Kasirivimab va imdevimab COVID bilan kasalxonaga yotqizilgan bemorlarda-19 (tiklanish): tasodifiy, boshqariladigan, ochiq yorliqli, platformali sinov

Qo'shimcha ma'lumot uchun:ali.ma@wecistanche.com

Xulosa

Fon

Casirivimab va imdevimab raqobatdosh bo'lmagan monoklonal antikorlar bo'lib, ular retseptorlarni bog'laydigan domenning ikki xil joyiga bog'lanadi.SARS-CoV-2spike glikoprotein, virusning xost hujayralariga kirishini bloklaydi. Biz kasalxonaga yotqizilgan bemorlarda kasirivimab va imdevimabni birgalikda qo'llash samaradorligi va xavfsizligini baholashni maqsad qildik.COVID-19.

Usullari

RECOVERY - bu kasalxonaga yotqizilgan bemorlarda bir nechta mumkin bo'lgan muolajalarni odatdagi parvarish bilan solishtiradigan randomizatsiyalangan, boshqariladigan, ochiq yorliqli platforma sinovidir.COVID-19. Buyuk Britaniyaning 127 kasalxonasi casirivimab va imdevimabni baholashda ishtirok etdi. Muvaffaqiyatli ishtirokchilar SARS-CoV-2 infektsiyasiga klinik shubha bilan yoki laboratoriya tomonidan tasdiqlangan kasalxonaga yotqizilgan kamida 12 yoshli bemorlar edi. Ishtirokchilar tasodifiy ravishda (1:1) yakka o'zi yoki odatdagi parvarishlash standartiga, shuningdek, bitta vena ichiga yuboriladigan infuzionda birgalikda yuboriladigan 4 g kasirivimab va 4 g imdevimabga tayinlandi. Tergovchilar va ma'lumotlarni baholovchilar sud jarayoni davomida natija ma'lumotlarini tahlil qilish uchun niqoblangan. Asosiy natija 28-davolash niyati boʻyicha baholangan kunlik barcha sabablarga koʻra oʻlim boʻldi, avvaliga randomizatsiyada SARS-CoV-2 infeksiyasiga aniqlanmaydigan antikorlari boʻlmagan bemorlarda (yaʼni, seronegativ boʻlganlar) va keyin umumiy aholi. Kasirivimab va imdevimab olgan barcha ishtirokchilarda xavfsizlik baholandi. Sinov ISRCTN (50189673) va ClinicalTrials.gov (NCT04381936) da roʻyxatdan oʻtgan.

Topilmalar

18, 2020 va 22, 2{{3{41}}}}21-may oralig‘ida RECOVERY tizimiga kiritilgan 9785 nafar bemor kasirivimab va imdevimabdan foydalanish huquqiga ega bo‘lgan, ulardan 4839 nafari tasodifiy kasirivimab va imdevimab plyus odatdagi parvarishlash va 4946 faqat odatdagi parvarishlash uchun tayinlangan. 9785 bemorning 3153 nafari (32 foizi) seronegativ, 5272 nafari (54 foizi) seropozitiv, 136 nafari (14 foizi) esa nomaʼlum antikor holatiga ega edi. 812 (8 foiz) bemor SARS-CoV-2 vaktsinasining kamida bitta dozasini olgani maʼlum edi. Seronegativ bemorlarning birlamchi samaradorlik populyatsiyasida kassirivimab va imdevimabga ajratilgan 1633 bemorning 396 nafari (24 foizi) 28 kun ichida nobud bo‘lgan, 1520 nafar bemorning 452 nafari (30 foizi) 28 kun ichida vafot etgan (RR nisbati [RR] 0·79, 95). foiz CI 0·69–0·91; p=0·0009). Tasodifiy ravishda tayinlangan barcha bemorlarni (boshlang'ich antikor holatidan qat'iy nazar) tahlil qilishda, kasirivimab va imdevimabga ajratilgan 4839 bemorning 943 nafari (19 foizi) 28 kun ichida vafot etgan (RR 0 ·). 94, 95 foiz CI 0·86–1·02; p=0·14). Kasirivimab va imdevimabning o'limga mutanosib ta'siri seropozitiv va seronegativ bemorlar o'rtasida sezilarli darajada farq qilgan (heterojenlik uchun p-qiymati=0·002). Davolash natijasida o'lim holatlari yoki aniq sabablarga ko'ra o'lim, yurak aritmi, tromboz yoki katta qon ketish hodisalarining oldindan belgilangan xavfsizlik natijalarida guruhlar o'rtasida sezilarli farqlar yo'q edi. Jiddiy nojo'ya reaktsiyalar ettita (<1%) participants="" were="" believed="" by="" the="" local="" investigator="" to="" be="" related="" to="" treatment="" with="" casirivimab="" and="">

Izoh

COVID-19 bilan kasalxonaga yotqizilgan bemorlarda kassirivimab va imdevimabning monoklonal antikor birikmasi seronegativ (shuning uchun o'zlarining gumoral ko'rsatkichlarini o'rnatmagan) bemorlarda 28-kunlik o'limni kamaytirdi.immunitetga egajavob) boshlang'ichda, lekin boshlang'ichda seropozitiv bo'lganlarda emas.

Moliyalashtirish

Buyuk Britaniya tadqiqot va innovatsiyalar (Tibbiy tadqiqotlar kengashi) va Milliy sog'liqni saqlash tadqiqotlari instituti

RECOVERY hamkorlik guruhi

Kirish

Monoklonal antikorlar - bu bitta epitop uchun yuqori o'ziga xoslik va yaqinlikka ega bo'lgan bir xil antikorlar to'plami. Ular profilaktika (respirator sinsitial virus) yoki davolash (Ebola virusi kasalligi) uchun tanlangan virusli kasalliklarda xavfsiz va samarali ekanligi isbotlangan. virus zarralarini ozod qilish va ularning xost hujayralarini yuqtirish qobiliyatini zararsizlantirish. Monoklonal antikorlar, shuningdek, infektsiyalangan hujayralar yuzasida ifodalangan virusli antijenler bilan bog'lanishi va antikorning kristallanadigan fragment qismi orqali antikorga bog'liq fagotsitoz va sitotoksiklikni rag'batlantirishi mumkin.

Immunitet uchun Cistanches va Cistanche mahsulotlariga bosing

SARS-CoV-2 infektsiyasi virus transmembranli spike glikoproteinini xost hujayralari yuzasida angiotensin-konvertatsiya qiluvchi ferment 2 bilan bog'lash orqali boshlanadi.5 Spike glikoproteinning retseptorlari bilan bog'lanish sohasi, demak, neytrallashning asosiy maqsadi hisoblanadi. antikorlar.6 SARS-CoV-2 paydo bo'lganidan so'ng, boshoq retseptorlari bilan bog'lanish sohasiga mo'ljallangan monoklonal antikorlar insoniylashtirilgan sichqonlardan va tuzalib ketgan bemorlarning periferik B hujayralaridan tezda ajratildi.7,8 Anti-SARS-CoV{{ 14}} spike protein neytrallovchi monoklonal antikorlar sichqoncha modellari va noinsoniy primatlar modellarida terapevtik va profilaktika sharoitida in-vivo samaradorlikni ko'rsatdi, virus yuki va o'pka patologiyasi kamayadi.9-12

Casirivimab va imdevimab ikkita raqobatdosh bo'lmagan, yuqori yaqinlikdagi inson IgG1 anti-SARS-CoV{-2 monoklonal antikorlari bo'lib, ular SARS-CoV-2 spike glikoproteinining retseptorlari bilan bog'lanish sohasiga maxsus bog'lanadi. virusning xost hujayralariga kirishini blokirovka qilish.13 Bitta antikor emas, balki bir-birining ustiga chiqmaydigan epitoplar bilan bog‘langan antikorlar birikmasi tabiiy ravishda aylanib yuruvchi virus variantlari yoki dori ostida qochish mutantlarining rivojlanishi tufayli virusga qarshi faollikni yo‘qotish ehtimolini minimallashtirishga mo‘ljallangan. bosim.14 SARS-CoV-2 infektsiyasi va og'ir COVID-19 uchun xavf omillari bo'lgan kattalar ambulatoriyasida o'tkazilgan klinik tadqiqotda kasirivimab va imdevimab kombinatsiyasi yaxshi muhosaba qilingan va platsebo bilan solishtirganda virus yukini kamaytirgan. yuqori nafas yo‘llarida, simptomlarni bartaraf etish vaqtini qisqartirdi va COVID{15}}kasalxonaga yotqizish yoki barcha sabablarga ko‘ra o‘limning umumiy natijasini kamaytirdi.15,16 Kasirivimab va imdevimabning kombinatsiyasi SARSning oldini olishi ham ko‘rsatildi. -CoV{ SARS-CoV-2 infektsiyasi bo'lgan kattalardagi ambulatoriya bemorlarida, shuningdek, boshoqqa qarshi monoklonal antikorlarga qarshi boshqa antikorlar antiviral va klinik ta'sir ko'rsatdi. 18,19 AQShda. , AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi tomonidan favqulodda vaziyatlarda foydalanish ruxsatnomasi bamlanivimabni etesevimab, casirivimab va imdevimab va sotrovimab bilan ambulatoriya bemorlarida engil va oʻrtacha COVID-19 bilan qoʻllash uchun berilgan.

Yevropa dorilar agentligi og‘ir COVID-19ga o‘tish xavfi yuqori bo‘lgan, ammo qo‘shimcha kislorodga muhtoj bo‘lmagan bemorlarda kasirivimab va imdevimab kombinatsiyasidan foydalanishga ruxsat bergan. Kasirivimab va imdevimabning 20 kichik sinovidan olingan oraliq natijalar COVID{2}} bilan kasalxonaga yotqizilgan va kislorodning past oqimiga muhtoj boʻlgan bemorlarda seronegativ bemorlarda klinik foyda bilan mos keldi. Biroq, hozirgi kunga qadar, COVID-19 bilan kasalxonaga yotqizilgan bemorlarda o'limni kamaytirish uchun virusga yo'naltirilgan terapiya ko'rsatilmagan, ular uchun hozirgacha yallig'lanish reaktsiyasini o'zgartiradiganlar o'limni kamaytiradigan yagona muolajalar bo'lgan.21 –24 Kasalxonaga yotqizilgan bemorlarda boshoqqa qarshi monoklonal antikor (bamlanivimab)ning yagona nashr etilgan sinovi 314 bemor tasodifiy davolanishga tayinlanganidan so‘ng befoyda deb yakunlandi.25

Kasalxonaga COVID-19 bilan yotqizilgan bemorlarda monoklonal antikor mahsulotlarini (sotrovimab monoterapiyasi va BRII-198 kombinatsiyalangan terapiya bilan) boshqa ikkita substudiya ham befoydaligi sababli tugatildi. , va 343, mos ravishda.26 Birinchi tamoyillarga ko'ra, antikorlarga asoslangan terapiyaga klinik javob kasallikning dastlabki bosqichida yoki samarali bo'lmagan odamlarda eng yuqori bo'lishi mumkin.immunitetga egajavob. Bu nazariya kasallikning dastlabki bosqichlarida klinik foyda keltirishi va SARS-CoV-2ga qarshi antikor holati antikor monoklonal antikorlarning virus yukiga ta'sirining muhim bashoratchisi bo'lishi mumkinligi haqidagi dalillar bilan tasdiqlanadi.15,16, 20,27 Kasalxonaga yotqizilgan COVID{8}} bemorlarning katta qismi yotqizilganida seronegativ boʻlib, koʻp qismida allaqachon aniqlangan SARS-CoV-2ga qarshi antikorlari mavjud boʻlsa-da, ularning sifatiimmunologikjavob yomon bo'lishi mumkin, chunki u kasallikning rivojlanishini oldini ololmaydi.28 Shunday qilib, anti-spike monoklonal antikorlar hatto keyingi COVID-19 kasalligida ham foydali bo'lishi mumkin. Bu yerda biz kasalxonaga COVID-19 bilan yotqizilgan bemorlarda kasirivimab va imdevimab kombinatsiyasining katta randomizatsiyalangan nazoratli sinovi natijalari haqida xabar beramiz.

Usullari

Tadqiqot dizayni va ishtirokchilar

COVID-19 Terapiyasini tasodifiy baholash (RECOVERY) sinovi bu tadqiqotchi tomonidan boshlangan, individual randomizatsiyalangan, nazorat qilinadigan, ochiq yorliqli, platformali sinov boʻlib, COVID bilan kasalxonaga yotqizilgan bemorlarda mumkin boʻlgan muolajalar taʼsirini baholashga moʻljallangan{{3} }}. Sinov dizayni tafsilotlari va boshqa mumkin bo'lgan davolash usullari (deksametazon, gidroksiklorokin, lopinavir-ritonavir, azitromitsin, tosilizumab, rekonvalesent plazma, kolxitsin va aspirin) uchun avvalroq e'lon qilingan. Buyuk Britaniyadagi shifoxona tashkilotlari Sog'liqni saqlash tadqiqotlari klinik tadqiqotlari tarmog'i Milliy instituti tomonidan qo'llab-quvvatlanadi (3-27-ilovalar). Ulardan Buyuk Britaniyaning 127 kasalxonasi casirivimab va imdevimabni baholashda ishtirok etdi (Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY, AQSh). Sinov homiysi Oksford universiteti (Oksford, Buyuk Britaniya) ning Nuffild aholi salomatligi departamenti tomonidan muvofiqlashtirildi.

Sinov Xalqaro uyg'unlashtirish konferentsiyasi tamoyillariga muvofiq o'tkaziladi - yaxshi klinik amaliyot ko'rsatmalari va Buyuk Britaniyaning Dori va Sog'liqni saqlash mahsulotlarini tartibga solish agentligi (MHRA) va Kembrij Sharqiy Tadqiqot Etikasi Qo'mitasi tomonidan tasdiqlangan (ref: 20/EE/0101) . Protokol va statistik tahlil rejasi ilovada (69-150-betlar) keltirilgan, qo'shimcha ma'lumotlar tadqiqot veb-saytida mavjud. Kasalxonaga yotqizilgan bemorlarda, agar ularda SARS-CoV{6}} infeksiyasiga klinik shubha boʻlsa yoki laboratoriya tomonidan tasdiqlangan boʻlsa va davolovchi klinisyenning fikriga koʻra, bemorni jiddiy xavf ostiga qoʻyishi mumkin boʻlgan anamnezi boʻlmasa, tadqiqot oʻtkazish huquqiga ega edi. ular sudda ishtirok etishlari kerak edi. Vena ichiga yuborilgan bemorlarimmunoglobulinjoriy qabul paytida davolash va bolalarni tortish<40 kg="" or="" aged=""><12 years="" were="" not="" eligible="" for="" randomization="" to="" casirivimab="" and="" imdevimab.="" pregnant="" and="" breastfeeding="" women="" were="" eligible="" for="" inclusion.="" written="" informed="" consent="" was="" obtained="" from="" all="" patients,="" or="" a="" legal="" representative="" if="" they="" were="" too="" unwell="" or="" unable="" to="" provide="">

Tasodifiylashtirish va maskalash

Dastlabki ma'lumotlar demografik xususiyatlar, nafas olishni qo'llab-quvvatlash darajasi, asosiy komorbidliklar, ma'lum bir bemor uchun o'rganish davosining mosligi va tadqiqot joyida davolanish mavjudligi to'g'risidagi ma'lumotlarni o'z ichiga olgan veb-asoslangan holat hisoboti shakli yordamida to'plangan (ilova 34-bet). 36). SARS-CoV-2ga qarshi emlash holati haqidagi maʼlumotlar 2020-yil 22-dekabrdan boshlab toʻplangan

ning asosiy mavjudligianti-SARS-CoV-2randomizatsiya vaqtida olingan sarum namunalari yordamida har bir ishtirokchi uchun antikorlar aniqlandi. Tahlil Oksford yordamida markaziy laboratoriyada o'tkazildiImmunoassay(Oksford universiteti, Oksford, Buyuk Britaniya), tasdiqlangan 384-quduq plastinka bilvosita Elishay anti-spike IgG uchun (28-ilova).34 Ishtirokchilar 99 foizli oldindan belgilangan tahlil chegarasi yordamida seropozitiv yoki seronegativ deb tasniflangan. yoki kamida 20 kun oldin SARS-CoV{6}} infektsiyasi bo'lgan shaxslarni aniqlashda yuqori sezuvchanlik va o'ziga xoslik.34 Post-hoc sezgirlik tahlillari sotuvda mavjud bo'lgan holda amalga oshirildi.immunoassaylarseropozitiv chegaralari mos ravishda 0·8 dan va 0·1 dan kattaroq deb belgilangan umumiy anti-spike va antinukleokapsid antikorlar uchun (Roche Diagnostics, Bazel, Shveytsariya) (28-ilova) .

Muvofiq va rozi bo'lgan bemorlarga (1: 1: 1) odatdagi parvarish standarti, odatdagi parvarish standarti, shuningdek, kasirivimab va imdevimab (antikor kombinatsiyasi), bizning odatiy parvarish standartimiz va rekonvalesent plazma (2021 yil 15 yanvargacha) tayinlandi. veb-asoslangan oddiy (tabaqalanmagan) randomizatsiyadan foydalanib, taqsimlash tasodifiylashtirilgunga qadar yashiringan (32-34-ilovalar). Sinov rekonvalesent plazmani kassirivimab va imdevimab bilan to'g'ridan-to'g'ri solishtirish uchun mo'ljallanmagan va rekonvalesent plazmani odatdagi parvarish bilan taqqoslash haqida avval xabar qilingan.28 Ba'zi bemorlar uchun antikorlar kombinatsiyasi ro'yxatga olish vaqtida kasalxonada mavjud emas edi yoki ko'rib chiqildi. boshqaruvchi shifokor tomonidan aniq ko'rsatilgan yoki aniq kontrendikatsiyaga ega bo'lishi kerak.

Ushbu bemorlar odatiy parvarish bilan kasirivimab va imdevimab o'rtasidagi randomizatsiyalangan taqqoslashdan chiqarildi. Platforma sinovi sifatida va faktoriy dizaynda bemorlar bir vaqtning o'zida boshqa davolash guruhlariga tasodifiy tayinlanishi mumkin: azitromitsin, kolxitsin, aspirin yoki baritsitinib odatdagi parvarishlarga nisbatan. Ushbu faktoriy topshiriqlar qachon ochilganligi haqida batafsil ma'lumot ilovada keltirilgan (32-34-betlar). 2021-yilning 24-yanvarigacha sinov, shuningdek, progressiv COVID-19 (gipoksiya va giperyallig‘lanish holati) bilan og‘rigan bemorlarga tosilizumabni odatdagidan ko‘ra tasodifiy tayinlashga ruxsat berdi. Ishtirokchilar va mahalliy tadqiqot xodimlari ajratilgan davolanish uchun niqoblanmagan. Sud jarayonini boshqaruvchi qo'mita, tergovchilar va sud jarayonida ishtirok etgan barcha boshqa shaxslar sud jarayonida natijalar ma'lumotlarini tahlil qilish uchun niqoblangan.

Protseduralar

Antikorlar kombinatsiyasiga ajratilgan bemorlar 4 g kasirivimab va 4 g imdevimabning bir dozasini 250 ml 0·9% fiziologik eritmada vena ichiga 60 daqiqa davomida (ortiqcha yoki minus 15 daqiqa) yuborilganda darhol olishlari kerak edi. randomizatsiyadan keyin mumkin. Har bir antikor uchun 4 g dozasi bemorning xavfsizligini ta'minlashda terapevtik ta'sir ehtimolini maksimal darajada oshirish uchun statsionar (NCT04426695) va ambulator (NCT04425629) xavfsizligi, bardoshliligi va samaradorligi (kasirivimab va nashr etilmagan ma'lumotlar, Regeneron Pharmaceuticals). Xavfsizlikning dastlabki natijalari sayt xodimlari tomonidan randomizatsiyadan 72 soat o'tgach onlayn shakl yordamida qayd etilgan (ilovalar 37-41-bet).

Bemorlar bo'shatilganda, vafot etganida yoki randomizatsiyadan 28 kun o'tgach, qaysi biri birinchi bo'lib sodir bo'lganidan qat'i nazar, sayt xodimlari tomonidan onlayn kuzatuv shakli to'ldirildi (42-48-ilovalar). Ajratilgan sinov muolajasiga rioya qilish, boshqa COVID-19 davolash muolajalarini olish, qabul qilish muddati, nafas olish yoki buyrak yordamini olish va hayotiy holat (shu jumladan oʻlim sababi) haqida maʼlumotlar qayd etilgan. Bundan tashqari, muntazam ravishda to'plangan sog'liqni saqlash va ro'yxatga olish ma'lumotlari, jumladan, 28-kundagi hayotiy holat (o'lim sanasi va sababi bilan), kasalxonadan chiqish va nafas olishni qo'llab-quvvatlash yoki buyrakni almashtirish terapiyasini olish to'g'risidagi ma'lumotlar olindi.

Natijalar

Natijalar randomizatsiyadan keyin 28 kun ichida baholandi, keyingi tahlillar 6 oyda belgilandi. Asosiy natija 28-kunlik barcha sabablarga koʻra oʻlim boʻldi. Ikkilamchi natijalar kasalxonadan chiqish vaqti va randomizatsiyada invaziv mexanik ventilyatsiya qilinmagan bemorlarda invaziv mexanik ventilyatsiya (shu jumladan ekstrakorporeal membranani kislorod bilan ta'minlash) yoki o'limning umumiy natijasi edi. Oldindan belgilangan qo'shimcha klinik natijalar randomizatsiyada ventilyatsiya qilinmagan bemorlarda invaziv yoki noinvaziv ventilyatsiyadan foydalanish, invaziv mexanik ventilyatsiyani muvaffaqiyatli to'xtatish vaqti (invaziv mexanik ventilyatsiyani to'xtatish va 28 kun ichida omon qolish sifatida belgilanadi) , va buyrakni almashtirish terapiyasidan foydalanish (dializ yoki gemofiltratsiya). Shubhali jiddiy nojo'ya reaktsiyalar to'g'risidagi ma'lumotlar tartibga solish talablariga rioya qilish uchun tezkor tarzda to'plangan. Natijalarni aniqlash va olish uchun qo'llaniladigan usullarning tafsilotlari ilovada keltirilgan (151-71-betlar).

Oldindan belgilangan xavfsizlik natijalari sababga koʻra oʻlim darajasi, asosiy yurak aritmiyasi, trombotik va yirik qon ketish hodisalari (faqat 2021-yil 6-noyabrdan boshlab toʻplangan) edi. Randomizatsiyadan so'ng 72 soatdan keyin xavfsizlikning dastlabki natijalari (nafas olish holatining yomonlashishi, og'ir allergik reaktsiyalar, isitma, to'satdan arterial gipotenziya, klinik gemoliz va trombotik hodisalar) 2021 yil 19 fevralda tadqiqot ma'lumotlarini monitoring qilish qo'mitasining tavsiyasiga binoan va ma'lumotlarga muvofiq to'xtatildi. protokol bilan.

Statistik tahlil

Barcha natijalar uchun biz kassirivimab va imdevimabga tasodifiy tayinlangan bemorlarni odatdagi parvarishlash uchun tasodifiy tayinlangan, ammo antikorlar kombinatsiyasi ham mavjud va davolanish sifatida mos bo'lgan bemorlar bilan solishtirgan holda davolash uchun maqsadli tahlillarni o'tkazdik. 28-kunlik oʻlimning asosiy natijasi uchun kuzatilgan log-darajali minus kutilgan statistik va uning dispersiyasi teng omon qolish egri chiziqlarining nol gipotezasini (yaʼni, log-darajali test) sinab koʻrish va hisoblashda foydalanilgan. o'rtacha o'lim koeffitsientining (RR) bir bosqichli taxmini. Biz 28- kunlik davr mobaynida jami o'limni ko'rsatish uchun Kaplan-Mayer omon qolish egri chizig'ini yaratdik. Biz xuddi shu usuldan kasalxonadan chiqish vaqtini va invaziv mexanik ventilyatsiya muvaffaqiyatli to'xtatilishini tahlil qilish uchun foydalandik, kasalxonada vafot etgan bemorlar 29-kuni tsenzuradan o'tkazildi.

Bo'shatish uchun o'rtacha vaqt Kaplan-Meyer hisob-kitoblariga ko'ra olingan. 28 kun ichida invaziv mexanik ventilyatsiyaga o'tish yoki o'limning oldindan ko'rsatilgan kompozitsion ikkilamchi natijasi (randomizatsiya bo'yicha invaziv mexanik ventilyatsiya qilinmaganlarda) va ventilyatsiya olish va gemodializ yoki gemofiltratsiyadan foydalanishning qo'shimcha klinik natijalari uchun aniq sanalar. mavjud emas edi va shuning o'rniga xavf nisbati taxmin qilingan. Daromad va xavf nisbatlarini baholash 95 foiz CI bilan ko'rsatilgan. Sinov jarayonida mavjud bo'lgan yangi dalillarni hisobga olgan holda, kasirivimab va imdevimabning har qanday foydali ta'siri seronegativ ishtirokchilar orasida kattaroq bo'lishi (va seropozitiv ishtirokchilarda ahamiyatsiz bo'lishi mumkin) gipoteza qilindi.20,35

Binobarin, natijalarni yashirishdan oldin, sinov boshqaruvi qo'mitasi, gipoteza-sinovni kasirivimab va imdevimabning kunlik o'limning asosiy natijasiga (va ikkilamchi natijalarga) ta'sirini birinchi navbatda faqat seronegativda amalga oshirilishini ta'kidladi. ishtirokchilar (ya'ni, SARS-CoV-2 infektsiyasiga aniqlangan antikorlari bo'lmaganlar; 144-46-ilovalar). Tasodifiy tayinlangan barcha bemorlarda birlamchi natijani gipoteza sinovi, agar seronegativ bemorlarda o'lim darajasining pasayishi ikki tomonlama p-qiymati 0·05 dan kam bo'lsa, amalga oshirilishi kerak edi. Kasirivimab va imdevimabni ajratishning seronegativ va seropozitiv ishtirokchilarning 28-kunlik o'lim darajasiga ta'sirini oldindan aniq taqqoslash heterojenlik testini o'tkazish orqali amalga oshirildi. Boshqa boshlang'ich belgilarga (yoshi, jinsi, etnik kelib chiqishi, nafas olishni qo'llab-quvvatlash darajasi, simptom boshlangan kunlar va kortikosteroidlarni qo'llash; 135-36-ilovalar) bo'yicha heterojenlik yoki tendentsiya uchun testlar ham oldindan aniqlangan.

To'liq ma'lumotlar bazasi tadqiqotchilar guruhi tomonidan saqlanadi, ular tadqiqot joylaridan ma'lumotlarni to'pladilar va Oksford universiteti (Oksford, Buyuk Britaniya) Nuffild Aholi salomatligi departamentida tahlil qildilar.

Protokolda taʼkidlanganidek, COVID{0}} pandemiyasi boshida sinov rejalashtirilganda tegishli namuna oʻlchamlarini hisoblab boʻlmadi. 2021-yil 27-aprelda aʼzolari sinov taqqoslashlari natijalaridan bexabar boʻlgan sinov boshqaruvi qoʻmitasi, kasirivimab va imdevimabni taqqoslashga 9700 dan ortiq bemor jalb qilingan va toʻrt nafar bemorning oʻrtacha kunlik ishga olinishi bilan keyingi ishga qabul qilish nomaqbul ekanligini aniqladi. natijalarning ishonchliligini moddiy jihatdan oshirish va shuning uchun to'xtatish kerak (34-ilova). Statistik tahlil rejasi yakunlandi va 2021-yil 21-mayda chop etildi (tadqiqot natijalari haqida hech qanday maʼlumotsiz; 114–50-ilovalar) va casirivimab va imdevimabni taqqoslash uchun ishga qabul qilish 2021-yil 22-mayda yopildi. Sinov boshqaruv qoʻmitasi va sud jarayoniga jalb qilingan barcha boshqa shaxslar ishga qabul qilish tugaguniga qadar natija ma'lumotlari bilan niqoblangan (49-ilova). Tahlillar SAS 9.4 va R versiyasi 4.0.3 yordamida amalga oshirildi. Sinov ISRCTN (50189673) va ClinicalTrials.gov (NCT04381936) da roʻyxatdan oʻtgan.

Natijalar

2020-yil 18-sentabrdan 2021-yil 22-maygacha 127 ta ishtirokchi saytlardan birida RECOVERY sinovida qatnashgan 24 343 nafar bemorning 11 464 nafari (47 foizi) tasodifiy ravishda kasirivimab va imdevimabga tayinlanish huquqiga ega edi. (ya'ni, o'sha paytda davolanish kasalxonada mavjud edi va davolovchi shifokor bemorda unga ma'lum ko'rsatma yoki kontrendikatsiya yo'q degan fikrda edi; 1-rasm). Ushbu bemorlarning 4839 nafari tasodifiy ravishda kasirivimab va imdevimab kombinatsiyasiga, 4946 nafari esa odatiy parvarishga tasodifiy tayinlangan. Ushbu taqqoslashda tadqiqot ishtirokchilarining o'rtacha yoshi 61 · 9 yil (SD 14 · 5) va simptom boshlanganidan beri o'rtacha vaqt 9 kun edi (IQR 6-12; 52-ilova).

Ushbu taqqoslash uchun yaroqsiz deb hisoblangan bemorlarning xususiyatlari ilovada keltirilgan (51-bet). Randomizatsiyada 5272 (54 foiz) boshlang'ichda seropozitiv, 3153 (32 foiz) seronegativ va serostat 1360 (14 foiz) uchun noma'lum edi.

Kortikosteroidlarni qabul qilish va SARS-CoV-2 PCR test natijalarini o'z ichiga olgan boshqa boshlang'ich xarakteristikalar 1-jadvalda va ilovada (52-bet) keltirilgan. 812 (8 foiz) SARS-CoV-2 vaktsinasining kamida bitta dozasini olgani ma'lum edi. Kuzatuv shakli kasirivimab va imdevimab guruhidagi 4839 bemorning 4790 (99 foizi) va odatdagi parvarish guruhidagi 4946 bemorning 4916 (99 foizi) uchun to'ldirildi. To'ldirilgan kuzatuv shakli bo'lgan bemorlar orasida casirivimab va imdevimabga tayinlangan 90 foiz kassirivimab va imdevimabni qabul qildi; Oddiy tibbiy yordamga tayinlangan bemorlarning hech biri kasirivimab va imdevimabni olmagan (1-rasm; 53-ilova). COVID{19}} uchun boshqa davolash usullaridan foydalanish kasirivimab va imdevimab bilan ajratilgan bemorlarda va odatdagi parvarishlash boʻyicha ajratilgan bemorlarda oʻxshash boʻlgan, taxminan 25 foizi qayta yuborilgan va taxminan 15 foizi tosilizumab yoki sarilumab olgan (53-ilova).

Birlamchi va ikkilamchi natijalar ma'lumotlari tasodifiy tayinlangan bemorlarning 99 foizdan ortig'i uchun ma'lum. Dastlabki bosqichda seronegativligi ma'lum bo'lgan bemorlarda kasirivimab va imdevimabni ajratish odatdagi parvarish bilan solishtirganda 28-kunlik o'limning asosiy natijalarini sezilarli darajada kamaytirish bilan bog'liq edi: 1633 bemorning 396 (24 foiz) kasirivimab va imdevimab guruhi odatdagi parvarish guruhidagi 152 0 bemorning 452 (3{8}} foiz) ga nisbatan vafot etgan (RR 0·79, 95 foiz CI 0·69–0·91; p=0·0009; 2-jadval, 2-rasm, 3-rasm).

Kasirivimab va imdevimabning o'lim darajasiga mutanosib ta'siri seropozitiv va seronegativ bemorlarda sezilarli darajada farq qildi (heterojenlik testi p {{{10}}}}·002; 3-rasm). Tasodifiy ravishda tayinlangan barcha bemorlarda (shu jumladan, salbiy, ijobiy yoki noma'lum antikor holatiga ega bo'lganlar) odatdagi parvarish guruhlariga nisbatan kasirivimab va imdevimab o'rtasidagi 28-kunlik o'limning asosiy natijalarida sezilarli farq yo'q edi: 943 ( Kasirivimab va imdevimab guruhidagi 4839 bemorning 19 foizi vafot etgan bo'lsa, odatdagi parvarish guruhidagi 4946 bemorning 1029 nafari (21 foiz) vafot etgan (RR 0·94, 95% CI 0·86–1·02; p{ {17}}·14; 2-rasm, 3-rasm, 54-bet-ilova). Shunga o'xshash natijalar anti-S yoki anti-N serostatusni aniqlash uchun tijorat immunoassay yordamida post-hoc sezuvchanlik tahlillarida qayd etilgan (ilovalar s. 62-63).

In seronegative patients, the proportional effects of casirivimab and imdevimab on mortality were consistent across all other pre-specified subgroups (figure 4), including by the level of respiratory support received at randomization (test for trend p=0·55; figure 4) and, in a post-hoc exploratory analysis, by use of redelivering at baseline (test for heterogeneity p=0·36; appendix p 64), and by baseline C-reactive protein concentration divided into thirds (test for trend p=0·22). Likewise, among all randomly assigned patients combined (ie, irrespective of serostatus), there was similar consistency across subgroups (appendix p 65). Results were also similar when restricted to participants with a positive SARS-CoV-2 PCR test (appendix p 55). In a sensitivity analysis using a Cox model adjusted for all pre-specified subgroups, allocation to casirivimab and imdevimab was associated with a mortality RR of 0·85 (95% CI 0·74–0·97) in seronegative patients (appendix p 55). In all participants, there was no evidence that the effect of casirivimab and imdevimab on mortality varied depending on concurrent randomized allocation to azithromycin, colchicine, or aspirin (all interaction p values >0·11).

In seronegative patients, discharge alive within 28 days was more common for those assigned to casirivimab and imdevimab than those assigned to usual care (table 2, figure 3, appendix p 66). However, there was no meaningful between-group difference in the overall study population for this outcome (median 10 days [IQR 6 to >28] vs 10 days [5 to >28]; 3-rasm, 54-ilova). Dastlabki bosqichda invaziv mexanik ventilyatsiya qilinmagan seronegativ bemorlarda kasirivimab va imdevimab invaziv mexanik ventilyatsiya yoki o'limning kompozit ikkilamchi natijasiga o'tish xavfining pastligi bilan bog'liq edi (2-jadval, 3-rasm). Biroq, umumiy o'rganilgan populyatsiyada guruhlar o'rtasida farq yo'q edi (3-rasm, 54-ilova).

Kasirivimab va imdevimabning kasalxonadan tirik qolish va invaziv mexanik ventilyatsiya yoki o'limning ikkilamchi natijalariga mutanosib ta'siri seropozitiv va seronegativ bemorlar o'rtasida sezilarli darajada farq qildi (ikkalasi uchun heterojenlik uchun p-qiymati).<0·001; figure="" 3).="" in="" all="" participants="" (irrespective="" of="" baseline="" serostatus),="" there="" was="" no="" evidence="" of="" differences="" in="" secondary="" outcomes="" in="" prespecified="" subgroups="" of="" patients="" (appendix="" pp="" 67–68).="" in="" patients="" who="" were="" not="" on="" ventilation="" at="" baseline,="" casirivimab="" and="" imdevimab="" were="" associated="" with="" less="" frequent="" progression="" to="" use="" of="" ventilation="" than="" usual="" care="" in="" those="" who="" were="" seronegative="" (table="" 2)="" but="" not="" in="" the="" overall="" study="" population="" (appendix="" p="">

Seronegativ yoki umumiy tadqiqot populyatsiyalarida buyrakni almashtirish terapiyasiga o'tish, COVID bo'lmagan o'lim, yurak aritmi, tromboz yoki katta qon ketishda sezilarli farqlar yo'q edi (2-jadval, 56-58-ilovalar). Randomizatsiyadan so'ng dastlabki 72 soat ichida yuzaga kelishi mumkin bo'lgan infuzion reaktsiyalar to'g'risidagi ma'lumotlar kasirivimab va imdevimab guruhidagi 1792 bemor va odatdagi parvarish guruhidagi 1715 bemor uchun to'plangan (ushbu ma'lumotlarni to'plash 2021 yil 19 fevralda to'xtatilgandan oldin). Tadqiqotning umumiy populyatsiyasida isitmaning tez-tezligi (1792 yildagi 79 [4 foiz] va 1715 yildagi 52 [3 foiz]), to'satdan gipotenziya (66 [4 foiz] va 39 [2 foiz]) va trombotik hodisalar ( 31 [2 foiz] va 24 [1 foiz]) kassirivimab va imdevimab guruhida odatdagi parvarish guruhiga nisbatan yuqori va nafas olish holatining keskin yomonlashuvi chastotasi (369 [21 foiz] va 372 [22 foiz]) va klinik gemoliz (26 [1 foiz] va 31 [2 foiz]) soni jihatidan pastroq bo'lgan (ilova p 59).

Etti hisobot bor edi (<1% of="" participants)="" of="" a="" serious="" adverse="" reaction="" believed="" to="" be="" related="" to="" treatment="" with="" the="" combination="" of="" casirivimab="" and="" imdevimab="" (three="" allergic="" reactions,="" two="" seizures,="" one="" acute="" desaturation,="" and="" one="" transient="" loss="" of="" consciousness;="" appendix="" p="" 60),="" and="" no="" deaths="" attributed="" to="" the="">

Munozara

Ushbu keng miqyosli, randomize sinovda SARS-CoV-2ga qarshi antikorlari salbiy bo'lgan (ya'ni, hali o'zlarining gumorallarini o'rnatmagan) bemorlarda kasirivimab va imdevimab antikorlari kombinatsiyasiimmunitetga egajavob) odatdagi parvarish bilan solishtirganda 28-kunlik o'limni sezilarli darajada kamaytirdi, mutlaq foyda - har 100 bemorga oltita kam o'lim. Bundan tashqari, casirivimab va imdevimab birinchi 28 kun ichida kasalxonadan tirik chiqish tezligining oshishi va bu bemorlarda invaziv mexanik ventilyatsiya yoki o'limga o'tish tezligining pasayishi bilan bog'liq edi. Aksincha, randomizatsiyada anti-SARS-CoV-2 antikorlari ijobiy bo'lgan bemorlarda bunday foyda ko'rilmagan.

Shunday qilib, barcha bemorlar (shu jumladan noma'lum antikor holatiga ega bo'lganlar) birgalikda ko'rib chiqilganda, casirivimab va imdevimab klinik natijalarda sezilarli bo'lmagan farqlar bilan bog'liq edi. Kasalxonaga COVID-19 uchun yotqizilgan bemorlarda uchta neytrallashtiruvchi monoklonal antikor preparatlari (LY-CoV555, sotrovimab va BRII-196 bilan BRII-198) boʻyicha tasodifiy klinik sinovlar barchasi erta tugatildi. oraliq foydasizlik tahlillari.25,26

BRII-196 ning BRII-198 bilan boshlang'ich serostatus ta'sirining potentsial heterojenligi haqida ba'zi dalillar mavjud bo'lsa-da, bu uchta baholashning hech biri boshlang'ich serostatus tomonidan belgilangan kichik guruhlarda o'rtacha davolash ta'sirini aniqlash uchun kuchga ega emas edi. Ushbu uchta baholashda ro'yxatga olingan bemorlarning umumiy soni 860 edi, bu casirivimab va imdevimabni QAYTALASH baholashda ro'yxatga olinganlarning 10 foizidan kamini tashkil etdi.

Bizning topilmalarimizga asoslanib, kasalxona sharoitida kasirivimab va imdevimab kombinatsiyasidan har qanday terapevtik foydalanish eng yaxshisi seronegativ bemorlar uchun cheklangan bo'lar edi, chunki hozirda Buyuk Britaniyada bizning natijalarimiz asosida amalga oshirilgan.36 Bu yondashuv preparatni qo'llashdan oldin serologik tekshiruvni talab qiladi. Anti-SARS-CoV-2 antikorlari uchun yuqori samarali, laboratoriyaga asoslangan tijorat tahlillari mavjud va ular yuqori daromadli sog‘liqni saqlash muassasalarida qo‘llaniladi. Misol uchun, biz birlamchi va ikkilamchi natijalarni tahlil qilish anti-spike yoki anti-nukleokapsid antikorlari uchun sotiladigan tahlil yordamida takrorlanganda shunga o'xshash natijalarni qayd etdik.

Biroq, serologik tahlillar kam daromadli sharoitlarda keng qo'llanilmaydi.37 Yordamchi punktdagi lateral oqimli immunoassaylar ishlab chiqilgan, ammo ba'zilari suboptimal samaradorlikka ega va ularning terapevtik qarorlarni qabul qilish uchun yaroqliligi, seroepidemiologik tadqiqotlardan farqli o'laroq, qo'shimcha baholashni talab qiladi. 34,38,39 Tijoriy dastgohli tizimlarga qaraganda arzonroq xarajat va texnologik talablarga ega va lateral oqimli immunoassaylarga qaraganda yaxshiroq ishlashga ega bo'lgan tahlillar ishlab chiqilgan va ular serostatusni baholash uchun kengroq va arzonroq variantlarni taklif qilishi mumkin, ammo ular klinik foydalanishdan oldin qo'shimcha baholashni ham talab qiladi. 40 Ushbu tadqiqot, asosan, SARS-CoV{12}} vaktsinalarining keng qo'llanilishidan oldin, serostat (virusli spike oqsiliga antikorlarning mavjudligi) infektsiyaga o'tkir javobni aks ettirgan paytda o'tkazildi. Endi esa, seropozitiv holat qoʻshimcha ravishda oʻtkir infeksiya emas, balki oldingi SARS-CoV-2 vaksinatsiyasiga javobni aks ettirishi mumkin. Vaktsinadan kelib chiqqan antikor reaktsiyasi miqdoriy va sifat jihatidan virus tomonidan qo'zg'atilgan antikor reaktsiyasidan farq qilishi mumkin.

Serologik test strategiyalari, masalan, spike va nukleokapsid oqsillariga qarshi antikorlarni sinash, vaktsina sabab bo'lgan va o'tkir virusli antikor reaktsiyalarini farqlashga yordam berishi mumkin, ammo COVID bilan emlangan bemorlarda kasirivimab va imdevimab bilan davolash foydali bo'ladimi yoki yo'qmi noma'lum. -19 S-antikor musbat, lekin N-antikor manfiy. Monoklonal antikorlarga terapevtik javob bermaslikning bashoratchisi sifatida seropozitiv holatning ishonchliligi SARS-CoV-2ning oldingi variantlariga qarshi ko'tarilgan antikorlardan qochishi mumkin bo'lgan B.1.1.529 varianti (omikron) paydo bo'lishi bilan yanada murakkablashadi. Kelgusida antigen holati monoklonal antikorlarga potentsial terapevtik javobning antikor holatiga qaraganda ancha mazmunli biomarker bo'lishi mumkin.26

2020-yil oktabr oyida kasalxonaga yotqizilgan COVID-19 bilan kasallangan bemorlarda kasirivimab va imdevimabning sanoat tomonidan homiylik qilingan sinovi41 boʻyicha mustaqil maʼlumotlar monitoringi qoʻmitasi potentsial tufayli yuqori oqimli kislorod yoki mexanik ventilyatsiya boʻlgan bemorlarni ishga olishni toʻxtatib qoʻyishni tavsiya qildi. xavfsizlik signali, shu bilan birga, 2020-yil dekabr oyida oʻtkazilgan xuddi shu sinovning oraliq tahlili, past oqimli kislorod bilan bemorlarda mumkin boʻlgan foydani koʻrsatgan. Barcha ishtirokchilarda baholanganda yoki faqat seronegativ ishtirokchilar kichik guruhida baholanganda, randomizatsiyada olingan nafas olish yordami.

Agar maqsadli epitopdagi almashtirishlar antikor bog‘lanishini kamaytirsa yoki bekor qilsa, monoklonal antikorlar virusga chidamlilik evolyutsiyasiga moyil bo‘ladi va LY-CoV555 monoklonal antikori bilan monoterapiya uchun AQShning Favqulodda foydalanish ruxsati bir necha asosiy virus variantlarida qarshilik tufayli bekor qilindi.42 Bu xavfni bir-birining ustiga chiqmaydigan epitoplar bilan bog'laydigan monoklonal antikorlar birikmasidan foydalanish orqali kamaytirish mumkin.14 Garchi biz ushbu sinovda qarshilik variantlari paydo bo'lishini o'rganmagan bo'lsak ham, sinov davomida Buyuk Britaniyada aylanib yurgan asosiy variantlar, jumladan B.1.1. 2020-yil dekabridan 2021-yil apreligacha Buyuk Britaniyada dominant variant boʻlgan .7 (alfa) varianti kasirivimab va imdevimabga nisbatan sezgirligicha qoldi.43-46

Ba'zi variantlarda (masalan, B.1.351 [beta, E484K] va B.1.617.1 [kappa, E484Q]) spike glikoproteinning E484 qoldig'idagi spike glikoprotein mutatsiyalari kasirivitamabning neytrallash faolligining sezilarli pasayishi bilan bog'liq bo'lsa-da, kasirivimabning imdevimab bilan kombinatsiyasi imdevimabning inhibitiv faolligi tufayli ushbu variantlarga qarshi kuchni saqlab qoladi.43-45,47 B.1.617.2 (delta) varianti imdevimabning neytrallash faolligining sezilarli darajada pasayishi bilan bog'liq bo'lsa-da, kasirivimabning neytrallash faolligi saqlanadi, shuning uchun kombinatsiya delta variantiga nisbatan klinik samaradorlikni saqlab qolishi mumkin.46,48 2021-yil oxirida, kasirivimab va imdevimab boʻyicha ushbu tadqiqot yakunlangandan soʻng, SARS-CoV-2 ning omikron varianti paydo boʻldi. Spike glikoproteindagi ko'plab aminokislotalarning o'rnini bosgan holda, omikron ba'zi tabiiy, vaktsina va monoklonal antikorlar tomonidan neytrallanishdan qochishga qodir.

Kassirivimab ham, imdevimab ham in vitro omironni zararsizlantirish qobiliyatini sezilarli darajada kamaytirdi va shuning uchun omikron variantiga nisbatan klinik samaradorlikni saqlab qolishi dargumon. Biroq, bu tadqiqot monoklonal antikor terapiyasi COVID-19 bilan kasalxonaga yotqizilgan bemorlarda klinik foyda keltirishi mumkinligidan dalolat beradi. Omikron variantining paydo bo'lishi qarshilikni doimiy monitoring qilish, keng tarqalgan va yangi paydo bo'ladigan almashtirishlarga sezgir bo'lmagan monoklonal antikor preparatlarini doimiy ravishda ishlab chiqish va baholash va turli xil ta'sir mexanizmlari bilan antiviral kombinatsiyalangan terapiyani o'rganish muhimligini ta'kidlaydi.49

Ushbu sinovning kuchli tomonlari uning randomizatsiyalanganligi, katta namuna hajmi, keng tanlov mezonlariga ega ekanligi va bemorlarning 99 foizdan ortig'i asosiy natija uchun kuzatilganligini o'z ichiga oladi. Tadqiqotning ba'zi cheklovlari bor: virusologik natijalar to'g'risida ma'lumot to'planmadi, shuningdek, radiologik yoki fiziologik natijalar to'g'risida ma'lumot olinmadi. Ushbu randomizatsiyalangan sinov ochiq yorliqli bo'lsa-da (ya'ni, ishtirokchilar va mahalliy shifoxona xodimlari tayinlangan davolanishdan xabardor), natijalar bir ma'noli va muntazam sog'liqni saqlash yozuvlari bilan bog'langan holda aniqlangan.

Ushbu tadqiqotda ishlatiladigan casirivimab va imdevimabning dozasi ambulatoriya tadqiqotlarida qo'llaniladiganlarga nisbatan yuqori edi; pastroq dozalar taʼsirini tushunish uchun randomizatsiyalangan nazorat ostidagi sinovdan qoʻshimcha dalillar talab qilinadi.16 Xulosa qilib aytganda, ushbu yirik, randomizatsiyalangan sinov virusga qarshi terapiya COVID bilan kasalxonaga yotqizilgan bemorlarda oʻlimni kamaytirishi mumkinligi haqidagi birinchi dalilni taqdim etadi-19. Natijalar kassirivimab va imdevimabning monoklonal neytrallashtiruvchi antikor birikmasidan ushbu antikorlarga sezgir bo‘lgan SARS-CoV-2 variantlari sabab bo‘lgan COVID-19 bilan kasalxonaga yotqizilgan seronegativ bemorlarda qo‘llanilishini qo‘llab-quvvatlaydi.

Malumot

1 Laustsen AH. Monoklonal antikorlarni beparvo qilingan tropik kasalliklar va boshqa yuqumli kasalliklarga qarshi qanday ishlatish mumkin? Expert Opin Drug Discov 2019; 14: 1103–12.

2 Mulangu S, Dodd LE, Davey RT Jr va boshqalar. Ebola virusi kasalliklarini davolashning randomizatsiyalangan, nazorat ostida sinovi. N Engl J Med 2019; 381: 2293–303.

3 Palivizumab, insoniylashtirilgan respirator sinsitial virusli monoklonal antikor, yuqori xavfli chaqaloqlarda respirator sinsitial virus infektsiyasidan kasalxonaga yotqizishni kamaytiradi. Pediatriya 1998; 102: 531–37.

4 Winkler ES, Gilchuk P, Yu J va boshqalar. Insonning SARS-CoV-2 ga qarshi neytrallashtiruvchi antikorlari optimal terapevtik himoya uchun buzilmagan Fc effektor funksiyalarini talab qiladi. Hujayra 2021; 184: 1804–20. RECOVERY, sinov muddati haqida koʻproq maʼlumot olish uchun https://www.recoverytrial.net saytiga qarang

5 Walls AC, Park YJ, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT, Veesler D. SARS-CoV-2 spike glikoproteinining tuzilishi, funktsiyasi va antigenligi. Hujayra 2020; 181: 281–92.

6 Ju B, Zhang Q, Ge J va boshqalar. SARS-CoV-2 infektsiyasi natijasida paydo bo'lgan odamni neytrallashtiruvchi antikorlar. Tabiat 2020; 584: 115–19.

7 Vang C, Li V, Drabek D va boshqalar. SARS-CoV-2 infektsiyasini bloklaydigan inson monoklonal antikori. Nat Commun 2020; 11: 2251.

8 Pinto D, Park YJ, Beltramello M va boshqalar. Inson monoklonal SARS-CoV antikori tomonidan SARS-CoV-2 ning oʻzaro neytrallanishi. Tabiat 2020; 583: 290–95.

9 Zost SJ, Gilchuk P, Case JB va boshqalar. SARS-CoV-2 ga qarshi kuchli neytrallashtiruvchi va himoya qiluvchi inson antikorlari. Tabiat 2020; 584: 443–49.

10 Shi R, Shan C, Duan X va boshqalar. Insonni neytrallashtiruvchi antikor SARS-CoV-2 ning retseptorlari bilan bog'langan joyini nishonga oladi. Tabiat 2020; 584: 120–24.

11 Cao Y, Su B, Guo X va boshqalar. SARS-CoV-2 ga qarshi kuchli neytrallashtiruvchi antikorlar rekonvalesent bemorlarning B hujayralarining yuqori o‘tkazuvchanlikdagi bir hujayrali sekvensiyasi orqali aniqlangan. Hujayra 2020; 182: 73–84.

12 Baum A, Ajithdoss D, Copin R va boshqalar. REGN-COV2 antikorlari rezus-makakalar va hamsterlarda SARS-CoV-2 infektsiyasini oldini oladi va davolaydi. Fan 2020; 370: 1110–15.

13 Hansen J, Baum A, Paskal KE va boshqalar. Insoniylashtirilgan sichqonlar va tuzalgan odamlarda olib borilgan tadqiqotlar SARS-CoV-2 antikor kokteylini aniqladi. Fan 2020; 369: 1010–14.

14 Baum A, Fulton BO, Wloga E va boshqalar. SARS-CoV-2 spike oqsiliga antikor kokteyli individual antikorlar bilan tez mutatsiyadan qochishning oldini oladi. Fan 2020; 369: 1014–18.

15 Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T va boshqalar. REGN-COV2, neytrallashtiruvchi antikor kokteyli, COVID-19 bilan kasallangan ambulatorlarda. N Engl J Med 2021; 384: 238–51.

16 Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T va boshqalar. REGEN-COV antikorlari kombinatsiyasi va COVID bilan kasallangan ambulatoriya natijalari-19. N Engl J Med 2021; 385: e81.

17 O'Brien MP, Forleo-Neto E, Musser BJ va boshqalar. COVIDning oldini olish uchun teri osti REGEN-COV antikorlari birikmasi-19. N Engl J Med 2021; 385: 1184–95.

18 Gottlieb RL, Nirula A, Chen P va boshqalar. Bamlanivimabning monoterapiya sifatida yoki etesevimab bilan kombinatsiyasining engil va o'rtacha darajadagi COVID bilan kasallangan bemorlarda virus yukiga ta'siri-19: randomizatsiyalangan klinik sinov. JAMA 2021; 325: 632–44.

19 Chen P, Nirula A, Heller B va boshqalar. SARS-CoV-2 neytrallovchi LY-CoV555 antikorini COVID-19 bilan kasallangan ambulatoriyalarda. N Engl J Med 2021; 384: 229–37.

20 Regeneron. Press-reliz: Regeneron kasalxonaga yotqizilgan bemorlarda kovid{1}} antikorlari kokteyli sinovidan olingan rag'batlantiruvchi dastlabki ma'lumotlarni e'lon qiladi. 2020.

21 Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE va boshqalar. COVID-19ni davolash uchun remdesivir — yakuniy hisobot. N Engl J Med 2020; 383: 1813–26.

22 RECOVERY hamkorlik guruhi, Horby P, Lim WS va boshqalar. COVID bilan kasalxonaga yotqizilgan bemorlarda deksametazon-19. N Engl J Med 2021; 384: 693–704.

23 RECOVERY hamkorlik guruhi. Tosilizumab kasalxonaga COVID bilan yotqizilgan bemorlarda-19 (tiklanish): randomizatsiyalangan, nazorat qilinadigan, ochiq yorliqli, platformali sinov. Lancet 2021; 397: 1637–45.

24 JSSTning COVID{1}} Terapiyalari uchun tezkor dalillarni baholash ishchi guruhi, Sterne JAC, Murthy S va boshqalar. Tizimli kortikosteroidlarni qabul qilish va COVID bilan og'ir bemorlarda o'lim darajasi o'rtasidagi bog'liqlik-19: meta-tahlil. JAMA 2020; 324: 1330–41.

25 ACTIV-3/COVID-19 (TICO) bilan kasallangan statsionar bemorlar uchun terapevtiklar Ly- CoV555 tadqiqot guruhi. COVID-19 bilan kasalxonaga yotqizilgan bemorlar uchun neytrallashtiruvchi monoklonal antikor. N Engl J Med 2021; 384: 905–14.

26 ACTIV-3/COVID-19 (TICO) bilan kasallangan bemorlar uchun terapevtik tadqiqotlar guruhi. COVID-19 (TICO) bilan kasalxonaga yotqizilgan kattalar uchun sotrovimab va BRII-196 va BRII-198 kabi neytrallashtiruvchi ikkita monoklonal antikor terapiyasining samaradorligi va xavfsizligi: randomizatsiyalangan boshqariladigan sinov. Lancet Infect Dis 2021; 23-dekabrda onlayn nashr etilgan.

27 Weisblum Y, Shmidt F, Zhang F va boshqalar. SARS-CoV-2 spike oqsili variantlari orqali neytrallashtiruvchi antikorlardan qoching. Elife 2020; 9: e61312.

28 RECOVERY hamkorlik guruhi. Kasalxonaga COVID bilan yotqizilgan bemorlarda rekonvalesent plazma-19 (QAYTALASH): randomizatsiyalangan boshqariladigan, ochiq yorliqli, platformali sinov. Lancet 2021; 397: 2049–59.

29 RECOVERY hamkorlik guruhi. COVID-19 bilan kasalxonaga yotqizilgan bemorlarda lopinavir-ritonavir (tiklanish): randomizatsiyalangan, nazorat qilinadigan, ochiq yorliqli, platformali sinov. Lancet 2020; 396: 1345–52.

30 RECOVERY hamkorlik guruhi. Gidroksiklorokinning COVID bilan kasalxonaga yotqizilgan bemorlarga ta'siri-19. N Engl J Med 2020; 383: 2030–40.

31 RECOVERY hamkorlik guruhi. Azitromitsin kasalxonaga COVID bilan yotqizilgan bemorlarda-19 (tiklanish): randomizatsiyalangan, nazorat qilinadigan, ochiq yorliqli, platformali sinov. Lancet 2021; 397: 605–12.

32 RECOVERY hamkorlik guruhi. Kasalxonaga COVID bilan yotqizilgan bemorlarda kolxitsin-19 (QAYTALASH): randomizatsiyalangan, nazorat qilinadigan, ochiq yorliqli, platformali sinov. Lancet Respir Med 2021; 9: 1419–26.

33 RECOVERY hamkorlik guruhi. COVID bilan kasalxonaga yotqizilgan bemorlarda aspirin-19 (tiklash): randomizatsiyalangan, nazorat qilinadigan, ochiq yorliqli, platformali sinov. Lancet 2021; Internetda 17-noyabrda chop etilgan.

34 Milliy SARS-CoV-Serologiya tahlilini baholash guruhi. SARS-CoV-2 uchun beshta immunoassayning ishlash xususiyatlari: boshdan-boshqa taqqoslash. Lancet Infect Dis 2020; 20: 1390–400.

35 Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T va boshqalar. REGN-COV2, neytrallashtiruvchi antikor kokteyli, COVID-19 bilan kasallangan ambulatorlarda. N Engl J Med 2021; 384: 238–51.

36 Dori va sog'liqni saqlash mahsulotlarini tartibga solish agentligi. Vaqtinchalik klinik ishga tushirish siyosati: COVID-19 tufayli kasalxonaga yotqizilgan bemorlar uchun kasirivimab va imdevimab. 2021 yil.

37 AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi. EUA tomonidan tasdiqlangan serologik test ko'rsatkichi. 2021 yil.

38 Moshe M, Daunt A, Flower B va boshqalar. Milliy covid-19 seroprevalentlik so'rovlarida foydalanish uchun SARS-CoV-2 lateral oqim tahlillari (Reaktsiya 2): diagnostik aniqlikni o'rganish. BMJ 2021; 372: n423.

39 Adams ER, Ainsworth M, Anand R va boshqalar. COVID uchun antikor testi-19: Milliy COVID ilmiy maslahat kengashi hisoboti. Wellcome Open Res 2020; 5: 139.

40 Townsend A, Rijal P, Xiao J va boshqalar. SARS-CoVga antikorlarni tezkor aniqlash uchun gemagglyutinatsiya testi-2. Nat Commun 2021; 12: 1951 yil.

41 Regeneron. Regn-CoV2 mustaqil ma'lumotlar monitoringi qo'mitasi kislorodga yuqori ehtiyoji bo'lgan kasalxonaga yotqizilgan bemorlarni ro'yxatga olishni va kislorodga ehtiyoji past yoki umuman bo'lmagan bemorlarni ro'yxatga olishni davom ettirishni tavsiya qiladi. 2020.

42 AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi. Bekor qilish xati bamlanivimab 04162021. 2021.

43 Vang P, Nair MS, Liu L va boshqalar. SARS-CoV-2 variantlarining antikor qarshiligi B.1.351 va B.1.1.7. Tabiat 2021; 593: 130–35.

44 Chen RE, Winkler ES, Case JB va boshqalar. SARS-CoV-2 variant shtammlariga qarshi in vivo monoklonal antikor samaradorligi. Tabiat 2021; 596: 103–08.

45 Widera M, Wilhelm A, Hoehl S va boshqalar. E484K ni in vitro tashuvchi haqiqiy og'ir o'tkir respirator sindromli koronavirusning 2 variantini cheklangan neytrallash. J Infect Dis 2021; 224: 1109–14.

46 Vilgelm A, Toptan T, Pallas C va boshqalar. L452R va T478K/E484Q ni o'z ichiga olgan haqiqiy SARS-CoV-2 B.1.617 variantlarini antikor vositachiligida neytrallash. Viruslar 2021; 13: 1693.

47 Hoffmann M, Hofmann-Winkler H, Kruger N va boshqalar. SARS-CoV-2 varianti B.1.617 bamlanivimabga chidamli va infektsiya va emlash natijasida kelib chiqqan antikorlardan qochadi. Cell Rep 2021; 36: 109415.

48 Mlcochova P, Kemp SA, Dhar MS va boshqalar. SARS-CoV-2 B.1.617.2 delta variantining replikatsiyasi vaimmunitetga egaqochish. Tabiat 2021; 599: 114–19.

49 Starr TN, Greaney AJ, Addetia A va boshqalar. COVIDni davolashda ishlatiladigan antikorlardan qochadigan virus mutatsiyalarining istiqbolli xaritasi-19. Fan 2021; 371: 850–54.