Safro kislotalari jigar kasalligi bilan bog'liq bo'lgan AKI uchun muhim hissa qo'shadi: CON

Qo'shimcha ma'lumot uchun. aloqadavid.wan@wecistanche.com

Ilmiy savolga aniq javob berish qiyin bo'lsa, ba'zida qarama-qarshi pozitsiyani egallash, dastlabki taxminlaringizni shubha ostiga qo'yish qimmatlidir. Agar siz ushbu maqolani yozishdan oldin biz safro nefropatiyasi "haqiqiy" ekanligiga ishonamizmi yoki yo'qmi deb so'ragan bo'lsangiz, biz "ehtimol" deb javob bergan bo'lardik. Biroq, uchta omil safro nefropatiyasini tubulalarning shikastlanishiga olib keladigan oddiy obstruktiv kasallik sifatida talqin qilish to'liq emasligini ko'rsatadi:( 1) giperbilirubinemiya va o'rtasida aniq doza-javob bog'lanishining yo'qligibuyrak shikastlanishi;(2) patogenezda bilirubinni ko'rsatadigan ishonchli eksperimental modellashtirishning yo'qligibuyrak shikastlanishi; va (3) o't kislotalarining bioenergetik o'zaro ta'siri ushbu gistologik kuzatuvlar uchun muqobil (va potentsial yanada murakkab) tushuntirishlarni ko'rsatadi.

Cistanche haqida ko'proq ma'lumot olish uchun ushbu havolani bosing

Bilirubinning parchalanish mahsulotlarining buyraklar tomonidan chiqarilishi yaxshi tavsiflangan hodisadir. Odatda, bilirubin rangsiz urobilinogenga metabollanadi, u haqiqatan ham chiqariladi. Biroq, qon zardobidagi darajalari ko'tarilgan hollarda, bilirubin siydikda ham chiqariladi va uning quyuq rangini hosil qiladi. Ko'p otopsiya seriyalarida (1,2) tasvirlanganidek, bilirubin bilan bo'yalgan gipslar siroz va OKI bilan og'rigan bemorlarda gistologik jihatdan aniqlanishi mumkinligiga shubha yo'q. Biroq, bu patologik topilma va klinik AKI o'rtasida uning shikastlanishning qo'zg'atuvchi mexanizmi sifatidagi rolini qo'llab-quvvatlash uchun ishonchli epidemiologik bog'lanishlar yo'q. Boshlash uchun, giper-bilirubinemiya dekompensatsiyalangan tsirrozda juda tez-tez uchraydi, ammo kasallik hisoboti darajasida safro nefropatiyasi haqida xabarlar mavjud (3,4). Ushbu sharoitda AKI ham juda keng tarqalganligi sababli (5), populyatsiya darajasida qon zardobidagi bilirubin, bilirubin ajralishi va buyraklar faoliyati o'rtasida hech bo'lmaganda doza-javob munosabati bo'lishini kutish mumkin, ammo bunday ma'lumotlar yo'q. Bundan tashqari, o't nefropatiyasining bir nechta saqlanib qolgan holatlari odatda otopsiya seriyalaridan olinadi, ular kasallikning g'ayrioddiy yoki og'ir fenotipik oldingi sezgilarining tanlab olinishiga bog'liq va o'limdan keyingi tayyorgarlik artefaktlari bilan buzilishi mumkin.

Qon ketish xavfi tufayli, faqat bir nechta holatlar mavjudmahalliy buyraksirozli populyatsiyalarda biopsiya. Mahalliy buyrak biopsiyalarining eng katta seriyasijigarWadeiet boshq. tomonidan amalga oshirilgan transplantatsiya nomzodlari sirrozi bo'lgan 128 bemorning buyrak parenximasini o'rganib chiqdi va asosiy gistologik xususiyat sifatida o't pufagi haqida xabar bermadi (6). Darhaqiqat, qon zardobidagi bilirubinning ko'tarilishi tubulointerstitial shikastlanishning kamayishi bilan bog'liq edi. Sirrozi bo'lmagan populyatsiyalarda qon zardobidagi bilirubin va buyrak funktsiyasi o'rtasidagi bog'liqlik eng yaxshi tarzda aralashtiriladi, ko'plab tadqiqotlar hatto yuqori qon zardobidagi bilirubin eGFR (7-9) bilan ijobiy bog'liqligini bildirgan. Ehtimol, bu assotsiatsiya bilirubinni olib tashlaydigan superoksid bilan ikkilamchi bo'lib, natijada azot oksidining buyrak bio-mavjudligi oshadi va buyrak qon oqimining kuchayishi (10).

Agar bilirubin va safro to'qimalari haqiqatan ham nefrotoksik bo'lsa, ular o'rtasidagi mexanik aloqani qo'llab-quvvatlaydigan ba'zi eksperimental modellar bo'lishi kerak.ortiqcha safro mahsulotlari va buyrak shikastlanishi. Faqat o'tkir yoki surunkali jigar etishmovchiligi bilan asoratlanmagan bilirubinning ko'tarilishi bilan bog'liq bo'lgan AKIning dalili va o'ziga xos multifaktorial buyrak shikastlanishi kerak. Biroq, bu ham adabiyotda yo'q. Ekzogen bilirubin yoki o't kislotalarining infuzioni bilirubin to'qimalarining mavjudligi, gistologik naycha shikastlanishi va bunday mahsulotlarning buyraklar orqali chiqarilishining ko'payishi bilan bog'liq bo'lgan hayvonlarni o'rganishda biz ishonarli mexanik hikoyani bilamiz. Aksincha, ko'plab tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, irsiy manipulyatsiya yoki tomir ichiga yoki qorin bo'shlig'iga infuziya orqali erishilgan qon zardobidagi bilirubin darajasi AKI dan himoya qiladi. Gemoksigenaza-1 to'qimalarning shikastlanishiga moslashuvchi va himoya qiluvchi javob sifatida ishlab chiqariladi. Ushbu himoyaning yuzaga kelishi mumkin bo'lgan mexanizmlardan biri gem oksigenaz-1 ta'sirida gemning biliverdinga, so'ngra kuchli anti-apoptotik va antioksidant ta'sirga ega bo'lgan bilirubinga parchalanishidir. Adin va boshqalar. Neyroproteksiya uchun bilirubinning potentsialini tekshirish uchun izolyatsiya qilingan, perfuziyalangan kalamush buyragi modelida 20-daqiqalik iliq ishemiya oldidan bilirubinni yuvishdan foydalangan (11). Nazorat bilan solishtirganda bilirubin bilan davolash ishemiya-reperfuziya shikastlanishi (IRI) dan keyin buyrak tomirlarining qarshiligi, siydik chiqishi, GFR, quvur funktsiyasi va mitoxondriyal yaxlitlikda sezilarli yaxshilanishlarga olib keldi va foydali ta'sirlar dozaga bog'liq bo'lib, kuchli dalillar bilan ta'minlandi. sababiy bog'liqlik. Keyingi tadqiqot Sprague-Dawley kalamushlarida IRIdan oldin va keyin bilirubinning tomir ichiga yuborilishi IRIdan keyingi qon zardobida kreatininning dozaga bog'liq yaxshilanishiga va bilirubinning yuqori dozasini olgan kalamushlarda kortikal proksimal kanalchalarning saqlanishi tendentsiyasiga olib keldi (12). ).

Ko'tarilgan bilirubin va nefrotoksinlar o'rtasidagi o'zaro ta'sirni o'rganib, Oh va boshqalar bilirubin bilan oldindan ishlov berishsiz va siklosporinga duchor bo'lgan kalamushlarni o'rganishdi (13). Eksperimental qismda bilirubinning qorin bo'shlig'iga kiritilishi sarum kontsentratsiyasining 30- barobar oshishiga olib keldi. Nazorat bilan solishtirganda, bilirubin bilan davolash qilingan kalamushlarda siydikda buyrak shikastlanishi molekulasi-1 sezilarli darajada past bo'lgan va siklosporin ta'siridan keyin neytrofil jelatinaza bilan bog'liq bo'lgan lipokalinning pasayishiga kuchli tendentsiya kuzatilgan. Gistologik jihatdan, bilirubin bilan davolash qilingan kalamushlarda afferent arteriolopatiya, tubulointerstitial fibroz, naycha shikastlanishi va apoptotik proksimal tubula hujayralari soni sezilarli darajada kamaygan. Hujayra madaniyatida bilirubin ta'siri hujayra ichidagi reaktiv kislorod turlarini ishlab chiqarishni sezilarli darajada kamaytirdi. Uridin difosfat glyukuronil transferaza fermenti etishmovchiligi bo'lgan Gunn kalamushlari Barabas va boshqalar tomonidan ishlatilgan. konjugatsiyalanmagan giperbilirubinemiyaning sisplatin nefrotoksikligiga in vivo ta'sirini o'rganish (14). Ushbu model juda muhim, chunki u ko'tarilgan bilirubinning ta'sirini izolyatsiyada, har qanday shikastlanish yoki boshqa aralashuvdan tashqari baholaydi. Qon zardobidagi bilirubinning ko'tarilishi nefroprotektiv ta'sirga ega bo'lib, gomozigotli Gunn kalamushlarida BUN va kreatinin 5-kunida nazorat tug'ma Wistar kalamushlari bilan solishtirganda sezilarli darajada past bo'lgan. Bilirubinning nefroproteksiyani ta'minlaydigan mexanizmi to'liq tushunilmagan bo'lsa-da, bu qon tomir bo'linmasida tizimli oksidlovchi stressga ta'sir qiluvchi o't kislotalarining yallig'lanishga qarshi / yallig'lanishga qarshi muvozanati bilan bog'liq takliflar mavjud (15).

Sichqoncha va sichqonlarda umumiy o't yo'llarini bog'lash (CBDL) obstruktiv yakuniy jigar kasalligining klassik modeli bo'lib, bu erda qon zardobida bilirubinning ko'tarilishi va buyrak funktsiyasining anormal ko'rsatkichlari qayd etiladi va AKI jigar fibrozi boshlanganidan ko'p o'tmay sodir bo'ladi (16). Agar bilirubin va o't tuzlari o'rtasidagi AKI bilan bog'liqlik aniq sabab bo'lsa, bu otopsiyada qayd etilgan safro nefropatiyasini takrorlash uchun mexanik jihatdan parsimon model bo'lishi kerak. Ammo qurbonlik paytida bu hayvonlarning buyrak parenximasini gistologik tekshirish muntazam ravishda nisbatan saqlanib qolgan quvurli tuzilishni ko'rsatadi va yana, ayniqsa, serologiyada yoki GFRni o'lchash orqali AKI belgilari allaqachon qayd etilgan model xronologiyasining boshida, safro to'qimalari ko'pincha yo'q. Kronos va boshqalar. oziqlangan hayvonlar norursodeoksixol kislotasi (ham DCA), konjugatsiyalangan o't kislotasi, qulay bioenergetik hujayra o'zaro ta'siriga yordam beradi (17). Garchi ular 8-haftada buyrak parenximasining shikastlanishini DCA yoki DCA tomonidan yaxshilanganligini ta'riflagan bo'lsalar ham, gistologik shikastlanish darajasi ancha engil edi va AKI boshlanishi o'rtasidagi uzoq kechikish bilan aralashtiriladi (odatda safrodan keyin 1-2 hafta ichida). kanalni bog'lash) va 8 haftadan so'ng qurbonlik paytida to'qimalarni tekshirish. Ularning topilmalarini muqobil ravishda renoprotektiv ta'sir ko'rsatadigan UDCA ning tizimli bioenergetik o'zaro ta'siri bilan izohlash mumkin yoki shunchaki jigarning qaytarib bo'lmaydigan shikastlanishidan keyin bunday uzoq vaqt o'tgach, bu hayvonlarda buyrakning ishemik shikastlanishi ma'lum darajada rivojlanishi mumkin. Sichqonlarda CBDL dan so'ng buyrak arterial to'shagining diffuz kamayishi ko'rsatilgan (1-rasm) va o'z-o'zidan quvurli shikastlanish va fibrozni kuchaytirishi mumkin. CBDL sichqonlarida interstitsial nefrit ham qayd etilgan, ammo bu tashxis o'tkir yallig'lanish hujayralarining haqiqiy kuzatuvi asosida emas, balki ikkalasida ham mahalliy VCAM-1 va makrofag belgisi F4/80 ifodasining ortishi aniqlangan. Buyrak disfunktsiyasida giperbilirubinemiya qanday rol o'ynasa, bu to'g'ridan-to'g'ri tubulyar zaharlanish tufayli emas, balki buyrak va tizimli gemodinamikaning buzilishlari tufayli bo'lishi mumkin. Ko'tarilgan bilirubin salbiy ionotrop va xronotrop yurak ta'sirini ko'rsatdi, ba'zan "sariq yurak" deb ataladi. Enteral safro kislotasi kontsentratsiyasining kamayishi bakterial translokatsiya va tizimli endotoksemiyaning kuchayishiga, splanxnik va tizimli vazodilatatsiyaga, samarali qon aylanish hajmining pasayishiga va buyrak gipoperfuziyasiga yordam beradi (19). Bu ikkala mexanizm prerenal azotemiya va ishemik o'tkir quvurli nekroz (ATN) rivojlanishiga hissa qo'shishi mumkin, bu esa bilirubin, o't tuzlari yoki gipslar uchun to'g'ridan-to'g'ri quvurli patogen rolini o'tkazmaydigan AKI hosil qiladi.

Agar bilirubin quyqalari AKI sabab bo'lishi mumkin bo'lmasa, otopsiya seriyalarida va odatda giperbilirubinemiya va OKI bilan og'rigan bemorlarning siydikini mikroskopik baholashda bunday gipslarning mavjudligini qanday tushuntirish mumkin? Qon zardobidagi bilirubin darajasining sezilarli darajada oshishi bilan bog'liq bo'lgan klinik sharoitlar ham ATN ko'rinishidagi AKI bilan tez-tez murakkablashadi. Giperbilirubinemiya holatida buyraklar bilirubin klirensini organik erituvchi tashuvchi orqali ko'tarilgan sekretsiya orqali keskin oshiradi. ATNning o'ziga xos belgisi bo'lgan granulalar bilirubin ishtirokida kanalchalar orqali o'tganda, ular bo'yalgan bo'ladi. Xoll yoki Fuche dog'idan foydalanish ATN bilan og'rigan bunday bemorlarda "bilirubin gipslari" ni aniqlashi ajablanarli emas. Darhaqiqat, bog'liq bo'lmagan ATN darajasi qanchalik katta bo'lsa, siydik mikroskopini tekshirishda ham, biopsiya yoki otopsiyada ham bilirubin bilan bo'yalgan gipslar paydo bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, gipoperfuziya va AKI sharoitida filtratning kamayishi ham gips hosil bo'lishini kuchaytiradi va ularning quvurli o'tish vaqtini uzaytiradi, bu esa biopsiya yoki otopsiyada ko'rish ehtimolini oshiradi (21). Biroq, bu bemorlarda ATN bilirubin va o't tuzlarining quvurli toksikligi yoki o'ziga xos patogen bilirubin quyqalari bilan bog'liqmi yoki zarar etkazilganidan keyin donador gipslarning bo'yalishi shunchaki qayta tiklanadimi, aniq emas va mavjudligi aniq emas. Bunday gipslar hech qanday holatda patologik aybdorlikka mos kelmaydi. Siydikdagi o't kislotalari darajasining ko'tarilishi va AKI o'rtasidagi keng tarqalgan e'tirof etilgan bog'liqlikning ahamiyatini baholashda tovuq va tuxumga nisbatan bir xil chidab bo'lmas chalkashliklar mavjud. Filtrlangandan so'ng, safro kislotalari odatda proksimal konvolyutsiyalangan kanalchada Na plyus o't kislotasi faol kotransportatori, apikal natriyga bog'liq o't kislotasi tashuvchisi orqali qayta so'riladi, natijada atigi 1 foiz -2 foiz fraksiyonel chiqariladi (22). Shu bilan birga, xolestaz holatida bu pastga tushiriladi, safro kislotasi klirensini oshiradi (23). Muhim jihati shundaki, proksimal tubula shikastlanishi mavjud bo'lganda, deyarli barcha mahalliy tashuvchilarning faoliyati buziladi va cho'tka chegarasining siljishi bilan bog'liq og'ir jarohatlarda deyarli ishlamaydi. Shunday qilib, proksimal tubula shikastlanishi, jigar kasalliklarida tez-tez uchraydigan ko'plab sabablarga ko'ra ikkilamchi ATN bilan ko'rinib turibdiki, siydikda o't kislotasi darajasini oshiradi, jarohatni yuqorida ko'rsatilgan balandliklarga ikkilamchi deb ta'riflashga urinishlarni xafa qiladi. Jigar kasalligi bilan bog'liq bo'lgan AKI ning muhim hissasi sifatida safro kislotalariga qarshi dalillar 1-jadvalda jamlangan.

Tashxis qo'yishning klinik urinishlari bemorni davolashni optimallashtirishga xizmat qilishi kerakligini yodda tutish muhimdir. Siroz va AKI bilan og'rigan bemorlar tibbiy jihatdan murakkab va ta'rifiga ko'ra, ko'p tizimli organlar etishmovchiligidan aziyat chekishadi. Ko'pincha, bir nechta buyrak shikastlanishi mavjud va bemorlar kamdan-kam hollarda aniq diagnostika toifalariga mos keladi. Bilirubin va o't kislotalarining umumiy organlar faoliyati va gemodinamikasiga ta'siri haqida ko'p narsa o'rganish uchun qoladi va ba'zi bemorlarda safro nefropatisi multifaktorial OKI ning rivojlanishiga bevosita hissa qo'shishi mumkin, ayniqsa og'ir xolestatik shikastlanishi bo'lgan bemorlarda. bilirubinning ko'tarilishi (24,25). Shu bilan birga, tsirroz va OKI bilan og'rigan bemorlarda siydik mikroskopida gipsning mavjudligi, safro bo'yalganmi yoki yo'qmi, kreatininning ko'tarilishi birinchi navbatda strukturaviy shikastlanishga bog'liqligini isbotlamaydi va mavjudligi yoki yo'qligi haqida gapirmaydi. saqlangan quvur yaxlitligi. Gipoperfuziya va gemodinamik shikastlanishlar (masalan, prerenal AKI va hepatorenal sindrom) bilan og'rigan qoldiq buyrak naychalari funktsiyasi saqlanib qolgan bemorlarni davolash hajmini kengaytirish, qo'llab-quvvatlash choralari va (kerakli hollarda) splanxnik vazokonstriktorlar orqali ushbu perfuzionni tiklashga qaratilishi kerak. Giperbilirubinemiyaning AKTga hissa qo'shuvchi omil sifatida tarixiy e'tibordan chetda qolishi achinarli bo'lsa-da, tashxisni bitta aybdorga bog'lash va boshqa potentsial davolash mumkin bo'lgan boshqa mexanizmlarni e'tiborsiz qoldirib, noto'g'ri boshqarish potentsialini kengaytirmaslik uchun ehtiyot bo'lish kerak.buyrak shikastlanishi.