanonik yoki kanonik bo'lmagan avtofagiya yo'llari, maqsadli substratlarga nisbatan turli darajadagi selektivlikni ko'rsatadiganligi haqida xabar berilgan. Bu erda biz avtofagiya mexanizmlarining yangilangan sharhini taqdim etamiz va Parkinson kasalligiga alohida e'tibor qaratgan holda neyrodegenerativ kasalliklarda avtofagiyaning turli shakllarining rolini muhokama qilamiz. Biz Parkinson kasalligining rivojlanishini o'zgartirish uchun autofagiyaga qaratilgan terapevtik strategiyalarni taklif qilishga olib kelgan so'nggi topilmalarni tasvirlaymiz.

Kalit so‘zlar:avtofagiya; lizosomalar; neyrodegenerativ kasallik; Parkinson kasalligi; otoimmunitet

Iltimos, ko'proq bilish uchun shu yerni bosing

1.Kirish

Parkinson kasalligining (PD) ba'zi elementlari juda uzoq vaqt oldin tasvirlangan bo'lsa-da, bu kasallikning birinchi aniq tibbiy tavsifi 1817 yilda Jeyms Parkinson [1] tomonidan nashr etilgan. O'shandan beri ushbu murakkab kasallikning asosiy patogenezi va patologik elementlarini nevropatologik va anatomopatologik o'zgarishlar nuqtai nazaridan tushunish uchun katta harakatlar qilindi [2-5]. PD - genetik, atrof-muhit, molekulyar va hujayrali komponentlarni o'z ichiga olgan heterojen sababchi omillarga ega bo'lgan multifaktorial kasallik. PD keng ko'lamli vosita va motor bo'lmagan belgilar va alomatlar bilan tavsiflanadi. Ular ruhiy kasalliklar, uyqu buzilishlari, disautonomik kasalliklar, og'riq, anosmiya va kognitiv kasalliklar bilan bir qatorda dam olish tremori, bradikineziya, postural beqarorlik / beqaror yurish va qattiqlikni o'z ichiga oladi. Dvigatel belgilari, birinchi navbatda, substantia nigra pars compacta (SNpc)dagi dopaminerjik (DA) neyronlarning yo'qolishi va Lyui jismlarida (LB) va Lyui neyritlarida (kapsullangan yoki yo'q) agregatlangan va noto'g'ri katlanmış -sinuklein (c-sin) ning hujayra ichidagi qo'shilishidan kelib chiqadi. LN) neyronlarda[3,6](1-rasm; ta'rif uchun ilovaga qarang).

PD belgilari yosh bilan asta-sekin rivojlanadi.cistanche nimaUlar bir qo'lda engil titroq va tanadagi qattiqlik hissi bilan boshlanishi mumkin; bradikineziya tez-tez uchraydi. So'nggi tadqiqotlar shuni tasdiqlaydiki, 65 yoshdan oshgan aholining 3 foizdan ortig'i PD bilan kasallangan. 5% -10% hollarda esa, PD belgilari ertaroq paydo bo'ladi; Bu yosh boshlangan PD (YOPD) deb ataladi. Erkaklar ayollarga qaraganda 50 foizga ko'proq PD rivojlanish ehtimoli bor, lekin ayollar uchun xavf yoshga qarab ortadi.

Shakl 1. Parkinson kasalligida nevropatologik topilmalar. (A, B) Nazorat qiluvchi bemor (A) va PD (B) bilan og'rigan bemorning o'limidan keyingi mezensefalon va ko'prik: Bda dopaminergik denervatsiya tufayli SN rangi oqarib ketdi. (C), SN, H & E bo'yash (× 250). (D): kortikal neyronda LB ning H & E bo'yash (× 250). Qora o'q LBni ko'rsatadi. Matnda tasvirlanmagan qisqartmalar: H&E, gematoksilin va eozin.

PD ning asosiy sababi hali ham noma'lum.bioflavonoidlarPDning ayrim holatlari genetik mutatsiyalar bilan bog'liq, ammo bu kasallikning aniq irsiy sabablarini aniqlash qiyin. Darhaqiqat, PD bilan og'rigan bemorlarning atigi 15 foizida kasallikning oilaviy tarixi mavjud. Ba'zi genlar kasallikning o'ziga xos, tipik yoki kam uchraydigan shakllari bilan bog'liq bo'lib, ular juvenil yoki kattalarda boshlangan, erta yoki kech, autosomal retsessiv, dominant yoki X bilan bog'langan shakllarni o'z ichiga oladi [4,7-9]. Muayyan etnik guruhlar bilan bog'liq sababchi xavf omillari ham aniqlangan. PD bilan eng tez-tez bog'langan genlar orasida GBA, LRRK2, PRKN, SNCA, ATP13A2, ATP10B, DI-1,DNAIC6, FBXO7,HTRA2,MAPT, PINK1,PLA2G6,VPS35 va VPS13C[4,{19} }]. Ushbu genlarning aksariyati to'g'ridan-to'g'ri yoki bilvosita sifat nazorati mexanizmlari bilan bog'liq bo'lgan oqsillarni kodlaydi, ular hujayra gomeostazini, vesikulyar transport yo'llarini, autofagiya jarayonlarini va endo-lizosomal tizimni saqlashda muhim ahamiyatga ega. Boshqa genetik o'zgarishlar ham PD bilan bog'liq bo'lib, epigenetik o'zgarishlar, jumladan DNK metilatsiyasi, xromatinni qayta qurish, giston modifikatsiyalari, mikroRNKlar va uzoq kodlanmagan RNKlar [4,14].

2. Patogenezi va patologiyasi

Klinikopatologik tadqiqotlar PD ning SNpc ning ventrolateral hududidan sekin rivojlanishini, keyinchalik miyaning boshqa hududlariga tarqalishini aniqlaydi [15]. PD ning klinik belgilari SNpc ichida DA neyronlarining degeneratsiyasi rivojlanib borganda aniqlanadi. LBs neyronlarning shikastlanish joylarida kuzatiladi (1-rasm). Oddiy fiziologiyada bu tuzilmalarda to'plangan -sin endotsitozda markaziy funktsiyalarni bajaradi; vesikulyar savdo; dopaminni sintez qilish, saqlash va chiqarish; Ca2 plus gomeostaz; mikrotubulalar dinamikasi; va boshqa jarayonlar [16]. Shunday qilib, neyronlarning faolligi to'liq -singa, shuningdek, mitoxondrial gomeostazga bog'liq. -Syn asosan sitozolik eozinofil LBlarda mavjud bo'lsa-da, u o'limdan keyingi PD miyalarida mitoxondriyalar, lizosomalar va boshqa organellalarda ham aniqlangan. Periferik, ichak va markaziy asab tizimlarida (CNS) LB larning mavjudligi PD ning motorli va motor bo'lmagan belgilariga ta'sir ko'rsatdi [17,18].cistanche sotib oling-sin ketma-ketligidagi nuqta mutatsiyalari yoki boshqa patologik insultlar oligomerlarning shakllanishiga olib keladi, keyinchalik ular kattaroq agregatlar sifatida birlashishi mumkin. Ushbu agregatlar neyronlardagi ko'plab uyali va molekulyar yo'llarni o'zgartirishi mumkin, xususan, avtofagiya va proteazoma jarayonlari, masalan, mitoxondriyal funktsiya, pufakchalar savdosi, organellalar va oqsillarning parchalanishi - bularning barchasi neyrodegeneratsiyaga olib keladi. Keyinchalik, neyrodegeneratsiya natijasida o-sin agregatlari SNda to'planib, u erda mikrogliyani faollashtiradi [19]. Bu nazorat qilib bo'lmaydigan faollashuv yallig'lanishga qarshi signallarni [20] hosil qilishi mumkin, bu esa kritik chegaraga erishilganda keyingi neyrodegeneratsiyaga olib kelishi mumkin.

Cistanche qarishga qarshi bo'lishi mumkin

2.1.PDning nevropsikiyatrik ko'rinishlari

PDni tashxislash uchun maxsus test mavjud emas. Binobarin, tashxis kasallik tarixi, belgilar va simptomlarni ko'rib chiqish, nevrologik va fizik tekshiruvga asoslanadi (1 quti). PDning motor belgilari odatda 60 yoshda boshlanadi [21], lekin YOPD kamdan-kam emas, ayniqsa ba'zi irsiy shakllarda [22]. Bir tomonlama yoki assimetrik bradikineziya va/yoki dam olish tremorlari kasallikning birinchi belgilaridir [23]. Dam olish tremori bo'shashgan mushaklarda mavjud bo'lib, harakat va uyqu paytida yo'qoladi. Buni aqliy hisob-kitob bilan oshirish mumkin. Harakatning sekinlashishi va amplituda yoki tezlikning pasayishi bilan tavsiflangan bradikineziya takroriy harakatlar, mikrografiya, kichik qadam yurish va nutq qiyinchiliklari (gipofoniya va dizartriya) bilan bog'liq qiyinchiliklarga olib keladi, bu kasallikning rivojlanishi bilan paydo bo'ladi.sistanchQattiqlik og'riqni keltirib chiqarishi va postural deformatsiyaga hissa qo'shishi mumkin (torakolomber orqa miya fleksiyasi). Akineziya, tremor va gipertoniyaning ikki tomonlama kengayishi bilan rivojlanish sekin kechadi, so'ngra postural beqarorlik, yurishning muzlashi, tushish, ba'zi bemorlarda kamptokormiya. Ba'zi motor bo'lmagan belgilar (premotor) birinchi vosita belgilaridan bir necha yil oldin paydo bo'lishi mumkin; Bularga depressiya, giposmiya, ich qotishi yoki tez ko'z harakatining uyqu buzilishi kiradi [24]. Anksiyete va befarqlik PD boshlanishidan boshlab paydo bo'lishi mumkin, holbuki og'ir disautonomiya (ortostatik gipotenziya, detruzor giperaktivligi tufayli siydik disfunktsiyasi), uyquning parchalanishi, kognitiv buzilishlar (disexecutive kasalliklar) va gallyutsinatsiyalar keyinchalik paydo bo'ladi va avtonomiyaning yo'qolishiga yordam beradi. 24,25].

2.2. PD va klinik boshqaruv uchun joriy muolajalar

Simptomatik davolash hozirda mavjud bo'lgan yagona klinik variantdir [26], terapiyalar dopaminerjik tanqislikni qoplashga qaratilgan. Dopaminerjik preparatlar (dopa-dekarboksilaza inhibitori, dopaminerjik agonistlar yoki monoamin oksidaza B tipidagi inhibitorlar bilan bog'liq bo'lgan levodopa) alohida yoki politerapiya rejimlarida qo'llaniladi, kasallikning dastlabki bosqichlarida juda samarali. Biroq, yil o'tishi bilan boshqaruv yanada qiyinlashadi. Darhaqiqat, vosita belgilarini yaxshilaydigan dopaminerjik muolajalar juda nogironlik tug'diradigan asoratlarga olib kelishi mumkin. Bir necha yil davomida levodopa bilan davolashdan so'ng eskirish fenomeni (doza etishmovchiligining oxiri) va diskineziya paydo bo'ladi [27]. Impuls nazoratining buzilishi (patologik qimor yoki xarid qilish, o'ta jinsiy aloqa; [28], gallyutsinatsiyalar yoki psixoz, shuningdek, dopaminerjik davolashni murakkablashtirishi mumkin, Dofamin agonistlari bilan tez-tez uchraydi [29]. Boshqa davolash usullari, jumladan, motor tebranishlarini davolash uchun katexol-O-metiltransferaza ingibitorlari yoki diskineziya uchun amantadin [26] kasallik o'sib borishi bilan keyinroq qo'llanilishi mumkin. Ikkinchi darajali davolash (uzluksiz teri osti infuzioni) apomorfin, jejunal droxidopa gelni uzluksiz yuborish, ikki tomonlama subtalamik yadro stimulyatsiyasi) vosita tebranishlari va diskineziya sezilarli bo'lganda taklif etiladi [30]. Bu muolajalar barqaror striatal dopaminerjik stimulyatsiyaga erishishga qaratilgan, ammo kasallikning rivojlanishiga ta'sir qilmaydi. Bundan tashqari, ba'zi eksenel simptomlar. (dizartriya, postural beqarorlik) dopaga sezgir emas va motor bo'lmagan kasalliklarni klinik davolash semptomlar qiyinligicha qolmoqda [31,32].

O'nlab yillar davomida olib borilgan tadqiqotlar terapevtik strategiyalarni ishlab chiqishga olib keldi, bu shubhasiz bemorlarning hayot sifatini yaxshiladi. Biroq, kasallikning rivojlanishini sekinlashtirish hali ham muammo bo'lib qolmoqda va doimiy ustuvorlik [33] va kasallikni o'zgartiruvchi yangi yondashuvlar intiqlik bilan kutilmoqda [3,34]. Proteazoma va avtofagiya funktsiyalari, shu jumladan makroautofagiya va chaperon vositachiligidagi avtofagiya (CMA) -sin klirensiga hissa qo'shishi uzoq vaqtdan beri ma'lum bo'lsa-da, bu jarayonlarning disregulyatsiyasi PDda yaxshi tushunilmagan.Cistanche AvstraliyaPDda ishtirok etadigan bir nechta gen mutatsiyalari va oqsillarning o'zgarishi autofagiya, xususan, mitofagiya va autofagiya-lizosomal yo'llar bilan chambarchas bog'liq. Ushbu sharhda biz avtofagiyaning PDda ishtirok etishiga e'tibor qaratamiz, bu sohadagi asosiy javobsiz savollarga izoh beramiz va avtofagiya yo'llariga qaratilgan mumkin bo'lgan terapevtik aralashuvlar uchun yangi yo'nalishlarni taklif qilamiz.

3. Avtofagiya

Avtofagiya asosiy hujayra ichidagi buzilish tizimi bo'lib, uning yordamida sitoplazmatik materiallar parchalanish uchun lizosomaga etkaziladi. Lizosomalarga tarkibni etkazib berish yo'lidan kelib chiqqan holda, avtofagiyaning bir nechta shakllari aniqlangan. Ushbu turli shakllar, shuningdek, maqsadli yuklar uchun turli darajadagi selektivlikka ega (1-jadval; 2-rasm). Avtofagiya jarayonlarining uchta asosiy turi makroautofagiya, CMA va mikroautofagiya/EMI hisoblanadi. Etkazib berish yo'li qanday bo'lishidan qat'i nazar, bu jarayonlarning asosiy roli nuqsonli, toksik bo'lishi mumkin bo'lgan yoki ortiqcha ishlab chiqarilgan keraksiz materialni buzish va shu bilan hujayra gomeostazini saqlashdir.

3.1.Autofagiya apparati

Otofagiya mexanizmlari ko'plab mualliflar tomonidan chuqur o'rganilgan va batafsil ko'rib chiqilgan [61-63]. Uch yo'lning umumiy xususiyatlari 2-rasmda keltirilgan. Kanonik va kanonik bo'lmagan avtofagik jarayonlar bilan bog'liq so'nggi yutuqlar, ayniqsa sutemizuvchilar tizimlarida - PD kabi neyrodegenerativ kasalliklarda muhim rol o'ynashi mumkin bo'lgan mexanizmlar haqidagi tushunchamizga qo'shildi. Shunga qaramay, bizning avtofagiyani tartibga solish haqidagi hozirgi tushunchamizga asoslangan ko'plab molekulyar kashfiyotlar xamirturushni o'z ichiga olgan tahlillardan kelib chiqqan. Hujayralarda autofagiyaning uchta shakli birgalikda mavjud bo'lib, hujayra gomeostazini saqlashda muhim rol o'ynaydi. Biroq, bu sohada mavjud natijalarning katta qismi makroautofagiya bilan bog'liq. Bu jarayon quyidagi bosqichlarga bo'lingan: yadrolanish, cho'zilish, autofagosoma hosil bo'lishi, autofagosoma-lizosoma sintezi va degradatsiya (2-rasm). Har bir bosqich genetik jihatdan nozik tartibga solingan va jarayonning dinamik tabiatini saqlashda o'ziga xos rol o'ynaydi. Masalan, avtofagiya bilan bog'liq bo'lgan bir qator konservalangan oqsillar ierarxik tarzda avtofagosoma shakllanishiga vositachilik qiladi. Yuqori oqim induksiyasida avtofagiya apparati izolyatsiya membranasi/fagofor bilan aloqa qiladi. Yangi paydo bo'lgan izolyatsiya membranasining dastlabki kelib chiqishi va aniq kompleks manbai endoplazmatik retikulum (ER), Golji kompleksi, endosomalar va mitoxondriyalar [64]. Elektron mikroskopiya tajribalarini o'z ichiga olgan ultrastrukturaviy tadqiqot ERning ixtisoslashtirilgan subdomani fagoforlarning paydo bo'lishiga hissa qo'shishini tasdiqladi [65]. Ushbu dinamik jarayonda ishtirok etgan 40 ga yaqin avtofagiya bilan bog'liq (ATG) oqsillari aniqlangan, ular jarayonning boshlanishidan boshlab avtofagosomalarning etukligiga qadar ierarxik tarzda tashkil etilgan. Bu oqsillar bir nechta funktsional komplekslarda, xususan (i) Unc{11}}kabi kinaz 1(ULK1)/ATG1 kinaz kompleksida birga ishlaydi; (ii) II sinf fosfatidilinositol (PI){15}}kinaz kompleksi; (ii) PI(3)P-bog‘lovchi ATG2-ATG18 kompleksi; (iv) ikkita konjugatsiya tizimi (ATG12 konjugatsiya tizimi va mikrotubula bilan bog'liq protein 1A / 1B - engil zanjir 3 (MAP1LC3) / ATG8 konjugatsiya tizimi); va (v) termoyadroviy mexanizm (2-rasm).

Aslida, ATG deb ataladigan bir nechta oqsillar avtofagiyadan tashqari muqobil funktsiyalarga ega [66]. Shunday qilib, masalan, MAP1LC3 lipidatsiyasi (avtofagik faollikni baholash uchun uzoq vaqtdan beri ishlatilgan mexanizm [67,68]) fagotsitoz, LAP, mikropinotsitoz yoki virusli infektsiya kabi autofagik bo'lmagan hujayra mexanizmlarida ham ishtirok etadi. Bu jarayonlar kanonik bo'lmagan avtofagik jarayonlar deb nomlanadi [69]. Vazifalari hali to'liq tavsiflanmagan ushbu kanonik bo'lmagan jarayonlarda [70,71] MAP1LC3 yagona membrana konjugatsiyalari (bitta membrana ATG8 konjugasiyasi, SMAC) va sitozolik tarkibiy qismlar lizosomaga etkazilmaydi [72].

3.2. Neyron autofagiya neyron fiziologiyasiga hissa qo'shadi

Neyron avtofagiya neyron rivojlanishining bir qancha jihatlarida va neyron faolligini saqlashda hal qiluvchi rol o'ynashi haqidagi fikrni tasdiqlovchi ishonchli dalillar mavjud [73-75]. Neyronlar kabi post-mitotik hujayralarda avtofagiya omon qolish va gomeostaz uchun ayniqsa muhimdir, chunki bu hujayralar hujayra bo'linishi paytida to'plangan toksik moddalarni va shikastlangan organellalarni yo'q qila olmaydi. Avtofagiya, shuningdek, proteazoma tizimi [76], shuning uchun neyron hujayralarining uzoq umr ko'rishini ta'minlaydigan muhim sifat nazorati mexanizmlaridan biridir. Akson terminalidagi presinaptik avtofagiya ham sinaptik parvarish va plastisiya uchun zarurdir [77].

Nerv hujayralari orasida faqat kortikal neyronlar, Purkinje hujayralari va gipotalamus neyronlari qo'zg'atuvchi ta'sirida avtofagosoma tarkibini oshirishi mumkin. Ushbu niche mexanizmining aniq sabablari hozircha noma'lum [62,78]. Mumkin bo'lgan tushuntirishlardan biri ahamiyatsiz va boshqa hujayra turlari kabi neyronlarda, ayniqsa miyada autofagiyani o'lchash qiyinligicha qolishi bilan bog'liq [79,80]. Shu bilan bir qatorda, asab hujayralari boshqa hujayralarga qaraganda kamroq regenerativ qobiliyatga ega bo'lgan terminalda farqlanganligi sababli ular kamroq avtofagikdir. Biroq, avtofagiya etishmovchiligi bo'lgan sichqonlarning miyalarida olib borilgan tadqiqotlar sekestosoma -1 (SQSTM1)/p62 oqsili va poliubikitatsiyalangan oqsillarning aksariyat neyron hujayralarida to'planishini isbotladi[81]. Aksincha, SQSTM1 etishmovchiligi avtofagiyaning to'liq etishmasligiga olib kelmaydi. Shunday qilib, avtofagosoma tarkibi hujayralar turiga va stressorning turiga bog'liq.

3.3. Autofagiya va neyrodegenerativ kasalliklar

Yuqorida aytib o'tilganidek, neyron va sinaptik disfunktsiyaning oldini olish uchun neyronlar toksik va nuqsonli komponentlar va organellalarni olib tashlash mexanizmlarini ishlab chiqdi. Ushbu mexanizmlar neyrotransmissiyaning yuqori darajasini va neyronlarda funktsional proteomaning yaxlitligini ta'minlash uchun zarurdir. Avtofagiya bu himoya tizimining markazidir. Avtofagiyaning yoshga bog'liq funktsional yo'qolishi neyronlarni stressga nisbatan zaifroq qiladi va hujayra o'limiga olib kelishi mumkin [82]. Otofagiya yo'llarining patologik buzilishi, shuningdek, qarish bilan bog'liq yoki bo'lmasligi mumkin bo'lgan neyrodegenerativ kasalliklarga olib kelishi mumkin.

Buzilgan otofagiya ko'plab neyrodegenerativ kasalliklarda, jumladan PD, Altsgeymer kasalligi (AD), Xantington kasalligi (HD) va amyotrofik lateral skleroz (ALS) da hujjatlashtirilgan (to'liq ko'rib chiqish uchun [63.84] ga qarang). Otofagiyani ushbu kasalliklar bilan bog'laydigan mexanizmlarni o'rganar ekan, masalan, neyron hujayralarida Atg5 uchun maxsus etishmayotgan sichqonlar motor funktsiyasining progressiv etishmovchiligini rivojlanishi va neyronlarda sitoplazmatik inklyuziya tanalarini to'plashi kuzatildi [85]. Xuddi shunday, Atg7, Atg5 yoki Ambral etishmovchiligi bo'lgan sichqonlarda ubiquitin markaziy asab tizimida to'planishi va sitoplazmatik qo'shimchalar motor disfunktsiyalari va sichqon embrionlarida neyron naychalari nuqsonlari bilan bog'liq edi [86]. Avtofagik jarayonlar bilan bog'liq genlarning mutatsiyasi, masalan, SQSTM1, optineurin / OPTN, E3 ubiquitin ligaza PARKIN / PRKN, PINK1, TBK1 - ko'plab neyrodegenerativ kasalliklarda ham ishtirok etgan. Xususan, organlarga xos va tizimli yallig'lanish kasalliklarida ham uchraydigan mitofagiyadagi nuqsonlar neyrodegenerativ kasalliklarda hujjatlashtirilgan [87]. Ushbu genetik mutatsiyalarga qo'shimcha ravishda, oqsillarni ifodalashda sezilarli o'zgarishlar neyrodegenerativ kasalliklar bilan bog'liq. Masalan, 1-protein glandular epiteliya hujayrasining (GABARAPL1/GEC1) g'ayritabiiy ifodasi neyrodegenerativ kasalliklar bilan bog'liq [88]. 3.4. Avtofagiya va Parkinson kasalligi

PD ning patologik belgilari orasida anormal yig'ilgan -sin oqsilini o'z ichiga olgan LBlar mavjud. Mutatsiyalar yoki gen kodlovchi -sin (SNCA) ning triplikatsiyasi kamdan-kam uchraydi, ammo PD boshlanishi va rivojlanishida aniq ishtirok etadi. Qizig'i shundaki, degradatsiya jarayonining tarkibiy qismlaridan biriga to'g'ridan-to'g'ri yoki bilvosita ta'sir qiladigan har qanday nosozlik boshqa avtofagiya jarayonlarini buzadi. Ma'lumki, ubiquitin-proteazoma tizimi (UPS) monoubiquitinated -sin uchun asosiy degradatsiya yo'lidir, makroautofagiya yo'li esa deubiquitinated a-sinni buzadi [89,90]. Shuning uchun PDda mitoxondriyalar ham, lizosomalar ham hal qiluvchi rol o'ynaydi (3-rasm). 3.4.1.PDda mitofagiyaning roli

Mitoxondriya energiya ishlab chiqaruvchi organoid sifatida bir qancha neyrodegenerativ kasalliklar, jumladan PD [91-95] uchun markaziy hisoblanadi. Ko'p tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, PD bilan bog'liq genetik mutatsiyalar (masalan, PRKN, PINK1 va boshqalar) mitoxondriyal nuqsonlar, shu jumladan mitofagiya nuqsonlari bilan chambarchas bog'liq (2-jadval)[9]. Mitoxondriyaga etkazilgan zararning turi tabiiy ravishda a-sin turiga bog'liq (agregatlarni hosil qiladi yoki SNCA ning mutatsiyaga uchragan yoki mahalliy shakllaridan hosil bo'ladi). Keyingi tadqiqotlar o-sinning mitoxondriya bilan bog'langan membrananing ER bilan o'zaro ta'siriga ta'sir qilishini tasdiqladi. Ushbu o'zaro ta'sir Ca4 plyus signalizatsiya va apoptozni tartibga solishda hal qiluvchi rol o'ynaydi. Bundan tashqari, anormal o-sin mitoxondriyal biogenez va apoptozda hal qiluvchi rol o'ynaydigan peroksisoma proliferatori tomonidan faollashtirilgan retseptor-gamma-koaktivator 1-alfa bilan aralashadi. A-sin bilan bog'liq omillarni jalb qilish bilan mitoxondrial disfunktsiya boshqa joylarda har tomonlama muhokama qilingan [9,97,98].

Shakl 3. PDda autofagiya buzilishi. PDda avtofagiyaning buzilgan shakllari kuzatilgan. -sinning genetik mutatsiyalari avtofagiya jarayonining buzilishi bilan bog'liq. Genetik omillar, nuqsonli mitoxondriyal savdo, oksidlovchi stress, disfunktsiyali ATP tsikli, tartibga solinmagan mitoxondriyal dinamika va o'zgartirilgan mitogenez kabi ko'plab omillar sog'lom mitoxondriyalarni bezovta qiladi. Shikastlangan/disfunktsional mitoxondriyalar PINK1 ga PRKNni jalb qilishga imkon beradi, bu esa o'z navbatida OPTN va ubiquitin, Rab7 va boshqalar kabi boshqa muhim oqsillarni faollashtiradi va shu bilan sifatni nazorat qilish jarayonini, ya'ni mitofagiyani boshlaydi. Rab7 funktsiyasi TBC1D15/17 (Rab-GAP funktsiyalari bilan TBC oilasiga tegishli) tomonidan tartibga solinadi, bu shuningdek, Fis1 va MAP1LC3B bilan o'zaro bog'lanish orqali izolyatsiyalash membranasini shakllantirish va maqsadli funktsiyalarini tartibga soladi. Mitofagiyaning ketma-ket bosqichlari fagoforning hosil bo'lishi, mitoautofagosomaga yetilishi va mitoautofagosomaning lizosoma bilan birlashishi. An'anaviy otofagiya ham (ham sodda, ham yig'ilgan) -sin degradatsiyasida muhim rol o'ynaydi. x-syn SQSTM1/p62 ishlab chiqarishni rag'batlantirish uchun NF-kB faollashuvidan so'ng quyi oqim signalizatsiya yo'lini faollashtiradigan patogenni aniqlash retseptorlari TLR-4 bilan tanlab bog'lanadi. Ishlab chiqarilgan SQSTM1 ichkilashtirilgan -syn bilan bog'lanadi va autofagiya jarayonini boshlaydi. Avtofagiya jarayonining disregulyatsiyasi SQSTM1 bilan birga -sin to'planishiga olib keladi. Mitofagiya va makroautofagiyadan tashqari, CMA ham KFERQ-ga o'xshash motivni o'z ichiga olgan -sinni tanlab pasaytiradi. Selektiv CMA inhibisyonu yoki o'zgartirilgan CMA funktsiyasi -sin degradatsiyasiga ta'sir qiladi. Matnda tasvirlanmagan qisqartmalar: Fill, Mitoxondrial bo'linish 1 oqsili; GAP, GTPazni faollashtiruvchi oqsillar; IKK, IkB kinaz; MyD88, miyeloid differentsiatsiya oqsili 88; Rab, Ras kichik G oqsillarining superfamiliyasi; TBC, Tre-2/Bub2/Cdc16; TIRAP, Toll-interleykin 1 retseptorlari adapter oqsili.

Mitofagiya yo'lidagi nuqsonlar, ayniqsa PARK2 (PRKN mutatsiyalari) va PARK6 (PINK1 mutatsiyalari) oilaviy PDning asosiy sababi sifatida taklif qilingan. Sog'lom sharoitda mitoxondriyaga joylashadigan PINK1 mitoxondriyaning ichki membranasiga ko'chiriladi, u erda parchalanadi. Muayyan noma'lum sharoitlarda mitoxondriyalar shikastlanadi va membrana salohiyatini yo'qotadi (3-rasm). Bu PINK1 faollashishiga va PRKN ning jalb qilinishiga olib keladi, bu esa boshqa mitoxondriyal membrana oqsillari OPTN va yadro nuqta oqsiliga 52-kDa (NDP52)][62,119-124] ta'sirida mitofagiyani keltirib chiqarishga yordam beradi. PRKN mutatsiyalari otosomal retsessiv YOPDning eng tez-tez uchraydigan sababidir, undan keyin PINK1 mutatsiyalari. Mitofagiyadagi roli bilan bir qatorda, PRKN lipidlarni qayta ishlashda va lizosomal dinamikani tartibga soluvchi GTPaz Rab7 ning ubiquitinatsiyasida muhim rol o'ynaydi [125-128]. PRKN etishmovchiligi sichqonlarda DA neyron degeneratsiyasiga olib keladi va PINK{13}}tanqis sichqonlardan olingan embrion fibroblastlar lizosomal disfunktsiyani ko'rsatadi [129]. Bundan tashqari, PINK1 va PRKN mutatsiyalari mitofagiya jarayonidagi nuqsonlarga olib keladi [62]. Biroq, tadqiqotlar hali PRKN nima uchun depolarizatsiyalangan sharoitda DA neyronlarida mitoxondriyalarga jalb etilmasligini tushuntirib bera olmaydi [130]. Neyronlardagi mitofagiya disfunktsiyalarining oqibati neyron hujayralarining o'limiga olib keladigan nazoratsiz stress (ya'ni, reaktiv kislorod turlarining paydo bo'lishi) hisoblanadi. Ushbu ta'sirga muvofiq, mitofagiya nuqsonlarini nishonga olish PDda foydali bo'lishi mumkin. Masalan, PRKN vositachiligidagi mitofagiyani salbiy tartibga soluvchi mitoxondrial deubiquitinase USP30 inhibitori mitofagiya oqimini tanlab oshiradi, shuning uchun u yangi terapevtik yondashuvlarni ishlab chiqish uchun qiziqarli bo'lishi mumkin [131,132].

PINK1 va PRKN mutatsiyalarining asosiy ta'siridan tashqari, SNCA mutatsiyalari mitofagiya kontekstida o'rganilgan. -sin Miro oqsillari (mitoxondriyal harakatda foydali bo'lgan tashqi mitoxondrial membrana adapter oqsillari) bilan o'zaro ta'sir qiladi va mitofagiya jarayonining muhim bosqichi bo'lgan Miro degradatsiyasi jarayoniga aralashadi [133]. Sichqoncha va xamirturushlarda SCNA mutatsiyalarini o'z ichiga olgan tadqiqotlar mitoxondrial disfunktsiya orqali neyronlarning o'limida -sin rolini tasdiqladi [134,135].

Transkripsiya omili miyositlarni kuchaytiruvchi omil 2D (MEF2D) yana bir muhim mitoxondriyal regulyatordir (2-jadval). Bu hujayradan tashqari signallarni uzatishda va bir nechta hujayra turlarida, shu jumladan neyronlarda keng ko'lamli stimullarga javoban genetik dasturlarni faollashtirishda markaziy omil hisoblanadi. MEF2D IL-10 gen ekspressiyasining muhim regulyatori bo'lib, mikroglial yallig'lanish reaktsiyasini salbiy nazorat qilishda ishtirok etadi va yallig'lanish vositachiligidagi sitotoksiklikni oldini oladi[136]. MEF2Dexpressionning kamayishi mitoxondriyal kompleks I tarkibiy qismi bo'lgan nikotinamid adenin dinukleotid dehidrogenaza 6 (NADH) darajasining pasayishi bilan bevosita bog'liq. PD bilan og'rigan bemorlarning miya namunalarini o'limdan keyingi tahlil qilish MEF2D va NADH [137] ning pasaygan darajasini aniqladi.

Endo-lizosomal yo'llarni buzadigan mitoxondrial apoptozni qo'zg'atuvchi omil (AF) va mitoxondrial transkripsiya faktor A (TFAM;[138]) etishmovchiligi, shu jumladan, bir qator boshqa genetik mutatsiyalar ham mitoxondrial fiziologiya va funktsiyaga ta'sir qiladi, masalan, mitofagiya buzilishiga olib keladi. Disfunktsional oksidlovchi fosforillanish, tartibga solinmagan mitoxondrial dinamika, o'zgartirilgan mitogenez, kaltsiy muvozanati, o'zgartirilgan mitoxondriyal savdo va oksidlovchi stressni qo'zg'atish (2-jadval). ubiquitin ligaza vositachiligidagi yo'llar [97,139,140].Bu yo'llar PD bilan qanchalik bog'liqligi hozircha ma'lum emas.

Ushbu maqola Cells 2021, 10, 3547 dan olingan. https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells