Tarjima nazorati bilan boshqariladigan hujayra turiga xos xotira konsolidatsiyasi

Doktor Sonenberg guruhi o'rganish va xotirada tarjima nazoratini tushunishga sezilarli hissa qo'shdi. Yaqinda nashr etilgan Nature maqolasida ular xotira konsolidatsiyasining asosida yotgan hujayra tipiga xos translatsiya boshqaruvi haqida xabar berishdi.1 Uzoq muddatli potentsiallashuv (LTP) o'rganish va xotiraning asosiy uyali modellaridan biri sifatida keng e'tirof etilgan.

ga bosingcistanche dxotirani yaxshilash uchun

Odatda, turli stimulyatsiyalar va mexanizmlar tomonidan boshqariladigan LTP ning ikkita komponenti mavjud. LTP (E-LTP) va qisqa muddatli xotira (STM) ning dastlabki bosqichi qisqa muddatlarda qo'zg'atiladi va vaqtinchalik bo'lib, birinchi navbatda oldindan mavjud bo'lgan oqsillarning modifikatsiyasiga tayanadi. LTP ning kech bosqichi (L-LTP) va natijada uzoq muddatli xotira (LTM) kuchli va takroriy stimulyatsiya natijasida yuzaga keladi va uzoq davom etadi, yangi protein sintezini talab qiladi.2

LTP induksiyasi uchun chegarani pasaytirish E-LTP dan L-LTP ga o'tishni osonlashtirishi va xotira konsolidatsiyasiga olib kelishi mumkin. Shuning uchun, o'rganish va xotirani tushunish uchun LLTP shakllanishini boshqaradigan o'ziga xos molekulyar mexanizmni dekodlash juda muhimdir. Doktor Sonenberg guruhi ilgari oqsil sintezining asosiy boshqaruvchisi bo'lgan eukaryotik boshlash omili 2 (eIF2) STM va LTM o'rtasidagi molekulyar kalit ekanligini aniqladi.3

Nature jurnalining yaqinda chop etilgan "eIF2 qo'zg'atuvchi va somatostatin neyronlari orqali xotira konsolidatsiyasini boshqaradi" nomli nashrida xuddi shu guruh eIF2.1 eIF2 tomonidan boshqariladigan xotira konsolidatsiyasining hujayra tipidagi o'ziga xos mexanizmlarini yanada aniqlab berdi, eIF2 uchlik kompleksining fosforillanadigan komponenti, tarjimaning boshlanishiga turtki bo'ladi.

Yuqori eukaryotlarda eIF2 subbirligi to'rtta kinaz tomonidan integratsiyalangan stress reaktsiyasi (ISR), ya'ni PERK, PKR, HRI va GCN2 tomonidan fosforlanishi mumkin (1a-rasm). Ser51 da fosforlangan eIF2 (p-eIF2) umumiy tarjimani keskin ravishda inhibe qiladi, shu bilan birga Atf4 kabi yuqori oqimdagi ochiq o'qish ramkalari bilan mRNKlar kichik to'plamini paradoksal tarzda tartibga soladi.

Boshqa tomondan, GADD34/PP1c va CReP/PP1c komplekslari kabi fosfatazalar eIF2 ni fosforsizlantirishi mumkin. 4 O'rganish p-eIF2 darajasini pasaytirishi mumkin, ehtimol kinaz faolligini tartibga solishni o'z ichiga olgan mexanik model orqali, masalan, GCN2, miyadagi asosiy eIF2 kinaz (1a-rasm). GCN2−/− sichqonlari yordamida olib borilgan tadqiqotlar, kuchsiz o‘quv vazifalarini bajargandan so‘ng LTMga olib keladigan gen transkripsiyasini va L-LTP kuchayishini ko‘rsatdi.

O'rganish jarayonida GCN2 ni kamaytirish va natijada p-eIF2 ni kamaytirish orqali CREBga bog'liq gen transkripsiyasining kamroq inhibisyonu bo'lishi mumkin, bu L-LTPni osonlashtiradi va xotira konsolidatsiyasiga olib keladi.5 L-LTP yangi oqsilga bog'liq degan tushunchalarga muvofiq. sintez va p-eIF2 tarjimani bostiradi, doktor Sonenberg guruhi yana p-eIF2 LTM ni buzadi. Bundan farqli o'laroq, p-eIF2 ning inhibisyonu LTM ni kuchaytiradi,3 xotira uchun molekulyar kalit sifatida eIF2 uchun bahslashadi.

Biroq, homozigotli fosforillanmaydigan Eif2a mutatsiyasiga ega Ser51Ala mutatsiyasiga ega sichqonlar tug'ilgandan keyin 1 kun ichida nobud bo'ldi.3 Shuning uchun, nojo'ya ta'sirlarning oldini olish uchun p-eIF2 ni maxsus maqsad qilib qo'yish zarur. Yaqinda "Tabiat" maqolasida Sharma va boshqalar. eIF2 xotira konsolidatsiyasini, ayniqsa qo'zg'atuvchi neyronlarda va inhibitiv neyronlarni ifodalovchi somatostatin (SST) ni osonlashtirishi aniqlandi.

Ushbu maqolaning boshida mualliflar p-eIF2 qo'zg'atuvchi va SSTni ifodalovchi inhibitiv neyronlarda yuzaga keladigan hujayra turiga xos tarzda faol o'rganish orqali kamaytirilishini aniqladilar. Shuning uchun ular eIF2 qo'zg'atuvchi va SST va p-eIF2 ning hujayra tipidagi o'ziga xos eliminatsiyasi orqali inhibitiv neyronlardagi translatsiya nazorati orqali xotira konsolidatsiyasini tartibga soladi degan gipotezani sinab ko'rdilar.

PeIF2 ni o'limga olib kelmasdan samarali yo'q qilishga erishish uchun ushbu tadqiqot gomozigotali fosforillanmaydigan Eif2a mutant Ser51- Ala tashuvchi transgenik sichqonchadan va lox joylari bilan yonma-yon joylashgan yovvoyi turdagi Eif2a transgenidan foydalanildi (Eif2aA/A fTg plus). Eif2aA/AfTg plus sichqonlarini turli Cre-ekspressiv sichqonlar bilan kesib o'tish orqali p-eIF2 qo'zg'atuvchi neyronlarda (Eif2a cKICamk2a sichqonlarida), inhibitiv neyronlarda (Eif2a cKIGad2 sichqonlarida), SST plus inhibitiv neyronlarda (Eif2a cKISst sichqonlarida), p-eIF2 tanlab yo'q qilindi. va parvalbumin (PVALB plus) inhibitiv neyronlar (Eif2a cKIPvalb sichqonlarida) mos ravishda.

Mualliflar birinchi navbatda p-eIF2 yo'q qilinishining qo'zg'atuvchi neyronlarda xotira konsolidatsiyasiga ta'sirini tekshirdilar. STM xulq-atvor darajasida ta'sir qilmagan bo'lsa-da, LTM Eif2a cKICamk2a sichqonlarida sezilarli darajada yaxshilandi. Eif2aA/AfTg plus sichqonlarining gippokampiga AAV9-Camk2a-Cre ni kiritish boʻyicha tekshirish tajribasi ham LTMni yaxshiladi.

Oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, p-eIF2 translatsiya darajasida oqsil sintezini inhibe qiladi.4 Kutilganidek, qo'zg'atuvchi neyronlarda p-eIF2 yo'q qilinishi oqsil sintezini kuchaytirdi va o'rganish jarayonlari kabi translyatsion profilga olib keldi. Protein sintezi LTM ning taxminiy mexanizmi L-LTP uchun zaruriy shartdir.

Oldingi ma'lumotlarga ko'ra, p-eIF2 L-LTPga putur etkazadi, 3 qo'zg'atuvchi neyronlarda p-eIF2 eliminatsiyasi qo'zg'atuvchi kirishlarni kuchaytirdi va inhibitiv kirishlarni kamaytiradi, E-LTP dan L-LTP ga o'tishni osonlashtiradi. Yuqoridagi uchta jihatdan olingan natijalar shuni ko'rsatadiki, qo'zg'atuvchi neyronlarda p-eIF2 yo'q qilinishi L-LTP induktsiyasi asosida yotgan protein translatsiyasini kuchaytiradi va shu bilan LTM konsolidatsiyasini osonlashtiradi (1b-rasm).

Shunga o'xshash yondashuvlardan foydalangan holda, mualliflar inhibitiv neyronlarda p-eIF2 eliminatsiyasining ta'sirini qo'shimcha tekshirishdi. Ular p-eIF2 ning inhibitiv neyronlarda (Eif2a cKIGad2 sichqonlarida) yoki SST plus inhibitiv neyronlarda (Eif2a cKISst sichqonlarida) ablatsiyasi xotira konsolidatsiyasini sezilarli darajada osonlashtirganini aniqladilar.

Bundan tashqari, ular elektrofiziologik tajribalar orqali SST va inhibitiv neyronlarda p-eIF2 yo'q qilinishi xotira konsolidatsiyasini ikkita mexanizm bilan ta'minlashi mumkinligini aniqladilar: qo'zg'atuvchi neyronlarning inhibisyonu, shu bilan LTP induksiyasini va entorinal korteksdan kirishlarni bostirishni osonlashtiradi. PVALB plyus inhibitiv neyronlarda p-eIF2 yo'q qilinishi umumiy protein tarjimasini kuchaytirgan bo'lsa-da, bu LTP yoki LTM ga ta'sir qilmadi.

Umuman olganda, bu eIF2 fosforilatsiyasi tomonidan boshqariladigan xotira konsolidatsiyasining hujayra tipiga xos mexanizmlarini dekodlash bo'yicha birinchi tadqiqotdir. Qo'zg'atuvchi neyronlarda kengaytirilgan umumiy tarjima L-LTP ifodasini osonlashtiradi, SST va inhibitiv neyronlardagi o'zgarishlar esa elektron darajasida xotirani rivojlantiradi.

Ushbu ikki turdagi neyronlar xotira konsolidatsiyasini osonlashtirish uchun uyg'unlikda ishlashi mumkin (1b-rasm). Bundan tashqari, eIF2 fosforillanishi turli stress sharoitida va nevrologik kasalliklarda sodir bo'ladi; shuning uchun o'rganish va xotira davomida uning hujayra tipiga xos ifodasi haqida ko'proq tushunish klinik ta'sir ko'rsatishi mumkin. Masalan, p-eIF2 va uchta stressga javob beruvchi kinazlar (PKR, PERK, GCN2) Altsgeymer kasalligida A agregatlari va tau oligomerlari tomonidan qo'zg'atilgan ochilgan oqsil reaktsiyasi tufayli faollashadi.4

Ko'tarilgan p-eIF2 xotira yo'qotilishini yanada kuchaytirib, ayovsiz tsiklni shakllantirishi mumkin. Shunga qaramay, eIF2 ning fosforillanishi dinamik jarayon bo'lib, uni faol o'rganish orqali qaytarish mumkin (1a-rasm). Bu o'rganish va xotiraning ijobiy aylanishini nazarda tutadi: bir tomondan, o'rganish LTM shakllanishiga yordam beradi; boshqa tomondan, mexanik ravishda, o'rganish p-eIF2 ni kamaytiradi, shuning uchun LTM konsolidatsiyasini osonlashtiradi. Ushbu tadqiqot shuni ko'rsatadiki, eIF2 fosforilatsiyasi orqali hujayra turiga xos translatsiya nazorati xotira konsolidatsiyasi uchun asosiy hisoblanadi.

1-rasm Xotirani mustahkamlashda eIF2 fosforillanishining roli. PERK, PKR, HRI va GCN2 kinazlari integratsiyalashgan stress reaktsiyasi (ISR) paytida eIF2 ni fosforlashi mumkin; GADD34/PP1c va CReP/PP1c komplekslarining fosfataza faolligi esa fosforillanishni keltirib chiqaradi. O'rganish eIF2 fosforillanishini kamaytirishi mumkin, bu esa oqsilning umumiy tarjimasini oshirishga va xotira konsolidatsiyasini osonlashtirishga olib keladi. GCN2 faolligini pasaytirish kabi kinaz faolligini modulyatsiya qilish p-eIF2 ning o'rganish bilan bog'liq kamayishi ortida taklif qilingan mexanizmlardan biridir. 5 b Somatostatin (SST) neyronlari va qo'zg'atuvchi neyronlarda fosforlangan eIF2 (p-eIF2) ning yo'q qilinishi turli avtonom yo'llar orqali xotira konsolidatsiyasiga olib keladi. SST plyus neyronlarda p-eIF2 ablatsiyasi umumiy oqsil translatsiyasining kuchayishiga, hipokampusning piramidal neyronlariga kamroq inhibitiv signallarga olib keladi, bu esa L-LTP induksiyasi uchun zarur bo'lgan chegarani pasaytiradi, natijada uzoq muddatli xotirani oshiradi. Hipokampusning qo'zg'atuvchi neyronlarida p-eIF2 ning ablasyonu, shuningdek, oqsil translatsiyasini kuchaytiradi, natijada qo'zg'atuvchi kirishlar kuchayadi va inhibitorlar kamayadi, bu L-LTP ni kuchaytiradi va xotira konsolidatsiyasiga olib keladi. Biorender.com bilan yaratilgan rasm

Cistanche xotirani qanday yaxshilaydi?

Cistanche - an'anaviy ravishda Xitoy tibbiyotida umumiy salomatlik va farovonlikni, jumladan, kognitiv funktsiyani rivojlantirish uchun ishlatiladigan o'simlik qo'shimchasi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, Cistanche qon oqimini va miyaga kislorod etkazib berishni oshirish, yallig'lanishni kamaytirish va miya hujayralarini erkin radikallar ta'siridan kelib chiqadigan zararlardan himoya qilish orqali xotira va kognitiv funktsiyani yaxshilashga yordam beradigan birikmalarni o'z ichiga oladi.

Bundan tashqari, Cistanche antioksidantlarga boy, bu oksidlovchi stressni kamaytirishga va miya faoliyatini yaxshilashga yordam beradi. Antioksidantlar hujayra membranalari va miyaning boshqa tuzilmalariga zarar etkazishi mumkin bo'lgan erkin radikallar va beqaror molekulalarni zararsizlantirishga yordam beradi. Umuman olganda, Cistanche xotirani yaxshilashning aniq mexanizmi to'liq tushunilmagan, ammo bu uning miya salomatligi va faoliyatini yaxshilash qobiliyati bilan bog'liq deb ishoniladi.

RTA'LIMLAR

1. Sharma, V. va boshqalar. eIF2 qo'zg'atuvchi va somatostatin neyronlari orqali xotira konsolidatsiyasini nazorat qiladi. Tabiat 586, 412–416 (2020).

2. Kandel, ER Xotirani saqlashning molekulyar biologiyasi: genlar va sinapslar o'rtasidagi dialog. Fan 294, 1030–1038 (2001).

3. Kosta-Mattioli, M. va boshqalar. eIF2 fosforillanishi qisqa muddatli sinaptik plastika va xotiradan uzoq muddatliga o'tishni ikki tomonlama tartibga soladi. 129-uya, 195–206 (2007).

4. Moon, SL, Sonenberg, N. & Parker, R. Salomatlik va nevrologik kasalliklarda eIF2 funktsiyasini neyronal tartibga solish. Trends Mol. Med. 24, 575–589 (2018).

5. Kosta-Mattioli, M. va boshqalar. eIF2 kinaz GCN2 tomonidan hipokampal sinaptik plastisiya va xotiraning translatsion nazorati. Tabiat 436, 1166–1173 (2005).