Miya tuzilmalari va tarmoqlari Altsgeymer kasalligi uchun forniksial chuqur miya stimulyatsiyasi paytida xotirani rag'batlantirish natijasida paydo bo'lgan xotira chaqnashlariga javobgardir.

Aloqa: Audrey Xu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Yurgen Germann1,# Gavin JB Elias1,# Aleksandr Boutet1,2 Keshav Narang1 Klemens Noydorfer1 Andreas Xorn3

Aaron Loh1 Vissam Dib4 Brayan Salvato5 Leonardo Almeyda4 Kelli D.Fut4 Pol B. Rozenberg6 Devid F. Tang-Vay7 Devid A. Uolk8 Anna D. Burke9

Stiven Sallouey10 Marvan N. Sabbagh11 M. Mallar Chakravarti12 Gven S. Smit6 Konstantin G. Lyketsos6 Maykl S. Okun4 Andres M. Lozano1

1 Neyroxirurgiya bo'limi, Toronto G'arbiy kasalxonasi, Universitet sog'liqni saqlash tarmog'i Toronto universiteti, Toronto, Kanada

2 Tibbiy tasvirlash bo'limi, Toronto universiteti, Toronto, Kanada

3 Harakat buzilishi va neyromodulyatsiya boʻlimi, Nevrologiya boʻlimi, Charite – Berlin universiteti tibbiyoti, Berlin, Germaniya

4 Norman Fixel Nevrologik kasalliklar instituti, Nevrologiya va neyroxirurgiya bo'limlari, Florida sog'liqni saqlash universiteti, AQSh

5 Florida shtati universiteti, AQSh

6 Psixiatriya va xulq-atvor fanlari bo'limi, Jons Xopkins universiteti tibbiyot fakulteti, AQSh

7 Nevrologiya bo'limi, Toronto G'arbiy kasalxonasi, Universitet sog'liqni saqlash tarmog'i Toronto universiteti, Kanada

8 Pensilvaniya universiteti, AQSh

9 Nevrologiya bo'limi, Barrow Nevrologik instituti, Feniks, AQSh

10 Psixiatriya va inson xulq-atvori va nevrologiya kafedrasi, Braun universitetining Alpert tibbiyot maktabi, AQSh

11 Klivlend klinikasi Lou Ruvo miya salomatligi markazi, AQSh

12 Duglas Ruhiy salomatlik universiteti tadqiqot instituti, Kanada

Abstrakt

Kirish: Fornix chuqur miya stimulyatsiyasi (fx-DBS) uchun tergov qilinmoqdaAltsgeymer kasalligini davolash(AD). Biz o'tkir diensefalik stimulyatsiya paytida ilgari xabar qilingan fleshback hodisalarining anatomik korrelyatsiyasini o'rganib chiqdik. Usullari: Oldingi fx-DBS sinovida (NCTO1608061) ishtirok etgan engil AD bo'lgan o'ttiz to'qqiz bemor o'rganildi. Bemorlarga implantatsiya qilingan elektrodlarni lokalizatsiya qilgandan va tizimli stimulyatsiya sinovi paytida DBS tomonidan faollashtirilgan to'qimalarning hajmini (VTA) modellashtirgandan so'ng, biz (1) fleshback bilan bog'liq zonalarni aniqlash uchun vokselli VTA xaritasini amalga oshirdik; (2) mashinani o'rganishga asoslangan flesh-backni bashorat qilish VTA ma'lum tuzilmalar bilan o'zaro bog'liqligi berilgan hodisa; (3) flesh orqaga bog'langan miya bo'ylab tarmoqlarni aniqlash uchun me'yoriy funktsional konnektomika. Natijalar: Aniq diensefalik mintaqa ko'proq orqaga qaytish ehtimoli bilan bog'liq edi. Forniks, stria terminallarining yotoq yadrosi va oldingi komissura ishtiroki xotira hodisalarini 72 foiz aniqlik bilan bashorat qilgan. Flashback-induktsiyali stimulyatsiya tarmog'iga ko'proq funktsional ulanishni ko'rsatdixotirani uyg'otuvchiva avtobiografik xotiraga oid saytlar. Muhokama: Ushbu natijalar stimulyatsiyaning neyroanatomik substratlarini aniqlaydi.

Kalit so‘zlar:Altsgeymer kasalligi, miya ulanishi, chuqur miya stimulyatsiyasi, forniks, magnit-rezonans tomografiya,xotira

1.KIRISH

Forniks mintaqasiga (fx-DBS) qaratilgan chuqur miya stimulyatsiyasi hozirda tekshirilmoqdaAltsgeymer kasalligini davolash(AD).1–4 Yaqinda chop etilgan maqolada oldingi mualliflar tomonidan “esdalik” deb taʼriflangan avtobiografik xotiralarning beixtiyor esga tushishi kabi oʻtkir fleshbekga oʻxshash hodisalar haqida maʼlumot berilgan. DBS dasturlash; Ular maxsus stimulyatsiya sozlamalari bilan bog'liq edi va ichki butun miya yoki gippokampal hajmiga bog'liq emas edi.7 19 va 20-asrlarda ochiq korteksning intraoperativ to'g'ridan-to'g'ri elektr stimulyatsiyasini o'z ichiga olgan kashshof tajribalar8-12 kortikal sohalar o'rtasidagi sabab-oqibat munosabatlari haqida ajoyib tushuncha berdi. va xotiralar va bu tushunchalar hali ham saqlanib qolmoqda.5,6 Biroq, bu xotira hodisalari va chuqur miya tuzilmalari o'rtasidagi bog'liqlik tizimli ravishda o'rganilmagan va yuqorida aytib o'tilgan fx-DBS populyatsiyasida xabar qilingan qaysi o'ziga xos tuzilmalar fleshbeklarni keltirib chiqarishi noma'lumligicha qolmoqda. Forniks terapevtik neyromodulyatsiya uchun mo'ljallangan maqsad bo'lsa-da va miya xotira davrlarining muhim tarkibiy qismi ekanligi ma'lum bo'lsa-da,13-15 rag'batlantirilgan mintaqa boshqa bir qator oq modda yo'llari va yadrolarini o'z ichiga oladi, ular ham rol o'ynashi mumkin. Bularga old komissura, 14,16 septal yadrolar,17 va stria terminallarining yotoq yadrolari kiradi, ularning har biri 18 ta o'z ichiga oladi.xotira funktsiyasiva forniks singari, hipokampus va entorinal/perirhinal korteks kabi medial temporal lob tuzilmalari bilan chambarchas bog'langan.19-21

Ushbu savolni hal qilish va inson xotirasi tajribasi arxitekturasini yanada yoritish uchun biz ikki tomonlama fx-DBS ni boshdan kechirayotgan engil AD bilan og'rigan bemorlarda stimulyatsiya bilan bog'liq fleshbacklarning neyroanatomik substratini o'rganib chiqdik. Biz forniksning o'zi bu hodisaga asosiy hissa qo'shishini taxmin qildik. Ammo, ehtimol, forniks fx-DBSning ko'p holatlarida ishtirok etishini hisobga olsak, lekin hamma bemorlar ham esdaliklarni boshdan kechirmaydilar, biz yaqin atrofdagi tuzilmalar ham zarur substrat bo'lishi mumkinligini kutgandik. Ushbu tadqiqotni osonlashtirish uchun biz (1) to'qimalarni faollashtirilgan modellashtirish hajmini va hodisalarsiz stimulyatsiya bilan solishtirganda xotira hodisalariga olib keladigan stimulyatsiyani vokselli chiziqli modellashni amalga oshirdik; (2) miyaning o'ziga xos tuzilmalari ishtirokida fleshback paydo bo'lishini mashina o'rganish asosida bashorat qilish; (3) yuqorida aytib o'tilgan stimulyatsiya hajmlarini o'z ichiga olgan normativ dam olish holatidagi funktsional magnit-rezonans tomografiya (rsfMRI) konnektomikasi; va (4) me'yoriy ulanish natijalarini elektr rag'batlantirilganda, shuningdek, avtobiografik xotiraga jiddiy ta'sir ko'rsatadigan hududlar va tarmoqlar bilan taqqoslash orqali ilgari miyaning ikkala sohasi bilan taqqoslash orqali tekshirish.xotirani qayta tiklash.

2 MATERIALLAR VA USULLAR

Tahlil oldin tavsiflangan, 42-bemor, ko'p markazli klinik sinovning bir qismi sifatida ikki tomonlama fx-DBS bilan davolangan engil AD bilan og'rigan 39 bemorning xatti-harakatlarini kuzatish va operatsiyadan oldingi va keyingi tizimli MRI ma'lumotlarini o'z ichiga oldi (1-jadval). (ClinicalTrials.gov raqami: NCT01608061).3 ***Har bir ishtirokchi saytdagi mustaqil tadqiqot etika kengashlari tomonidan tasdiqlangan ushbu sinovda qatnashgan har bir bemor yozma ravishda xabardor qilingan roziligini taqdim etdi. Avval aytib o'tilganidek, bemorlarga standartlashtirilgan mezonlar va ekspert tekshiruvi asosida tashxis qo'yilgan, engil ehtimolli AD mezonlari Klinik demans reytingi shkalasi bo'yicha 0,5 yoki 1 ball va 12-24 ball bo'lgan.Altsgeymer kasalligiBaholash shkalasi-11.22 Roʻyxatga olish uchun qoʻshimcha kiritish va istisno qilish mezonlari S1-jadvalda keltirilgan. Barcha bemorlarga ikki tomonlama quadripolyar (har birida to'rtta kontaktli) DBS elektrodlari (modeli 3387, Medtronic, Minneapolis, MN) implantatsiya qilindi va implantatsiya qilinadigan impuls generatoriga ulandi23 (jadval S2). Klinik tadkikotda qatnashgan 42 nafar bemordan 3 nafari tasvir sifatining etarli emasligi sababli olib tashlandi, bu esa elektrodning aniq lokalizatsiyasini istisno qildi.

Qurilmani operatsiyadan keyingi dastlabki dasturlash vaqtida har bir elektrod kontakti (har bir o'q uchun to'rtta) past kuchlanishdan (~1 volt) boshlangan va {{ ga ortib borayotgan yuqori chastotali (130 Gts, 90 mks) stimulyatsiya bilan sinovdan o'tkazildi. 4}}volt oshib, ruxsat etilgan maksimal kuchlanishgacha (maksimal=10 volt). Har bir kontakt uchun (har bir bemor uchun sakkizta), agar biron bir sozlama fleshbackni keltirib chiqargan bo'lsa, eng past kuchlanish sozlamalari, shuningdek, pastdagi va agar mavjud bo'lsa, yuqoridagi kuchlanish sozlamalari namunasi olingan. Induktsiyalangan xotira hodisalari bo'lmagan barcha kontaktlar uchun sinovdan o'tgan eng katta kuchlanish sozlamalari ishlatilgan. Ushbu konservativ tanlov usuli noto'g'ri-ijobiy natijalarni oldini olish uchun ishlab chiqilgan. Xotira hodisalarining tasnifi TEMPau (Test Episodique de Mémoire du Passé autobiographique) shkalasi yordamida aniqlandi.24 Elektr stimulyatsiyasi natijasida yuzaga keladigan esdaliklarning sifati har xil bo'lsa-da,5 bu ishning asosiy maqsadi fleshbek hodisalarining neyron korrelyatsiyasini yoritishdan iborat edi. xotira sifatining asosiy o'zgarishi; shuning uchun tahlil uchun faqat mavjudligi (TEMPau ball 1-4; "xotira-ha") yoki xotira hodisalarining yo'qligi (TEMPau ball 0; "xotira-yo'q") hisobga olindi.

2.1 To'qimalarni faollashtirilgan modellashtirish hajmi

Birinchidan, biz har bir kuzatish davomida DBS tomonidan to'g'ridan-to'g'ri modulyatsiyalangan to'qimalarning darajasini baholash uchun bemorga xos anatomik MRI, stimulyatsiya sozlamalari va faollashtirilgan to'qimalar hajmini (VTA) modellashtirish usullaridan foydalandik. Barcha MR tasvirlarining bir xil bo'lmaganligini tuzatishdan so'ng, VTA modellashtirish yaxshi tavsiflangan quvur liniyasi yordamida amalga oshirildi. Bu ikki tajribali foydalanuvchi (AH va GJBE) tomonidan operatsiyadan keyingi MRI olishda elektrod kontaktlarini lokalizatsiya qilish, MNI152 standart maydoniga chiziqli bo'lmagan normallashtirish (kerak bo'lganda, qo'shimcha subkortikal affin transformatsiyasi bilan "past dispersiyali" ANTS yordamida) operatsiyadan oldin ro'yxatga olingan tasvirlar orqali. , va 0.2 V/mm gradient chegarasi bilan chekli elementlar usulini modellashtirish yordamida elektr maydonining shakli/kattaligini baholash.25,26 Namuna olingan "xotira-ha" va "har biri uchun VTA baholandi. tegishli stimulyatsiya sozlamalari (kontakt va kuchlanish) va standart kosmik to'qimalardan olingan peri-elektrod o'tkazuvchanligini baholashdan foydalangan holda xotira-no" kuzatuvlari. Guruh darajasidagi tahlilni osonlashtirish uchun chap tomonlama VTAlar sagittal tekislikda aylantirildi. 1-rasmda ushbu maqolada qo'llaniladigan asosiy neyroimagingni qayta ishlash bosqichlarining vizual qisqacha tavsifi keltirilgan.

2.2 Fleshbackni keltirib chiqaradigan VTAlarning butun miya voksel tahlili

Keyinchalik, VTA joylashuvidan qat'i nazar, ushbu omillarning mumkin bo'lgan ta'sirini o'rganish uchun "xotira-ha" va "xotira-yo'q" VTAlar kontakt va stimulyatsion kuchlanish bilan tabaqalashtirilgan. Aloqa va kuchlanish o'rtasidagi, kuchlanish va xotira hodisalari o'rtasidagi munosabatni baholash uchun oddiy chiziqli modellar taxmin qilingan. Keyinchalik, "xotira-ha" va "xotira-yo'q" VTA-larini solishtirganda butun miya voksel-logistik regressiyasi stimulyatsiya kuchlanishini nazorat qilishda flesh-backs bilan bog'liq miya hududlarini aniqlash uchun o'tkazildi.

2.3 Yordamchi-vektorli mashinalar tasnifi

Keyin qo'llab-quvvatlovchi vektorli mashinani (SVM) o'rganish fleshbacklarni boshqaradigan miya tuzilmalarini qo'shimcha so'roq qilish va ularning ishtiroki xotira hodisalarini bashorat qilish darajasini aniqlash uchun ishlatilgan. Xususan, xotira bilan bog'liq hududlarda VTA va tuzilmalar (qo'lda segmentlangan yuqori aniqlikdagi diensefalik atlas yordamida aniqlangan)27 o'rtasidagi o'xshashlik mavjudligi va darajasi (mm3) hisoblab chiqilgan va VTAlarni "xotira-ha" yoki "" deb tasniflash uchun ishlatilgan. xotira - yo'q". Modellashtirish "xotira-ha" va "xotira-yo'q" guruhlari uchun 343 ta kuzatuvning muvozanatli ma'lumotlar to'plami bilan amalga oshirildi; "xotira-ha" kogorti uchun qo'shimcha kuzatishlar almashtirish bilan tasodifiy tanlab olish yo'li bilan yaratilgan. Bu kuzatuvlarni eng yaxshi tasniflagan eng parsimon model 10-qatlam (tasodifiy 10 ta muvozanatli (“xotira-ha” va “xotira-yoʻq”) guruhlarga boʻlingan, har bir guruhda 35 aʼzodan iborat 3 ta va 7 ta guruhga boʻlingan) yordamida aniqlandi va tasdiqlandi. 34) o'zaro tekshirish yondashuvi bilan. Bundan tashqari, qiyosiy maqsadlar uchun faqat kuchlanish va elektrod aloqasi asosida xotira hodisalarini tasniflovchi muqobil model yaratilgan.

2.4 Flashback-induktsiya qiluvchi VTAlarning konnektomik xaritasi

Fleshbackni qo'zg'atuvchi stimulyatsiya bilan bog'liq bo'lgan kengroq miya tarmoqlarini tekshirish uchun yuqori sifatli me'yoriy 3 Tesla rsfMRI ma'lumotlar to'plamidan foydalangan holda har bir VTA uchun butun miya ulanishi xaritalari olingan. 25,28-31 Birlamchi tahlil uchun me'yoriy ma'lumotlar ishlatilgan. bemor tomonidan olingan rsfMRI tasvirlari o'rniga, chunki ikkinchisi bemorlarning ko'pchiligida olinmagan va mavjud bo'lganda past aniqlikka ega edi (masalan, 1,5 Tesla). Ushbu konnektomik usulga ko'ra, 1000 ta sog'lom sub'ektda (yosh oralig'i) past chastotali qon kislorod darajasiga bog'liq (BOLD) signal o'zgarishining vaqt kursi asosida miyadagi har bir voksel uchun urug' mintaqasi (ya'ni VTA) bilan korrelyatsiyalar olingan. : 18- 35 yil; 57 foiz ayol) (mahalliy MATLAB skripti, The MathWorks, Inc., Version R2018a. Natick, MA). Keyinchalik, xotira hodisalari bilan bog'liq bo'lgan miya hududlarini aniqlash uchun butun miya vokselli logistik regressiya o'tkazildi. Nihoyat, ushbu me'yoriy natijalarni tasdiqlash uchun operatsiyadan oldingi rsfMRI tasviri mavjud bo'lgan 12 AD DBS bemorlaridan yig'ilgan kasallikka xos konnektom yordamida qo'shimcha ulanish tahlili o'tkazildi.

2.5 Kanonik xotira tarmoqlari bilan konnektomik o'xshashlik

Ushbu topilmalarning tegishli insoniy adabiyotlar bilan bog'liqligini o'rganish uchun biz DBS tomonidan qo'zg'atilgan fleshback funktsional ulanish tarmog'imiz va (1) rag'batlantirilganda xotira hodisalarini uyg'otuvchi sifatida meta-tahlil orqali aniqlangan miya tuzilmalari o'rtasidagi fazoviy o'xshashlikni tahlil qildik5; va (2) e'lon qilingan topshiriqlarga asoslangan fMRI tadqiqotlarining Neyrosinth meta-tahlillariga ko'ra, BOLD javobi xotira bilan bog'liq bo'lgan miya hududlari.32 Birinchisi uchun biz standartlashtirilgan atlas (Garvard) yordamida ikki tomonlama ehtimollik qiziqish mintaqalarini (ROI) tanladik. Oksford kortikal-subkortikal atlas) MNI fazosida (4A-rasm). Ushbu ob'ektlar bilan o'zaro bog'liqlik tasodifiy emasligini baholash uchun biz DBS tomonidan yaratilgan fleshback ulanish tarmog'idagi voksellarni 1000 marta almashtirdik va har bir almashtirishning yuqorida aytib o'tilgan ROI va meta-analitik assotsiatsiya xaritalari bilan o'xshashlik darajasini aniqladik. Qo'shimcha tasdiqlash sifatida biz barcha mavjud fMRI meta-tahlillaridan olingan xulq-atvor funktsional tarmoqlarini aniqlash uchun Neurosynth "dekoder" dan foydalandik - flashback tarmog'iga eng katta fazoviy o'xshashlik bilan.32,34

2.6 Statistika

Barcha statistik tahlillar R va RMINC yordamida amalga oshirildi. Qabul qiluvchining ishlash xarakteristikasi (ROC) egri chizig'ini hisoblash uchun pROC (versiya 1.16.2) va qo'llab-quvvatlovchi vektor mashinasi uchun e1071 (versiya 1.7-3) to'plami ishlatilgan ( yoki SVM) tahlili. Bir nechta taqqoslashlar uchun butun miyani tuzatish noto'g'ri kashfiyot tezligi (FDR; PFDRning voxel-wise chegarasi <0,05) yordamida="" amalga="" oshirildi.="" har="" qanday="" vokselli="" vta="" xaritalash="" natijalarini="" kuchaytirish="" va="" ma'lumotlarimizda="" mustaqil="" bo'lmagan="" kuzatuvlar="" mavjudligini="" aniqlash="" uchun="" biz="" klaster="" darajasida="" parametrik="" bo'lmagan="" almashtirish="" tahlilini="" ham="" o'tkazdik.="" oldin="" tavsiflangan="" yondashuvdan="" so‘ng,="" har="" bir="" vta="" bilan="" bog‘liq="" klinik="" ball="" tasodifiy="" barcha="" kontaktli="" birikmalar="" bo‘ylab="" aralashtirilib,="" 10,{16}}="" yangi="" o‘zgartirilgan="" ma’lumotlar="" to‘plami="" yaratildi.="" xulosa="" q="" statistikasi="" har="" bir="" maʼlumotlar="" toʻplami="" uchun="" olindi="" va="" kuzatilgan="" natijalarning="" haqiqiyligini="" aniqlash="" uchun="" voksel="" boʻyicha="" haqiqiy="" xarita="" va="" almashtirilgan="" xaritalarning="" umumiy="" statistik="" kattaliklari="">

3 NATIJA

Tahlil qilish uchun kiritilgan 39 bemordan 18 (46 foiz) bemor kamida bir marta esdalik hodisalarini boshdan kechirgan, 21 bemor (54 foiz) esa hech qachon fleshbackni boshdan kechirmagan. Ushbu ikki guruh bemorlarning asosiy demografik xususiyatlari o'xshash edi (1-jadval). Hammasi bo'lib 43 ta "xotira-ha" va 343 ta "xotira-yo'q" kuzatuvlari tanlab olindi va har bir kuzatish uchun alohida VTA yaratildi. "Xotira-ha" va "xotira-yo'q" VTAlarning kontakt va stimulyatsiya kuchlanishi bo'yicha stratifikatsiyasi shuni ko'rsatdiki, ko'proq dorsal uchta kontaktdan (kontaktlar "1-3") yuborilgan stimulyatsiya ba'zan o'tkir xotira hodisalarini keltirib chiqardi, shu bilan birga stimulyatsiya o'tkir xotirada sodir bo'ladi. ventral-eng kontakt (kontakt "0") hech qachon (2A-rasm). Kontaktning kuchlanishga sezilarli ta'siri bor edi, stimulyatsiya dorsal harakatlanayotganda o'rtacha kuchlanish bosqichma-bosqich ortib bordi (P < 0.001,="" kontaktlardagi="" kuchlanish="" 0-3="" [="" ventraldan="" dorsalgacha,="" o'rtacha±standart="" og'ish]:="" kontakt="" 0:="" 5,16±1,22="" volt,="" kontakt="" 1:="" 5,66±1,61="" volt;="" kontakt="" 2:="" 6,36±1,99="" volt;="" kontakt="" 3:="" 7,57±2,26="" volt).="" bu,="" ehtimol,="" gipotalamus="" yadrolari="" yaqinida="" joylashgan="" ventral="" kontaktlarda="" noxush="" vegetativ="" yon="" ta'sirlarni="" keltirib="" chiqaradigan="" stimulyatsiyaning="" ko'proq="" tendentsiyasini="" aks="" ettiradi="" (shunday="" qilib,="" bardoshli="" kuchlanishni="" cheklaydi)="" 7.="" "xotira-ha"="" bilan="" solishtirganda="" kuchlanish="" sezilarli="" darajada="" past="" edi.="" yo'q"="" vta="" umumiy="" (o'rtacha±standart="" og'ish,="" "xotira-ha":="" 5,67±2.01="" volt;="" "xotira-yo'q":="" 6,36±2,05="" volt,="" p="">< 0,01)="" va="" kontaktlar="" uchun="" alohida="" 2="" (="" o'rtacha±standart="" og'ish,="" "xotira-ha":="" 5,63±1.86="" volt;="" "xotira-yo'q":="" 6,54±2.00="" volt,="" p="">< 0,05)="" va="" 3="" (o'rtacha="" ±="" standart="" og'ish="" ,="" "xotira-ha":="" 6,14±2,29="" volt;"xotira-yo'q":="" 7,81±2,18="" volt,="" p=""><0,01)>

3.1 Butun miya vokselli VTA tahlili

VTA joylashuvi va xotira hodisalari bog‘liqligini tekshirish uchun butun miya vokselli logistik regressiyadan foydalanib, biz ikkita muhim klasterni aniqladik (har bir voksel PFDR < 0="" da="" fdr="" tuzatishdan="" o‘tdi.{{10}}="" 5):="" oldingi="" diensefalondagi="" dorsal="" klaster,="" forniks,="" septal="" mintaqa,="" stria="" terminallarining="" yotoq="" yadrosi="" (bnst)="" va="" oldingi="" komissura="" ustuniga="" tegib,="" xotira="" hodisalarining="" ko'proq="" ehtimoli="" bilan="" bog'liq;="" va="" xotira="" hodisalarining="" past="" ehtimoli="" bilan="" bog'liq="" bo'lgan="" gipotalamusdagi="" markaziy="" klaster="" (2c-rasm;="" s3-jadval).="" ushbu="" natijalar="" xotirani="" qayta="" tiklash="" haqida="" xabar="" bergan="" bemorlarning="" o'ziga="" xos="" xususiyatlariga="" bog'liq="" emasligini="" tasdiqlash="" uchun="" tasodifiy="" o'zgaruvchi="" sifatida="" mavzu="" bilan="" chiziqli="" aralash="" effektli="" model="" tahlili="" (takroriy="" o'lchov="" dizayni)="" o'tkazildi,="" faqat="" kamida="" bo'lgan="" bemorlarga="" qarab.="" unutilmas="" voqea.="" ushbu="" bemorlarda="" biz="" chaqqonlikni="" keltirib="" chiqaradigan="" har="" bir="" sozlamani="" bir="" xil="" kontaktdagi="" mos="" keladigan="" to'plam="" bilan="" solishtirdik,="" kuchlanishdan="" pastroq="" bo'lib,="" bu="" fleshbeklarni="" keltirib="" chiqarmadi.="" bir="" nechta="" taqqoslashlarni="" tuzatish="" uchun="" chegarasiz="" klasterni="" kuchaytirishdan="" 38="" (tfce;="" voxel="" threshold="" of="" pbonferroni="">< 0.0001)="" foydalangan="" bu="" qoʻshimcha="" tahlil="" butun="" namuna="" tahlili="" natijalarini="" yana="" bir="" bor="" tasdiqladi="" va="" voksellarning="" deyarli="" bir="" xil="" klasterini="" aniqladi.="" xotirani="" qayta="" tiklash="" bilan="" sezilarli="" darajada="" bog'liq="" bo'lishi="" (s1-rasm).="" faqat="" dorsal="" klaster="" mintaqada="" joylashgan="" bo'lib,="" parametrik="" bo'lmagan="" almashtirish="" testi="" tasodifiy="" bo'lmaganligini="" ko'rsatdi="" (ppermutatsiya="">< 0,05,="" n="10,000">

3.2 Yordamchi-vektorli mashinalar tasnifi

SVM modellashtirish forniks, BNST va oldingi komissuraning elektr stimulyatsiyasida xotirani qayta tiklashdagi rolini kuchaytirdi. Rag'batlantirish kuchlanishi, BNST bilan hajmning bir-biriga mos kelishi (uzluksiz) va forniks va old komissuraga tiqilish (ikkilik) dan foydalanadigan model VTAlarni tasniflashda eng muvaffaqiyatli deb topildi (3-rasm). Bu model 72 foiz aniqlikka erishdi (haqiqiy-salbiy ko‘rsatkich: 0,68, noto‘g‘ri-salbiy ko‘rsatkich: 0,24, noto‘g‘ri-musbat: 0,32, haqiqiy-musbat ko‘rsatkich : 0.76) va tasodifiy ishlashga nisbatan (5{{20}} foiz ). Septal mintaqa, boshqa diensefalik tuzilmalar, Altsgeymer kasalligini baholash shkalasi-kognitiv pastki o'lchov ballari yoki demografik xususiyatlar (masalan, yosh yoki jins) kabi boshqa komponentlarning qo'shilishi samaradorlikni oshirmadi. Anatomik tuzilishga e'tibor bermagan va faqat kuchlanish va elektrod kontaktidan foydalangan muqobil model yomonroq ishladi (67 foiz aniqlik; haqiqiy-salbiy ko'rsatkich: 0,46, noto'g'ri-salbiy: 0.11 , noto'g'ri-musbat darajasi: 0,54, haqiqiy-musbat darajasi: 0,89; 67 foiz AUC). 71 foiz aniqlik bilan tasniflangan VTAlarning eng yaxshi modelini oʻn marta oʻzaro tekshirish (haqiqiy-salbiy koʻrsatkich: 0.64, notoʻgʻri-salbiy koʻrsatkich: 0.22, notoʻgʻri-musbat koʻrsatkich: 0.36, rost- ijobiy ko'rsatkich: 0,78) (S2-rasm).

3.3 Flashback hodisalarining konnektomik xaritasi

VTA-ga xos ulanish xaritalarining butun miya vokselli logistik regressiyasi miyaning bir qator sohalarini aniqladi, ularning bog'liqligi unutilmas voqealar bilan bog'liq edi. Flashbackni qo'zg'atuvchi stimulyatsiya sezilarli darajada bog'liq edi (har bir voksel PFDR < 0.05="" da="" fdr="" tuzatishdan="" o'tdi)="" ikki="" tomonlama="" lateral="" va="" medial="" temporal="" loblar,="" prefrontal="" hududlar,="" singulat="" korteks="" va="" insulyar="" korteks="" bilan="" ko'proq="" bog'lanish="" (4a-rasm).="" xuddi="" shu="" mintaqalar,="" shuningdek,="" kasallikka="" xos="" konnektomdan="" foydalanilganda,="" fleshbackni="" qo'zg'atuvchi="" stimulyatsiya="" bilan="" sezilarli="" darajada="" bog'liq="" bo'lib,="" bizning="" me'yoriy="" natijalarimizni="" tasdiqlaydi="">

3.4 Kanonik xotira tarmoqlari bilan konnektomik o'xshashlik

Shundan so'ng, ushbu DBS tomonidan qo'zg'atilgan flashback ulanish profili va ilgari xabar qilingan xotirani keltirib chiqaradigan ROI va xotira bilan bog'liq meta-analitik assotsiatsiya xaritalari o'rtasidagi o'xshashlik darajasi hisoblab chiqilgan. Permutatsiya testi (n=1000 almashtirish) bilan tasdiqlanganidek, flashback konnektomi va bir nechta ROI (amigdala, gippokampus, o'rta temporal girus, parahippokampal girus va insular korteks) va ikkalasi o'rtasida tasodifiy bo'lmagan sezilarli moslashuv kuzatildi. "xotirani qayta tiklash" va "avtobiografik xotira" assotsiatsiyasi xaritalari (4B-D-rasm). Neurosynth "dekoderi" yordamida biz "avtobiografik" (r=0.24), "epizodik" (r=0.20), "qidiruv" (r) bo'lgan eng o'xshash beshta xatti-harakatlar tarmoqlarini aniqladik.=0.17), "avtobiografik xotira" (r=0.17) va "epizodik xotira" (r=0.17).

Anterodorsal diensefalon mintaqasi xotirani qayta tiklash uchun muhim bo'lib chiqdi; Mashinani o'rganishdan olingan tushunchalar, shuningdek, BNST,39,40 forniks,15,41,42 va ayniqsa, oldingi komissura 43-45 ushbu voqealarga hissa qo'shganligini ko'rsatdi. Ushbu tuzilmalar bilan bir-biriga o'xshash modelning faqat stimulyatsiya kuchlanishiga va kontaktga tayanadigan alternativ modelga qaraganda yaxshiroq ishlashi, xususan, fleshbacklarning noto'g'ri-musbat identifikatsiyasidan qochish - xotira hodisalarining paydo bo'lishini stimulyatsiya intensivligi yoki nisbiyligi bilan to'liq tushuntirib bo'lmasligini ta'kidlaydi. chuqurroq, o'ziga xos neyroanatomik substratlarni "urish" orqali aniqroq bashorat qilish o'rniga. Ushbu uchta tuzilma ham xotira funktsiyasiga katta ta'sir ko'rsatgan.14,15,19,39-45 Qizig'i shundaki, VTA o'zaro bog'liqlik hajmi kulrang moddaning strukturasi (BNST) uchun qaytarilish induksiyasiga nisbatan farq qiladi, ammo farq qilmaydi. ikkita oq materiya tuzilishi uchun. Bu oq materiya aksonlarining uzluksiz tabiatini aks ettirishi mumkin va ma'lum bir to'plamning chegaralangan kesimiga ta'sir qilish uning kengligi bilan birga tarqaladi degan tushunchani aks ettirishi mumkin.

Normativ rsfMRI xaritalash orqali biz flashback bilan bog'liq VTAlar asosan medial va lateral temporal loblarni, prefrontal hududlarni, insulyar korteksni va singulat sohalarini o'z ichiga olgan kengroq miya tarmog'iga bog'langanligini aniqladik. Xuddi shu hududlar avtobiografik xotirani eslab qolishda oldingi miya stimulyatsiyasi5 va funktsional neyroimaging tadqiqotlari, shuningdek, amneziyani keltirib chiqaradigan miya lezyonlarining yaqinda o'tkazilgan me'yoriy xaritalash tahlili bilan bog'liq.19 Darhaqiqat, BNST, forniks va old komissura ma'lum. medial va lateral temporal loblar bilan chambarchas bog'langan.13,16,18 Bu, bu erda tasvirlangan birlashtiruvchi dalillar bilan birgalikda, ushbu tuzilmalarni ushbu taxminiy eslash tarmog'ining markaziga qo'yadi va ular avtobiografik xotira idroklarini uyg'otish uchun juda mos kelishi mumkinligini ko'rsatadi. . Odamlarda bo'lajak istiqbolli tadqiqotlar ushbu tadqiqot yo'nalishi bo'yicha davom etishi kerak, har bir tuzilma uchun aniqroq rollarni aniqlashtirishga intilib, ularning zarurligi yoki esdalik bilan bog'liqligini aniqlashga harakat qilish kerak.

Ushbu tadqiqot ba'zi cheklovlarga ega. Birinchisi, xulq-atvorga oid ma'lumotlar to'plamiga aldanish yoki yo'nalishni yo'qotish kabi boshqa AD hodisalari ta'sir qilgan bo'lishi mumkin. Boshqa cheklovlar qo'llaniladigan neyroimaging usullari bilan bog'liq. DBS tomonidan ishlab chiqarilgan elektr maydonlarining o'lchami va shaklini baholash uchun chekli elementlar usuli VTA modellashdan foydalanilgan. Garchi bu yondashuv elektr maydonining hajmini taxmin qilish uchun standart kosmik to'qimalarni segmentatsiyasi va o'tkazuvchanlik qiymatlaridan foydalangan bo'lsa-da, bu elektr stimulyatsiyasining miya bilan bog'lanish usulini soddalashtirish bo'lib qolmoqda. Shunga qaramay, bu usul bir nechta so'nggi nashrlarda qo'llanilgan25,46 va namunadan tashqari ma'lumotlarning klinik yaxshilanishini bashorat qilish uchun ko'rsatildi.36 Bundan tashqari, bizning konnektomik tahlilimiz asosan me'yoriy ma'lumotlardan foydalangan holda amalga oshirildi va shuning uchun ba'zi o'ziga xosliklarni o'tkazib yuborgan bo'lishi mumkin. bemorga yoki patologiyaga xos funktsional ulanish. Biroq, bu kamchilik qisman normativ ma'lumotlarning bir qator aniq afzalliklari bilan qoplanadi. Ko'pincha suboptimal sifatga ega bo'lgan bemorlarda olingan tasvirlardan farqli o'laroq, Brain Genomics Superstruct Project kabi tashabbuslar orqali to'plangan me'yoriy ma'lumotlar yuqori fazoviy piksellar sonini va signal-shovqin nisbatini taklif qiladi.32,47,48 Bundan tashqari, biz o'zimizni takrorlay oldik. Operatsiyadan oldingi rsfMRI ma'lumotlariga ega bo'lgan AD-DBS bemorlarimizning bir qismidan olingan kasallikka xos konnektom yordamida asosiy ulanish natijalari, bu topilmalar ushbu o'ziga xos populyatsiyada to'g'ri ekanligini ko'rsatadi. Bu Vang va uning hamkasblarining yaqinda qilgan ishlariga mos keladi49, ular sog'lom me'yoriy, kasallikka xos va bemorga xos konnektomlarning Parkinson kasalligining DBS davolash reaktsiyasini bashorat qilish qobiliyatini taqqoslagan va har bir konnektom o'xshash butun miya naqshini aniqlaganligini aniqlagan. optimal natija.

Xulosa qilib aytganda, VTA modellashtirish, mashinani o'rganish va me'yoriy funktsional konnektomikadan olingan ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, BNST, forniks va oldingi komissura forniks mintaqasi DBS paytida paydo bo'lgan fleshbeklarning asosiy mahalliy substratlari hisoblanadi va fleshbackni qo'zg'atuvchi stimulyatsiya ilgari sodir bo'lgan tarqalgan miya tarmog'i bilan o'zaro ta'sir qiladi. avtobiografik asardaxotirani qayta tiklash. Ushbu topilmalar barqarorlashtirish yoki davolash usullarini o'rganish bo'yicha kelajakdagi ishlar uchun asos bo'lishi mumkinxotirani yaxshilashdemans bilan og'rigan bemorlarda.

MUALFOLAR HISSALARI

Yurgen Germann, Gavin JB Elias va Aleksandr Boutet tajribani o'ylab topdilar. Vissam Dib, Brayan Salvato, Leonardo Almeyda, Kelli D. Fut, Pol B. Rozenberg, Devid F. Tang-Vay, Devid A. Uolk, Anna D. Burk, Stiven Sallouey, Marvan N. Sabbagh, M. Mallar Chakravarti, Gven S. Smit, Konstantin G. Lyketsos, Maykl S. Okun va Andres M. Lozano ma'lumotlarni to'plashdi. Andreas Horn MR tasvirini ro'yxatga olish va elektrodlarni lokalizatsiya qilishni amalga oshirdi. Aleksandr Boutet va Keshav Narang VTAlarni qurdilar. Aaron Loh bemorga xos konnektomani yaratdi. Yurgen Germann va Gavin JB Elias ma'lumotlarni tahlil qilishdi. Qo'lyozmani Yurgen Germann, Gavin JB Elias va Klemens Neudor fer yozgan. Barcha mualliflar qo'lyozmani tahrir qilganlar. Loyihani Andres M. Lozano boshqargan.

ADABIYOTLAR

1 Hamani C, McAndrews MP, Cohn M, va boshqalar. Gipotalamus/forniks chuqur miya stimulyatsiyasi tufayli xotirani yaxshilash. Ann Neurol. 2008;63:119-123.

2. Laxton AW, Tang-Wai DF, McAndrews MP va boshqalar. Altsgeymer kasalligida xotira davrlarini chuqur miya stimulyatsiyasining I bosqichi sinovi. Ann Neurol. 2010;68:521-534.

3. Leoutsakos J-MS, Yan H, Anderson WS va boshqalar. Engil Altsgeymer dementsiyasi uchun Fornixga qaratilgan chuqur miya stimulyatsiyasi (Advance Trial): Kechiktirilgan faollashuv natijalarini o'z ichiga olgan ikki yillik kuzatuv. J Altsgeymer kasalligi. 2018;64:597-606.

4. Lozano AM, Fosdik L, Chakravarty MM va boshqalar. Engil Altsgeymer kasalligida Fornix chuqur miya stimulyatsiyasining II bosqich tadqiqoti. J Altsgeymer Dis;2016:1-11.

5. Kurot J, Busigny T, Valton L va boshqalar. Miyaning elektr stimulyatsiyasi orqali tekshirilgan xotira: 80 yillik tajribaviy hodisalarni ko'rib chiqish. Neurosci Biobehav Rev. 2017;78:161-177.

6. Kurot J, Roux FE, Sol JC, Valton L, Pariente J, Barbeau EJ. Uyg'ongan kraniotomiya va elektr stimulyatsiyasi orqali xotira induksiyasi: nima uchun Penfildning topilmalari zamonaviy davrda takrorlanmaydi? Neyroxirurgiya. 2020;87:E130-E137.

7. Deeb W, Salvato B, Almeida L va boshqalar. Altsgeymer kasalligida Forniks mintaqasidagi chuqur miya stimulyatsiyasi bilan bog'liq xotira chaqnashlari. N Engl J Med. 2019;381:783-785.

8. Ferrier D. Miyaning vazifalari. London: Smit, Elder & Co.; 1876 ​​yil.

9. Ferrier D. Kroniyaliklar miyaning lokalizatsiyasi bo'yicha ma'ruzalar. Br Med J. 1890;1:1349-1355.

10. Foerster O. Insondagi miya yarim korteksi. Lanset. 1931;221:309-312.

11. Penfild V. Xotira mexanizmlari. Arch Neurol Psixiatriya. 1952;67:178.

12. Penfild V, Rasmussen T. Insonning miya yarim korteksi: funktsiyani lokalizatsiya qilishning klinik tadqiqi. JAMA. 1950;144:1412.

13. DeVito JL, Jr WhiteLE. Sincap maymunidagi forniksdan hipokampal shakllanishgacha bo'lgan proektsiyalar. J Comp Neurol. 1966;127:389-398.

14. Botez-Marquard T, Botez MI. Old komissura va o'ng forniksga zarar etkazilganidan keyin vizual xotira etishmovchiligi. Arch Neurol. 1992;49:321- 324. 15. Douet V, Chang L. Fornix sog'lom qarish va turli nevrologik kasalliklarda epizodik xotira etishmovchiligi uchun tasvirlash belgisi sifatida. Oldindan qarish nevrologiyasi. 2014;6:343.

16. Peltier J, Verclytte S, Delmaire C, Pruvo JP, Havet E, Le Gars D. Oldingi komissuraning mikroxirurgik anatomiyasi: diffuziya tensor ko'rish tolasini kuzatish va klinik ahamiyatga ega bo'lgan korrelyatsiya. Neyroxirurgiya. 2011;69:ons241-ons246; munozaralar246–7.

17. Berti A, Arienta C, Papagno C. Septum pellucidumning kesilishidan keyin amneziya holati. J Neurol Neurosurg Psixiatriya. 1990;53:922-924.

18. Staniloiu A, Markowitsch HJ. Tuyg'u va idrok o'rtasidagi yaqinlashuv: epizodik-avtobiografik xotirada amigdala, hissiyot va o'z-o'zini bog'lash. Behav Brain Sci. 2012;35

19. Ferguson MA, Lim C, Kuk D va boshqalar. Amneziyaga olib keladigan miya lezyonlaridan kelib chiqqan inson xotirasi sxemasi. Nat Commun. 2019;10:3497.

20. Mishkin M. Maymundagi xotira tizimi. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1982;298:83-95.

21. Squire LR, Wixted JT. HM Annu Rev Neuroscidan beri inson xotirasining kognitiv nevrologiyasi. 2011;34:259-288.

22. Jek CR Jr, Albert MS, Knopman DS va boshqalar. Altsgeymer kasalligi uchun diagnostika bo'yicha ko'rsatmalar bo'yicha qarish-Alsgeymer assotsiatsiyasi ishchi guruhlari milliy instituti tavsiyalari bilan tanishish. Altsgeymer kasalligi. 2011;7:257-262.

23. Jek CR Jr, Bernstein MA, Fox NC va boshqalar. Altsgeymer kasalligi neyroimaging tashabbusi (ADNI): MRI usullari. J Magn rezonli tasvir. 2008;27:685-691.

24. Piolino P, Desgranges B, Eustache F. Vaqt o'tishi bilan epizodik avtobiografik xotiralar: Kognitiv, neyropsikologik va neyroimaging topilmalari. Neyropsixologiya. 2009;47:2314-2329.

25. Horn A, Reich M, Vorwerk J va boshqalar. Ulanish Parkinson kasalligida miyaning chuqur stimulyatsiyasi natijasini bashorat qiladi. Ann Neurol 2017;82:67- 78.

26 Horn A, Li N, Dembek TA va boshqalar. Lead-DBS v2: chuqur miya stimulyatsiyasini tasvirlash uchun keng qamrovli quvur liniyasi tomon. Neyrotasvir. 2019;184:293-316.

27. Neudorfer Klemens, Germann Yurgen, Elias Gavin JB, Gramer Robert, Boutet Aleksandr, Lozano Andres M. (2020) Inson gipotalamus mintaqasining yuqori aniqlikdagi in vivo magnit-rezonans tomografiya atlasi. Ilmiy ma'lumotlar, 7 (1),

28. Joutsa J, Shih LC, Horn A va boshqalar. O'z-o'zidan paydo bo'ladigan foydali miya lezyonlaridan terapevtik maqsadlarni aniqlash. Ann Neurol. 2018;84:153-157.

29. Elias GJB, Giacobbe P, Boutet A va boshqalar. Miyaning chuqur stimulyatsiyasi bilan vahima sxemasini tekshirish: konnektomik tahlil va adabiyotlarni ko'rib chiqish. Miya stimulyatsiyasi. 2020;13:10-14.

30. Boutet A, Jain M, Elias GJB va boshqalar. Miyaning chuqur stimulyatsiyasi natijasida paydo bo'lgan tutilishning tarmoq asoslari: adabiyotlarni ko'rib chiqish va ulanishni tahlil qilish. Jahon neyroxirurgiyasi. 2019;132:314-320.

31. Mithani K, Boutet A, Germann J va boshqalar. MR tomonidan boshqariladigan lazerli interstitsial termal ablasyondan so'ng tutilish erkinligini lezyon tarmog'ining lokalizatsiyasi. Sci Rep. 2019;9:18598.

32. Yarkoni T, Poldrack RA, Nichols TE, Van Essen DC, Wager TD. Insonning funktsional neyroimaging ma'lumotlarining keng ko'lamli avtomatlashtirilgan sintezi.Nat Methods. 2011;8:665-670.

33. Desikan RS, Ségonne F, Fischl B va boshqalar. MRI skanerlashda inson miya yarim korteksini qiziqtiradigan giralga asoslangan hududlarga bo'lish uchun avtomatlashtirilgan etiketlash tizimi. Neyrotasvir. 2006;31:968-980.

34. Rubin TN, Koyejo O, Gorgolewski KJ, Jones MN, Poldrack RA, Yarkoni T. Inson idrokining keng miqyosli ehtimollik funktsional-anatomik atlasi yordamida miya faoliyatini dekodlash. PLoS Comput Biol. 2017;13:e1005649.

35. Eisenstein SA, Koller JM, Black KD va boshqalar. Parkinson kasalligida subtalamik yadro stimulyatsiyasining funktsional anatomiyasi. Ann Neurol. 2014;76:279-295.

36. Dembek TA, Roediger J, Horn A va boshqalar. Ehtimoliy shirin nuqtalar Parkinson kasalligida miyaning chuqur stimulyatsiyasi uchun vosita natijasini taxmin qiladi. Ann Neurol. 2019;86:527-538.

37. Dembek TA, Barbe MT, Åström M va boshqalar. Asosiy tremorda chuqur miya stimulyatsiyasi ta'sirining ehtimollik xaritasi. Neuroimage Clin. 2017;13:164-173.

38. Smit SM, Nikols TE. Eshiksiz klasterni yaxshilash: klaster xulosasida tekislash, chegaraga bog'liqlik va mahalliylashtirish muammolarini hal qilish. Neyrotasvir. 2009;44:83-98.

39. Goode TD, Maren S. Stria terminallarining yotoq yadrosining aversive o'rganish va xotiradagi roli. Memni o'rganing. 2017;24:480-491.

40. Goode TD, Acca GM, Maren S. Tahdidning yaqinlashishi kontekstli qo'rquvda stria terminallarining yotoq yadrosining rolini belgilaydi. Neurobiol Learn Mem. 2020;167:107116.

41. D'Esposito M, Verfaellie M, Aleksandr MP, Katz DI. Travmatik ikki tomonlama forniks kesmasidan keyin amneziya. Nevrologiya. 1995;45:1546-1550.

42. Tsivilis D, Vann SD, Denby C va boshqalar. Forniks va sut bezlari organlarining tanib olish xotirasiga nisbatan eslashda nomutanosib roli.Nat Neurosci. 2008;11:834-842.

43. Lewine JD, Doty RW, Astur RS, Provencal SL. Makakalarda bihemisferik mnemonik integratsiyada oldingi miya komissuralarining roli. J Neurosci. 1994;14:2515-2530.

44. Doty RW, Overman WH, Negrão N. Makakalarda yarim sharning ixtisoslashuvi va xotirasida oldingi miya komissuralarining roli. Miya komissuralarining tuzilishi va funksiyasi;1979

45. Kucharski D, Burka N, Hall WG. Anterior komissuraning old qismi kontralateral saqlanadigan xushbo'y afzal xotiralarga kirish yo'lidir. Psixobiologiya. 1990;18:195-204.

46. ​​Baldermann JC, Melzer C, Zapf A va boshqalar. Obsesif-kompulsiv buzuqlikda samarali chuqur miya stimulyatsiyasini bashorat qiluvchi ulanish profili. Biol Psixiatriya. 2019;85:735-743.

47. Yeo BTT, Krienen FM, Sepulcre J va boshqalar. Inson miya yarim korteksining tashkil etilishi ichki funktsional bog'liqlik bilan baholanadi. J Neyrofiziol. 2011;106:1125-1165.

48. Glasser MF, Smit SM, Marcus DS va boshqalar. Human Connectome loyihasining neyroimaging yondashuvi. Nat Neurosci. 2016;19:1175- 1187.

49. Vang Q, Akram H, Muthuraman M va boshqalar. Deep Brain Stimulation-da me'yoriy va bemorga xos miya ulanishi. Neuroimage 2020;224:117307.