Ⅰ qism: O'tkir va surunkali buyrak kasalliklarining biomarkerlari
Mar 06, 2022
Kontakt: emily.li@wecistanche.com
Uilyam R. Chjan1, Chirag R. Parix
Annotatsiya:Hozirgi bir o'lchovli paradigmabuyrakkasallikaniqlash buyrak patologiyasining murakkabligi va heterojenligi bilan mos kelmaydi. Buyrak kasalliklari diagnostikasi asosan glomerulyar filtratsiyaga qaratilgan bo'lsa-da, buyrak naychalari sog'lig'ini baholash umuman yo'q. Haqoratdan so'ng, buyrak naychalari hujayralari siydik va tizimli qon aylanishida past molekulyar og'irlikdagi oqsillarni ishlab chiqarish va to'plashga olib keladigan hujayrali reaktsiyalar kaskadiga uchraydi. Molekulyar tahlil va proteomikaning zamonaviy yutuqlari bu oqsillarni buyrak kasalliklarini baholash va tavsiflash uchun biomarkerlar sifatida aniqlash va miqdorini aniqlash imkonini berdi. Ushbu sharhda biz buyrak kasalliklarining patofiziologiyasida kuchli asosga ega bo'lgan buyrak naychalari salomatligining istiqbolli biomarkerlarini ta'kidlaymiz. Ushbu biomarkerlar o'tkir spektrdan tortib to turli xil klinik sharoitlarda qo'llanilgansurunkalibuyrakkasalliklarbemorni parvarish qilishni yaxshilash potentsialini ko'rsatish.
Kalit so‘zlar:biomarkerlar; o'tkirbuyrakjarohat; AKI; surunkalibuyrakkasallik; CKD;buyrak
KIRISH
Buyrak kasalliklarimurakkab va heterojendir. Shunga qaramay, klinik baholashbuyrakkasallikasosan buyrakning maxsus filtrlash birligi bo'lgan glomerulusga tayanadi. Ushbu bir o'lchovli paradigma buyrak kasalliklarini tashxislash va davolashni cheklaydi, ularning oqibatlari osongina ko'rinadi: ikkalasi ham.o'tkir va surunkali buyrak kasalliklariklinik boshqaruvdan oshib ketishda davom etmoqda va tobora muhim global sog'liq muammolari sifatida e'tirof etilmoqda (1). Va bu shartlar kasallik davrida juda kech aniqlanganligi sababli, ularni kamaytirish uchun samarali davolash usullari ishlab chiqilmaganbuyrakjarohat, kasallikning kechishini o'zgartirish yoki bog'liq kasallanish va o'limni cheklash.
Xususan, buyrak kasalligi diagnostikasi qon zardobidagi kreatininga, kreatin va fosfokreatinning parchalanish mahsulotiga asoslangan bo'lib, u asosan glomerulus tomonidan erkin filtrlanadi. Qo'llash mumkin bo'lgan va arzon, qon zardobidagi kreatinin buyrak shikastlanishining bilvosita belgisi sifatida ko'plab yaxshi tan olingan cheklovlarga qaramay, deyarli bir asr davomida oltin standart bo'lib qolmoqda (1-jadval) (2, 3). Bundan tashqari, qon zardobidagi kreatinin miqdori glomerulyar yoki quvurli shikastlanishlar bo'lmaganda ko'payishi mumkin va jiddiy naycha shikastlanishi sharoitida o'zgarmas bo'lishi mumkin, ayniqsa bemorlarda yaxshi buyrak funktsiyasi va sezilarli buyrak zaxirasi (4-6).
Ushbu cheklovlarni bartaraf etish uchun yangi texnologiyalardan foydalangan holda olib borilgan tadqiqotlar siydikda yoki tizimli qon aylanishida buyrak naychalari shikastlanishining tarkibiy belgilarini aniqlashga qaratilgan bo'lib, ular bevosita buyrak tomonidan ishlab chiqariladi yoki buyrak shikastlanishidan keyin quvurli hujayralar disfunktsiyasi natijasida hosil bo'ladi (7-). 10). Patofiziologiyasi bilan bog'liqbuyrakjarohatQuvurlar salomatligining ushbu biomarkerlari jarohatni erta aniqlash, joylashuvni aniqlash, etiologik aniqlash va prognostik prognoz qilish imkonini beradi.buyrakkasalliklar. Aslida, xarakteristikasibuyraktubulalarayniqsa muhim bo'lishi mumkin. Buyrakning energiya sarfining katta qismi buyrakning glomerulyar bo'lmagan funktsiyalarini gomeostatik ta'minlashga bag'ishlangan va yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, prognozbuyrakkasallikhatto glomerular kelib chiqishi (11) tubulointerstitial fibroz darajasiga bog'liq bo'lsa ham. Ushbu sharhda biz buyrak shikastlanishining patofiziologiyasida kuchli asosga ega bo'lgan istiqbolli buyrak biomarkerlarini ta'kidlaymiz (12). Ushbu biomarkerlar o'tkir buyrak shikastlanishining (AKI) turli etiologiyalarida o'rganilgan va yaqinda surunkali buyrak kasalligining (CKD) turli ko'rinishlariga tarqaldi. Biz bunday biomarkerlarni o'tkir buyrak kasalliklari spektridan tortib surunkaligacha bo'lgan turli xil klinik sharoitlarda qo'llash natijalarini taqdim etamiz, bu biomarkerlarning klinik qo'llanilishining kengligini ko'rsatamiz.
O'tkir va surunkali buyrak kasalligi global sog'liqning asosiy muammosidir
BUYRAK naychalari sog'lig'ining biomarkerlari
Buyrak biomarkerlari sohasidagi tadqiqotlarning aksariyati qon zardobida kreatinin darajasi barqaror bo'lmasligi mumkin bo'lgan AKI tekshiruvidan boshlandi; Shunday qilib, yurak to'qimalari uchun troponinga o'xshash haqiqiy buyrak to'qimalarining shikastlanishi bilan chambarchas bog'liq bo'lgan biomarkerlar buyrakning o'tkir shikastlanishlarini aniqlash uchun ayniqsa muhimdir. Hayvon modellari va klinik tadkikotlarda buyrak naychalari salomatligining turli xil biomarkerlari aniqlangan, ular nefronning ma'lum qismlariga joylashishi va buyrak shikastlanishi jarayonida aniq mexanik reaktsiyalarni ifodalashi mumkin. Buyrak patologiyasining to'g'ridan-to'g'ri ko'rsatkichlari sifatida bu biomarkerlar qon zardobidagi kreatininning cheklovlarini hal qilishi mumkin. Bir nechta yaxshi o'rganilgan buyrak biomarkerlari shikastlanishning lokalizatsiyasi va mexanizmi bo'yicha tasniflangan keng fiziologik ko'rinishga ega (1 va 2-rasmlar). Ushbu biomarkerlar buyrak shikastlanishi patogenezining murakkabligi va buyrak kasalliklarini tavsiflash va davolash uchun hozirgi yondashuvlar tomonidan etarli darajada tushunilmagan heterojenlik haqida ma'lumot beradi.
Tubulyar shikastlanishning biomarkerlari
Dastlabki shikastlanishga javob sifatida, quvurli epiteliya hujayralari nozik o'zgarishlarga uchraydi va siydik va tizimli qon aylanishiga o'ziga xos oqsillarni chiqaradi. Lipokalin 2 (LCN2) nomi bilan ham tanilgan neytrofil jelatinaza bilan bog'langan lipokalin (NGAL) inson neytrofillaridagi matritsa metalloproteinaz-9 bilan bog'langan glikoprotein bo'lib, eng ko'p o'rganilgan buyrak biomarkerlaridan biridir. Bu lipokalin super oilasiga mansub 25-kDa oqsil boʻlib, hujayra gomeostazini saqlash uchun membranalar orqali gidrofil moddalarni tashishda ishtirok etadi (13). Bakterial sideroforlarni bog'lash va temirni sekvestrlash orqali NGAL bakteriyalar o'sishini inhibe qiladi va omon qolish uchun temir moddasini talab qiladigan patogenlardan himoya qilishda muhim ahamiyatga ega. NGAL o'pka, oshqozon-ichak trakti, jigar va buyrak (14) kabi tanadagi turli to'qimalarda ifodalanadi va shikastlanish, yallig'lanish va neoplastik transformatsiyaga javoban shikastlangan epiteliya hujayralarida sezilarli darajada induktsiya qilinadi (14). Shunday qilib, plazma va siydik NGAL buyrak shikastlanishining istiqbolli biomarkerlari sifatida o'rganilgan bo'lsa-da, siydik NGAL buyraklar tomonidan ishlab chiqarilganidan keyin ko'proq xosdir. Kemiruvchilar modellarida transkriptom profilini o'rganish tadqiqotlari NGALni buyrak shikastlanishidan keyin, ayniqsa distal nefron segmentlarida, buyrakdagi eng yuqori tartibga solinadigan genlardan biri sifatida aniqladi va dalillar shuni ko'rsatadiki, u buyrak shikastlanishining eng qadimgi belgisi bo'lishi mumkin (15, 16). Sichqoncha modellarida (17) buyrak ishemiyasi-reperfuzion shikastlanishidan keyin 2 soat ichida siydikdagi NGAL darajalari sezilarli darajada ko'tarildi va operatsiyadan keyingi AKI (18) ni rivojlantirgan bolalarda yurak jarrohligidan so'ng siydik va sarum darajasi 2 soat ichida ko'tarildi. Bundan tashqari, CKDda odamlarda siydikda NGAL darajasi taxminiy glomerulyar filtratsiya tezligi (eGFR) bilan teskari korrelyatsiya va interstitsial fibroz va quvur atrofiyasi bilan bevosita bog'liqligi ko'rsatilgan (19). Ushbu istiqbolli topilmalar asosida tijorat NGAL testlari Evropa va Osiyoda AKI ni aniqlashda foydalanish uchun tasdiqlangan va AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) tomonidan tasdiqlanishi kutilmoqda.
Buyrak shikastlanishi molekulasi-1 (KIM-1), shuningdek, T hujayra immunoglobulini va musin domenini o'z ichiga olgan protein-1 (TIM-1) va gepatit A virusi hujayrali retseptorlari 1 ( HAVCR-1), bu 90-kDa 1-toifa transmembran glikoprotein bo'lib, ishemik shikastlanishdan keyin buyraklarda, xususan, proksimal quvurli hujayralarda sezilarli darajada ifodalanadi, sog'lom buyraklarda esa deyarli yo'q yoki past darajada bo'ladi. (20, 21). KIM-1 proksimal naycha shikastlanishining belgisi sifatida rivojlangan, bu deyarli barcha proteinurik, toksik va ishemik buyrak kasalliklarining o'ziga xos belgisidir. KIM-1 buyrak kasalligining bir nechta hayvonlar modellarida, jumladan ishemiya (20, 22) va turli nefrotoksinlar (23-28) tufayli shikastlanish modellarida buyrak shikastlanishining yuqori sezgir va o'ziga xos belgisi ekanligi ko'rsatilgan. Naychalar shikastlanishining belgisi sifatida xizmat qilishdan tashqari, klinikadan oldingi ma'lumotlar ham KIM-1 AKI ning keyingi bosqichlarida ko'tarilganligini va buyrakni tiklashda muhim rol o'ynashini ko'rsatdi (29).
Metalloproteinazalarning-2 (TIMP-2) to'qimalarining ingibitorlari va insulinga o'xshash o'sish omilini bog'lovchi protein 7 (IGFBP-7) hujayra siklini to'xtatish vositachilari bo'lib, odatda buyrak shikastlanishiga javob beradi. . Ikkala IGFBP-7 (p523 va p21 orqali) va TIMP-2 (p27 orqali) siklinga bog'liq protein kinaz komplekslarining ta'sirini bloklaydi va G1 hujayra siklining qisqa muddatli to'xtatilishiga olib keladi (30-32). Ushbu biomarkerlar dastlab jiddiy kasallikning klinik sharoitida topilgan va FDA tomonidan o'tkir yurak-qon tomir va / yoki nafas olish tizimi buzilgan bemorlarda klinik baholash bilan birgalikda foydalanish uchun tasdiqlangan (33).
Minimallashtirish uchun samarali davolash yo'qbuyrak shikastlanishi
Tubulyar funktsiyaning biomarkerlari
Adenozin 5'-trifosfat (ATP) ga boy proksimal kanalchalarning asosiy vazifasi filtratning ko'p qismini qayta so'rib olishdir. Shunday qilib, glomerulus tomonidan filtrlangan va proksimal kanalchalar tomonidan qayta ishlangan yoki qayta so'rilgan kichik molekulalar proksimal naycha funktsiyasining samarali biomarkerlari bo'lib xizmat qilishi mumkin. Siydikda bu oqsillar darajasining oshishi hujayralar o'limidan oldin proksimal kanalchalarda ko'p ligandli endositik retseptorlari bo'lgan megalinning so'rilishini kamaytirishi mumkin. Masalan, sistatin C barcha yadroli hujayralar tomonidan doimiy tezlikda ishlab chiqariladigan va faqat glomerulyar filtratsiya orqali chiqariladigan 13 kDa past molekulyar og'irlikdagi oqsildir. Buyrak kanalchalari tomonidan ajralmas yoki reabsorbsiya qilinmasa ham, proksimal tubula hujayralari tomonidan deyarli to'liq katabolizmga uchraydi va shuning uchun odatdagi sharoitda siydikda ozgina paydo bo'ladi. Proksimal kanalchalarda reabsorbtsiyaning buzilishi hayvonlar va odamlarda siydikda sistatin C darajasining sezilarli darajada oshishiga olib kelishi mumkin (34, 35).
1-Mikroglobulin (1M) proksimal quvur funksiyasi belgisining yana bir prototip namunasidir. 1M taxminan 27 dan 30 kDa gacha bo'lgan past molekulyar og'irlikdagi glikoprotein va lipokalin super oilasining yana bir a'zosi. 1M asosan jigar tomonidan sintezlanadi va erkin shaklda ham, immunoglobulin A (IgA) bilan kompleks shaklida ham mavjud (36). 1M glomerulusda erkin filtrlanadi va megalin vositachiligi orqali to'liq reabsorbtsiyalanadi va oddiy proksimal tubula tomonidan katabolize qilinadi. Shuning uchun siydik konsentratsiyasining 1M ga ortishi proksimal naychali shikastlanish yoki disfunktsiyani ko'rsatadi va buyrak naychalari kasalliklari bo'lgan bemorlarda siydikda 1M darajalari ko'tarilganligi aniqlangan. Shunga o'xshash mexanizmga amal qiladigan 2-mikroglobulin va retinolni bog'laydigan oqsildan farqli o'laroq, 1M siydikdagi turli pH darajalarida barqarorroqdir (37), bu esa uni hozirgi vaqtda siydik yo'llari disfunktsiyasining ustun biomarkeriga aylantirgan.
L-tipli yoki tutqich tipidagi yog 'kislotalarini bog'lovchi oqsil (L-FABP) - 15-kDa oqsil bo'lib, erkin yog' kislotalari bilan tanlab bog'lanadi va ularni mitoxondriya yoki peroksizomalarga o'tkazadi, bu erda erkin yog' kislotalari oksidlanadi va ishtirok etadi. hujayra ichidagi yog 'kislotalari gomeostazida. Dastlab jigarda oleyk kislota va bilirubinni bog‘lovchi oqsil sifatida ajratilgan bo‘lsa, hozirda turli to‘qimalarda ifodalangan bir necha xil turdagi FABPlar borligi ma’lum. Aylanib yuruvchi L-FABP glomerullarda filtrlanadi va proksimal naycha hujayralari tomonidan qayta so'riladi deb taxmin qilinadi. Sichqoncha modellarida sintez qilinmagan bo'lsa-da, L-FABP o'tkir ishemik shikastlanishdan keyin odamlarning proksimal tubulalarida ifodalanadi (38). Shunga ko'ra, yuqori L-FABP darajalari ham kattalar, ham bolalarda AKIning sezgir va o'ziga xos belgisi ekanligi ko'rsatilgan (39, 40). L-FABP jigar tomonidan ham ifodalanganligi sababli, jigar shikastlanishi AKI davrida ushbu biomarkerning siydik darajasining oshishiga potentsial hissa qo'shishi mumkin. Biroq, oldingi klinik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, qon zardobidagi L-FABP darajasi siydik darajasiga sezilarli ta'sir ko'rsatmaydi va siydikdagi L-FABP darajasi jigar kasalligi bo'lgan bemorlarda sog'lom odamlarga qaraganda sezilarli darajada yuqori emas (39-42).
Uromodulin (UMOD), shuningdek, Tamm-Horsfall oqsili sifatida ham tanilgan, faqat Henlening qalin ko'tarilgan a'zosi hujayralari tomonidan ishlab chiqarilgan 85-kDa glikoproteindir. Bu fiziologik siydikda eng ko'p uchraydigan oqsil bo'lib, ko'p miqdordagi sistein qoldiqlari bilan to'planish tendentsiyasiga ega va gialin to'qimalarining asosiy tarkibiy qismidir (43). UMOD ning fiziologik funktsiyasi hali aniqlanmagan bo'lsa-da, u tuz gomeostazini tartibga solish va buyrakni immunologik himoya qilish, shu jumladan infektsiyalarning oldini olish va nefrolitiazni inhibe qilishda ishtirok etgan. Hayvonlar modellari va klinik sharoitlarda o'tkazilgan tadqiqotlar uning quvur massasi va funktsiyasi uchun biomarker bo'lib xizmat qilish qobiliyatini ko'rsatdi va shunga mos ravishda UMOD ko'plab buyrak kasalliklari holatlari bilan teskari bog'liqligi ko'rsatilgan. Dalillar shuni ko'rsatadiki, UMOD Henle halqasining ko'tarilgan a'zosining buzilmagan quvurli hujayralari miqdorining to'g'ridan-to'g'ri belgisidir va shuning uchun qolgan funktsional tubulalar soni uchun marker bo'lishi mumkin (44).
Buyrak biomarkerlari aniqlash uchun muhimdirbuyrak shikastlanishi
Buyrak yallig'lanishining biomarkerlari
Buyraklar ichidagi yallig'lanish yo'llarining faollashishi va yallig'lanish hujayralarining shikastlanish joyiga to'planishi buyrak shikastlanishiga erta javobdir; bunday yallig'lanish vositachilariga interleykin-18 (IL-18), 18-kDa yallig'lanishga qarshi sitokin va IL-1 superoilasi a'zosi kiradi. Shikastlanishga erta javob sifatida, bu yallig'lanish sitokinining kashshofi pro-IL-18 buyrak kanalchalari hujayralari va makrofaglar ichida kaspaza 1 tomonidan parchalanadi va IL-18 quvurli bo'shliqqa va tizimli ravishda chiqariladi. aylanish. Klinikadan oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, IL{8}} buyrak parenximasida neytrofillar va monotsitlar infiltratsiyasini keltirib chiqaradigan o'tkir naycha shikastlanishining vositachisidir (45, 46). Bundan tashqari, IL-18 makrofaglarning faollashuvida katta rol o'ynashi isbotlangan, IL-18-yetishmagan suyak iligi bilan o'yilgan sichqonlar IL-18 to'ldirilgan iligi bo'lganlarga qaraganda kamroq AKIni boshdan kechiradi (47) ). Xuddi shunday, IL{15}} nokaut sichqonlarida AKI, o'simta nekrozi omili- (TNF-), induksiyalanuvchi azot oksidi sintaza, makrofag yallig'lanish oqsili-2 va monotsit kimyoatrakant oqsili-1 (MCP{{) 20}}) messenjer RNK ifodasi kamayadi, bu IL-18 ning AKIga asosiy yallig'lanish vositachi ta'sirini ko'rsatadi. Immunitet reaktsiyasi turli xil qo'shimcha vositachilarni o'z ichiga oladi, jumladan IL-6 va IL-10. IL-6 asosiy yallig'lanishga qarshi vositachi bo'lib, o'tkir buyrak shikastlanishidan keyin yallig'lanish reaktsiyasini tashkil etishda yaxshi tavsiflanadi va buyrak kasalliklarida boshqa yallig'lanishga qarshi nomzodlar, masalan, tizimli dorilar bilan solishtirganda ustunroq marker ekanligi ko'rsatilgan. yallig'lanish belgisi C-reaktiv oqsil. Boshqa tomondan, IL-10 yallig'lanishga qarshi prototipli sitokin bo'lib, yallig'lanishni modulyatsiya qilish va bostirish vazifasini bajaradi, IL-6 ta'siriga ziddir.
Bundan tashqari, buyrak naychalari hujayralari yallig'lanishga qarshi sitokinlarga, shu jumladan TNF- va IL-1 javoban MCP-1 ishlab chiqaradi (48). MCP-1 kimyotaktik oqsil boʻlib, qon monotsitlari va toʻqima makrofaglarini CC motifli hujayra yuzasi retseptorlari kimyokin retseptorlari 2 (CCR2) bilan oʻzaro taʼsirida oʻziga tortadi (49, 50). Yallig'lanishga qarshi stimullarga javoban MCP-1 inson hujayralarining turli turlarida, jumladan, fibroblastlar, endotelial hujayralar, periferik qonning mononuklear hujayralari va epiteliya hujayralarida ifodalanadi (50–54). Siydik va qon zardobidagi MCP-1 darajalari o‘rtasidagi bog‘liqlikning yo‘qligi siydikdagi MCP-1 zardobidagi MCP-1 filtratsiyasi natijasida emas, balki buyraklar tomonidan mahalliy ishlab chiqarilganligini ko‘rsatadi (55-57) .
Eriydigan TNF retseptorlari (TNFR1 va TNFR2), past darajadagi yallig'lanishning aylanma belgilari ham yaqinda buyrak kasalliklarining biomarkerlari sifatida namoyon bo'ldi. Ushbu eruvchan oqsillar TNF signalizatsiya yo'llarining ajralmas qismi bo'lgan va aterosklerotik va buyrak kasalliklarining rivojlanishida muhim rol o'ynashi ko'rsatilgan membrana bilan bog'langan hamkasblaridan ajralib chiqadigan retseptorlarning aylanma shakllari (58-60). Xususan, TNF yo'li hayvonlar modellarida diabetik nefropatiyaning rivojlanishi va rivojlanishida ishtirok etgan (61) va eruvchan TNFR2 sintez oqsili, etanersept bilan TNF inhibisyonu albuminuriya va to'qimalarning shikastlanishini yaxshilagan (62). TNF retseptorlari TNF retseptorlari superoilasiga, 1-turdagi yagona transmembran glikoproteinlar guruhiga kiradi. TNF-ning TNFR bilan bog'lanishi yadro omili kappa B (NF-kB) yoki faollashtiruvchi oqsil 1 (AP-1) faollashishi orqali yallig'lanish reaktsiyalarini va apoptozni tartibga soladi. Odamlarda o'tkazilgan dastlabki tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, aylanma TNFR darajasining ortishi diabetik nefropatiyaning CKD 3 bosqichiga va buyrak etishmovchiligining so'nggi bosqichiga (ESRD) va barcha sabablarga ko'ra o'limga olib kelishi bilan kuchli bog'liqdir (59, 60, 63). Garchi adabiyotlar asosan diabetik nefropatiyada ulardan foydalanishni qo'llab-quvvatlagan bo'lsa-da, ushbu tadqiqotlarda diabet bo'lmagan bemorlarning subtahlillari ularning buyrak kasalliklarining boshqa etiologiyalarida ham foydaliligini tasdiqladi (64).
Erta tekshirish va davolash buyrak shikastlanishini qaytarish imkoniyatini oshirishi mumkin
Adaptiv tuzatish va fibrozning biomarkerlari
Yallig'lanishdan so'ng, jarohatni tiklash jarayonlari yoki yallig'lanishning davom etishi, natijada fibrozga olib kelishi mumkin. Moslashuvchan tuzatish va fibrozning qat'iy tartibga solingan yo'llari ushbu yo'llarda ishtirok etadigan siydik biomarkerlari tomonidan ushlanishi mumkin. Sichqonlarda xitinaz 3-protein 1 va BRPni yoqtirmaslik-39 nomi bilan ham tanilgan YKL-40 yallig‘lanish hujayralarining keng diapazonida ishlab chiqariladigan 40-kDa yallig‘lanishli glikoproteindir. hujayra shikastlanishiga ijobiy javoblarni modulyatsiya qilish (65). Bu oqsil yallig'lanishdan keyin adaptiv tiklanish reaktsiyasini ko'rsatishi mumkin, deb taxmin qilingan. Masalan, o'pkaning gipoksik shikastlanishida BRP-39/YKL-40 o'pka shikastlanishi, yallig'lanish va epiteliya apoptozini cheklashi ko'rsatilgan (66). Brp39 nokaut sichqonlari ustida olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, makrofaglardan olingan BRP-39 Akt (shuningdek, PKB, protein kinaz B deb ham ataladi) faollashuvi orqali buyrak naychalari apoptozini cheklashda muhim rol o'ynagan va buyrak ishemik-reperfuzion shikastlanishidan keyin omon qolish yaxshilangan. 67).
Bundan farqli o'laroq, boshqa biomarkerlar fibrozning o'ziga xos belgisi bo'lgan hujayradan tashqari matritsaning cho'kishini aks ettiradi. Fiziologik sharoitda buyraklar interstitiumda oz miqdorda kollagen mavjud bo'lsa, progressiv va doimiy shikastlanishga uchragan buyraklar kollagen ishlab chiqarishni ko'paytiradi. III turdagi prokollagen N-terminal propeptid (PIIINP) III turdagi kollagenning sintezi va cho'kishi paytida ajralib chiqadigan 42-kDa aminokislotalar terminal peptididir. Shunga ko'ra, siydikdagi PIIINP darajalari buyrak fibrozining dastlabki bosqichlarining biomarkerlari hisoblanadi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, siydikdagi PIIINP darajasi proteinuriya bilan bog'liq emas va shuning uchun bu peptidning intrarenal sintezini ifodalaydi (68). Davom etilayotgan ishlar buyrakni ta'mirlashni modulyatsiya qilishda buyrak shikastlanishining patofiziologiyasini tushunishning rivojlanishiga qaratilgan. Yurak va miyadan farqli o'laroq, buyrak ishemik va toksik ta'sirlardan keyin o'ziga xos regenerativ qobiliyatga ega. Ta'mirlashni o'z vaqtida boshlash yoki kechiktirish buyrak shikastlanishidan keyingi natijalarda muhim rol o'ynashi mumkin. Shunday qilib, adaptiv va noto'g'ri ta'mirlash jarayoni va muvozanati terapevtik aralashuv uchun muhim bo'g'in bo'lishi mumkin va faol tadqiqot harakatlarining markazida bo'lib kelgan. Buyrak biopsiyalari invaziv va nisbatan qiyin muolajalardir, shuning uchun bu noinvaziv biomarkerlar yordamida KKHda erta fibrozning miqdorini aniqlash mumkin bo'lishi mumkin.
Masalan, shikastlanishga quvurli javobni modulyatsiya qilishda ishtirok etgan epidermal o'sish omili (69, 70) to'rtta tadqiqotda buyrak biopsiyasi transkriptomiga asoslangan kashfiyot yondashuvi orqali surunkali buyrak kasalligining biomarkeri sifatida aniqlandi. turli kohortlar (71). Gen ifodasi ma'lumotlarini xolis funktsional tahlil qilish orqali EGF buyraklar faoliyatining pasayishida ishtirok etishi aniqlandi. Intrarenal EGF mRNK bilan bir qatorda, siydik EGF an'anaviy xavf omillaridan qat'i nazar, biopsiya vaqtida eGFR va eGFRdagi uzunlamasına o'zgarishlar bilan chambarchas bog'liqligi aniqlandi. Bundan tashqari, EGF to'rt xil kogorta bo'ylab CKD rivojlanishining so'nggi nuqtalarining an'anaviy klinik prognostik belgilariga bashorat qilish kuchini qo'shdi. Ayniqsa, istiqbolli biomarker sifatida siydikdagi EGF buyraklar uchun o'ziga xosligi va odatda plazmada minimal darajada bo'lishi ko'rsatilgan (72). Shunday qilib, EGF regenerativ funktsional zahiraning biomarkeri bo'lishi va haqoratlarga javob berish qobiliyatini aks ettirishi mumkinligi taxmin qilingan. Ushbu tushunchaga muvofiq, ekzogen EGF administratsiyasi AKI ning hayvon modellarida buyrak funktsiyasining yangilanishi va yangilanishini kuchaytirdi; Qizig'i shundaki, yallig'lanishga qarshi ogohlantirishlar mavjud bo'lganda, EGF shikastlanishni yanada kuchaytirdi (73). Bundan tashqari, siydik EGF interstitsial fibroz (74), diabetik nefropatiya (75), IgA nefropati (69, 76), kattalardagi polikistik buyrak kasalligi (77) va bolalarda CKD (78) bilan teskari bog'liqligi ko'rsatilgan.
Buyrak shikastlanishi buyrak fibroziga olib kelishi mumkin
KLINIK ILOVALAR
Etiologiyasi yoki klinik ko'rinishidan qat'i nazar, buyrak kasalligi tufayli GFRning ma'lum bir yo'qolishi sarum kreatinin darajasining bir xil ko'tarilishi bilan aniqlanadi. Shu bilan birga, qon zardobidagi kreatinin darajasining shikastlanishning asosiy mexanizmlari va natijalariga nisbatan ma'nosi fiziologik kontekstga va ko'tarilishlar sodir bo'lgan muhitga qarab sezilarli darajada farq qilishi mumkin. Naychali sog'liqning biomarkerlari ushbu holatlarning nozikliklari va murakkabliklarini ko'proq aniqlash qobiliyatiga ega, ular aniqlashni yaxshilash, kasalliklarga moyilligini aniqlash, subklinik buyrak kasalliklarini tashxislash va turli xil klinik kasalliklarda noxush hodisalar prognozini bashorat qilish qobiliyatini namoyish etdi. sozlamalar. Har qanday bitta biomarker kasallikning holatini tavsiflash uchun etarli emasligi tobora ko'proq qadrlanmoqda. Aksincha, bu biomarkerlar kontekstga bog'liq. Shunga ko'ra, turli xil biomarkerlar shikastlanishning asosiy mexanizmlarining o'ziga xos tomonlarini aks ettiruvchi turli xil sharoitlarda foydalilikni namoyish etdi (3-rasm). Ushbu turli xil biomarker toifalari o'rtasidagi munosabatlarni tushunish ushbu kasallik jarayonlarini tushunish va fenotiplash qobiliyatini yaxshilashi va o'z navbatida yangi terapevtik birikmalarning rivojlanishi haqida ma'lumot berishi mumkin. Biz turli xil klinik kontekstlardan olingan kuzatuv ma'lumotlarini ta'kidlaymiz, ularda ushbu biomarkerlar klinik yordamni rivojlantirishda va'da berdi.
Ushbu biomarkerlar surunkali buyrak kasalligining klinik yordamini yaxshilashda va'da beradi
