2-bob: SGLT2 ingibitorlari bilan buyrakni himoya qilish: O'tkir va surunkali buyrak kasalliklariga ta'siri
Jun 17, 2022
Qo'shimcha ma'lumot uchun. aloqatina.xiang@wecistanche.com
Qandli diabetga chalingan va bo'lmagan aholining qo'shimcha dalillari
DAPA-HF va EMPEROR bilan qisqartirilgan sinovlar (dapagliflozin va empagliflozin bilan) qandli diabet bilan kasallangan va bo'lmagan bemorlarni qamrab oldi, ularning barchasida HFrEF bilan yurak etishmovchiligi tashxisi qo'yilgan [22,23]. Ushbu sinovlar CV hodisalariga qaratilgan bo'lsa-da, ular SGLT2 ingibitorini qo'llash bilan buyrak kompozitsiyasining kamroq yomonlashishini, xususan, buyrakning boshlang'ich holatidan qat'i nazar, diabet bilan og'rigan va bo'lmagan odamlarda eGFRning sekinroq pasayishi haqida xabar berishdi (4-jadval)[53] , 54].
4-jadval. SGLT2 inhibitori bilan davolangan 2-toifa diabetga chalingan va bo'lmagan shaxslarning aralash populyatsiyalarida buyrak faoliyatining buzilishi o'lchangan katta randomizatsiyalangan nazorat ostida sinovlar. BM tana massasi indeksi, eGFR hisoblangan glomerulyar filtratsiya tezligi, ejeksiyon fraktsiyasining kamayishi bilan HFrEF yurak etishmovchiligi, UACR siydik albumin-kreatinin nisbati. Buyrak kompozitsiyasi uchun qiymatlar 95% ishonch oralig'i bilan xavf nisbati hisoblanadi. *Buyrak kompozitsiyalari sinovlar orasida o'zgarib turardi: DAPA-CKD, eGFRning 50 foizdan ko'proq yoki teng pasayishi, oxirgi bosqichbuyrak kasalligior renal or CV death: DAPA-HF,≥50% sustained (>28 kun) eGFRning kamayishi, buyrak etishmovchiligining so'nggi bosqichi yoki buyrak o'limi: EMPEROR - Kamaytirilgan, dializ yoki buyrak transplantatsiyasi yoki eGFR ning 40 foizdan ortiq yoki teng yoki eGFR ga doimiy qisqarishi<15 ml/min/1.73="" m²="" if="" baseline="" egfr="">30 ml/min/1,73 ko'proq eGFR<10 ml/min/1.73="" m²="" if="" baseline=""><30 ml/min/1.73="" m2.**decline="" in="" long-term="" rate="" of="" egfr.="" ***this="" value="" is="" a="" composite="" of="" cv="" death="" or="" hospitalization="" for="" heart="" failure="" dapa-hf="" included="" patients="" with="" an="" egfr="" down="" to="" 30="" ml/min/1.73="" m²（mean="" 66="" ml/min/1.73="" m²）="" and="" noted="" that="" the="" renal="" composite="" (≥50%="" sustained="" decline="" in="" egfr,="" eskd="" or="" renal="" death)was="" numerically="" lower(by="" 39%,="" not="" statistically="" significant)="" with="" use="" of="" dapagliflozin. however,="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" was="" significantly="" slower="" with="" dapagliflozin="" than="" with="" placebo(mean-1.09="" versus="" -2.85="" ml/min/1.73="">
EMPEROR tomonidan qisqartirilgan sinov eGFR 20 ml/min/1,73 m² (o'rtacha 62 ml/min/1,73 m²) bo'lgan odamlarni jalb qildi va empagliflozinni qo'llash buyrak kompozitsiyasini (eGFRning doimiy pasayishi yoki qayta transplantatsiya) kamaytirishini ta'kidladi. 50 foizga [54]. Shuningdek, eGFRning pasayishi empagliflozin bilan platseboga qaraganda ancha sekinroq bo'lgan (o'rtacha -0,55 ga nisbatan -2,28 ml/min/1,73 m²/yil).
Buyrak etishmovchiligi bo'lgan diabetga chalingan bo'lmagan shaxslarda SGLT2 inhibisyonining uzoq muddatli ta'sirini baholash uchun bir nechta tadqiqotlar, xususan, EMPA-KIDNEY sinovi (Clini-calTrials.gov NCTO3594110;https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03594110)eGFR 20 ml / min / 1,73 m² gacha bo'lgan odamlarda empagliflozindan foydalanishni o'z ichiga oladi.
Cistanche tubulosa ekstrakti foydalari haqida bilish uchun shu yerni bosing
SGLT2 ingibitorlarining buyrak mexanizmlari
Yuqorida tavsiflangan klinik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, SGLT2 ingibitoridan foydalanish eGFR pasayish tezligini pasaytirish va albuminuriya boshlanishi yoki rivojlanishini kamaytirish orqali buyrakni himoya qilishni ta'minlaydi. Bu qandli diabet bilan kasallangan va bo'lmagan odamlarda kuzatilgan va KKD bosqichidan, albuminuriya darajasidan, etnik kelib chiqishidan, yoshidan, jinsidan, tana vaznining kamayishidan yoki borligiga bog'liq emas.yurak-qon tomir kasalligi. Glyukoza gomeostazining barqaror yaxshilanishi bilan bog'liq bo'lgan glyukotoksiklikning kamayishi glyukoza miqdorini kamaytiradigan dori-darmonlardan qat'i nazar, 2-toifa diabetda buyrak asoratlari xavfini va og'irligini kamaytiradi [33·], SGLT2 inhibitörleri tomonidan taqdim etiladigan buyrak foydalari biroz kattaroq va tezroq boshlanadi. glyukoza darajasini pasaytirish kuchayganidan ko'ra va ularning glisemik ta'siri bilan ozgina bog'liqligini ko'rsatadi. Xo'sh, mexanizmlar qanday bo'lishi mumkin?
Osmotik diurez, natriuretik va gipovolemiya SGLT2 ingibitorini qabul qilish boshlanganda dastlabki glyukozuriya osmotik diurez va natriurez bilan bog'liq. Osmotik diurez giperglikemiyaga qarab kuniga 400 ml gacha bo'lishi mumkin, ammo giperglikemiya kamayishi bilan kamayadi. Natriurez kamtarona va asosan vaqtinchalik bo'lib, natriyning fraksiyonel ajralishi yoki plazmadagi elektrolitlar kontsentratsiyasining doimiy o'zgarishi bilan, ehtimol aldosteron [55-58] ning kompensatsion regulyatsiyasini aks ettiradi. Ushbu dastlabki ta'sirlar plazma hajmining pasayishiga va qon bosimining pasayishiga hissa qo'shishi mumkin bo'lsa-da, ular past qon bosimini saqlash bilan bog'liq emas [59, 60]. Past qon bosimi shubhasiz buyrakni himoya qilishga yordam beradi, ammo SGLT2 ingibitorlarini qo'llashning foydalari diuretik terapiya bilan qayd etilganidan ko'ra ko'proq izchil va ko'proq ko'rinadi [61]. SGLT2 ingibitorlari va standart tiazid va loop diuretiklari bilan hujayra bo'linmalari [62].
Tubuloglomerulyar fikr
SGLT2 ning inhibisyonu proksimal tubulaning lümeninde natriyning odatdagidan yuqori konsentratsiyasini qoldiradi. Bu natriy Henle halqasidan o'tadi va ko'tarilgan oyoq-qo'lning yuqori qismidagi makula densa hujayralari tomonidan seziladi [63·e,64,65]. Ushbu natriyning makula hujayralari tomonidan o'zlashtirilishi ularning Na plyus -K va ATPazning bazolateral membranasidagi imkoniyatlaridan oshib ketadi, bu esa hujayra ichidagi natriy kontsentratsiyasining oshishiga olib keladi. Bu osmotik gradient hosil qiladi, bu hujayralar shishishiga va bazolateral membrana bo'ylab ATP ning oqishiga olib keladi. ATP hujayradan tashqari nukleotidaza ta'sirida adenozinga aylanadi va adenozin afferent glomerulyar arteriolalarni qoplaydigan tomirlarning silliq mushak hujayralarida adenozin A1 retseptorlari bilan bog'lanadi. Bu kaltsiy oqimini o'zgartiradi va vazokonstriksiyani keltirib chiqaradi, bu esa glomerulaga qon oqimini kamaytiradi, intraglomerulyar bosimni pasaytiradi va shu bilan glomerulyar hayotiylikni saqlab qolish mexanizmini taklif qiladi.
Adenozinning kaltsiy oqimiga ta'siri jukstaglomerulyar hujayralardan renin sekretsiyasini ham kamaytirishi mumkin, bu esa RAAS vositachiligida tomirlarning siqilishini kamaytiradi. Biroq, ba'zi tadkikotlar SGLT2 inhibisyoni boshlanganidan keyin plazma renin faolligining kichik boshlang'ich o'sishini qayd etdi, ammo RAAS faolligida yoki RAAS blokerlari bilan o'zaro ta'sirida aniq izchil uzoq muddatli o'zgarishlar aniqlanmagan [63,66,67]. Makula densa hujayralari SGLT1 ni ifodalaydi, bu nitrat oksidi (NO) ishlab chiqarish bilan bog'liq bo'lgan glyukoza qabul qilinishiga vositachilik qiladi [68]. NO mahalliy vazodilatatsiyaga olib kelishi mumkin va hayvonlarda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, tubuladagi qo'shimcha glyukoza glomerulyar filtratsiyaga ta'sir qilish uchun makula densa tomonidan NO ishlab chiqarishni etarli darajada oshirishi mumkin [69].
Naychali oksigenatsiya
Giperglikemiya glyukoza filtratsiyasini kuchaytiradi, bu esa proksimal kanalchada glyukoza reabsorbtsiyasini oshiradi. Bu, o'z navbatida, kisloroddan foydalanishni oshiradi va tubulaning distal qismlariga, ayniqsa buyrak medullasiga kislorod etkazib berishni kamaytiradi [70,71]. Glyukoza reabsorbtsiyasini kamaytirish orqali SGLT2 inhibitörleri kislorod mavjudligini yaxshilashi, reaktiv kislorod turlarini kamaytirishi va medulla hayotiyligini yaxshilashi mumkin. Bu SGLT2 ingibitorlari odatda buyrak gipoksemiyasi [72] bilan bog'liq bo'lgan eritropoetin ishlab chiqarishni ko'paytiradigan dalillar bilan osongina mos kelmaydi, ammo bu gematokritning ko'payishini hisobga olishga yordam beradi, bu esa o'z navbatida kislorod bilan ta'minlanishiga yordam beradi. Dilemmani tushuntirish uchun, oziq moddalar almashinuvining lipid-glyukoza balansini o'zgartirish taklif qilindi.buyrakto'qimalar, SGLT2 inhibisyonu gipoksiya qo'zg'atuvchi omillar (HIFs) ishlab chiqarish yoki signalizatsiya o'zgartiradi. Bu HIF-1 faolligini kamaytirishi va/yoki HIF-2 faolligini oshirishi mumkin, bu yallig'lanishga qarshi va fibrotik omillarning kamayishiga yordam beradi, shu bilan birga eritropoetinni oshiradi.
Quvurli energetika va natriy-vodorod almashinuvi
HIF ga ta'sir qilish uchun tavsiya etilgan ozuqa moddalari almashinuvidagi o'zgarish qandli diabetda glyukozaning ortiqcha reabsorbtsiyasi bilan bog'liq bo'lib, proksimal naycha hujayralarida energiya ishlab chiqarish uchun yog' kislotalarining oksidlanishidan glikolizga o'tishga olib keladi [73,74]. Bu keyinchalik hujayra ichidagi lipidlarning to'planishi orqali hujayra shikastlanishi va fibrozni keltirib chiqaradi, SGLT2 inhibisyoni esa glyukozadan energiya ishlab chiqarishga bog'liqlikni kamaytiradi, yog 'kislotalaridan foydalanishni oshiradi va lipotoksik hujayra shikastlanishini kamaytiradi [75].
SGLT2 ingibitorlari natriy-vodorod almashinuvchisi -3 (NHE-3) faolligini bostiradi, bu esa natriyning buyraklar bilan ishlashiga, kislota-asosga va metabolik faollikka hech bo'lmaganda qisman glyukoza inhibisyoniga ta'sir ko'rsatishi mumkin. reabsorbtsiya [66,76]. Ushbu mexanizm orqali SGLT2 inhibisyonining buyrakni himoya qilishga ta'siri aniq emas.
Yallig'lanish va fibroz
Bir qator klinik va klinik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, SGLT2 inhibitori bilan davolash yallig'lanish va fibrozning aylanma belgilarining, xususan, yadroviy omil-KB(NFB), interleykin 6(IL-6), monotsit kimyoatrakant oqsili 1 ning kamayishi bilan bog'liq. MCP-1), o'simta nekrozi omili retseptorlari 1(TNFR1), matritsa metalloproteinaza 7 va fibronektin-1[77]. Yuqorida o'zgargan oziq moddalar almashinuvi orqali buyrakda ishlaydigan potentsial yallig'lanish mexanizmi ko'rib chiqiladi. Bundan tashqari, giperurikemiya buyrak interstitsial fibrozining kuchayishi bilan bog'liq va SGLT2 ingibitorlari plazma siydik kislotasini kamaytiradi, ehtimol urat tashuvchisi GLUT9b uchun qo'shimcha glyukoza raqobati tufayli buyrak uratlarining eliminatsiyasini oshiradi [78]. SGLT2 ingibitorini qo'llash bilan nefrolitiazning kamayganligi haqidagi dalillar, ehtimol, bog'liqdir [79].
Boshqa mexanizmlar
SGLT2 inhibisyonining renoprotektiv ta'siriga yordam beradigan bir qancha qo'shimcha mexanizmlar ko'rib chiqildi. Yurak tezligini oshirmasdan qon bosimini pasaytirish qobiliyatidan ko'rinib turibdiki, SGLT2 inhibitörleri ortiqcha simpatik faollikni kamaytirishi mumkin [80]. Bundan tashqari, yurak etishmovchiligini kamaytirish orqali SGLT2 inhibitörleri venoz tiqilishi va buyrak venoz drenajiga qarshi bosimni kamaytiradi.
Ogohlantirishlar
Buyrak etishmovchiligida SGLT2 inhibitörlerini qo'llash bo'yicha tavsiyalar yuqorida ko'rib chiqiladi (3-jadval) va SGLT2 inhibitörlerini qo'llash bilan bog'liq bo'lgan bir qator qo'shimcha ogohlantirishlar yaxshi tan olingan va ularni 5-jadvalda jamlanganidek boshqarish mumkin[{4}}]. Dastlabki tashvishlarga qaramay, SGLT2 ingibitorlarini muntazam ravishda qo'llash siydik yo'llari infektsiyalarini kuchaytirmadi va ehtiyot bo'ldi.o'tkir buyrak shikastlanishi(AKI) — quyida batafsil bayon qilingan [81].
O'tkir buyrak shikastlanishi
AKI accounts for about 12% of hospital admissions in the USA and is reported to be more common and result in worse outcomes amongst people with diabetes [82-84]. Estimates of increased absolute risk of AKI with diabetes have varied considerably, probably due to the strong influence of diverse underlying pathologies that are manifest as low GFR, albuminuria, hypertension, and co-existent CV disease, but the occurrence of AKIis generally more common in T1DM than T2DM. Given the alterations of renal function associated with the use of SGLT2 inhibitors, there has been ongoing caution regarding the possible detrimental effects of these agents on the risk and prognosis of AKI. However, clinical trial data have consistently found no increase in the risk of AKI or adverse outcomes of AKI with the use of an SGLT2 inhibitor. Moreover, several meta-analyses of clinical trial data have concluded that the use of an SGLT2 inhibitor in T2DM reduces the risk of AKIby 30-40%, and analyses of data from 'real-world observational studies have indicated reductions in risk of AKI by>40 foiz [81,85,86].
AKI ni qo'zg'atishi mumkin bo'lgan ko'plab omillar SGLT2 inhibitori (masalan, sepsis, anafilaksi, aorta anevrizmasi yoki qon tomir bo'lmagan post-renal omillar) bilan bevosita bog'liq emas. Shu bilan birga, AKI ning boshqa qo'zg'atuvchilari SGLT2 inhibisyonining potentsial foydali ta'siri (masalan, KKDning pasayishi, yurak etishmovchiligi va giperglikemiya) yoki potentsial zararli ta'siri (gipovolemiya yoki ketoatsidoz kabi) bilan bog'liq bo'lishi mumkin (3-rasm).
CKD haqida, SGLT2 inhibitörlerinin GFR ning yoshga bog'liq yomonlashuvini sekinlashtirish qobiliyati AKI xavfini kamaytirish va yaxshi prognoz bilan mos keladi [63,64]. Shunga qaramay, allaqachon juda past GFRga ega bo'lgan odamlarda, odatda SGLT2 inhibitori kiritilishi bilan birga bo'lgan GFRning dastlabki pasayishi o'tkir noxush hodisa xavfini kuchaytirishi mumkin [65]. Shunday qilib, mahsulot yorliqlari va yo'riqnomalari, agar eGFR bo'lsa, muntazam klinik amaliyotda SGLT2 inhibitorini boshlashni tavsiya etmaydi.<45 ml/min/1.73="" m2="">
SGLT2 ingibitorini, xususan HFrEFni qo'llash bilan bog'liq bo'lgan yurak etishmovchiligi xavfining kamayishi va og'irligi glyukoza darajasini pasaytiradigan ushbu toifadagi vositalar bilan OKI ning kamayishi va yaxshi prognoziga potentsial muhim hissa qo'shadi [63 · e, 64]. Shuningdek, yurak etishmovchiligi bo'lgan AKI ("kardio-buyrak sindromi") buyrak venoz gipertenziya bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Bu ba'zan diuretik terapiyaga javob beradi va SGLT2 inhibisyonining diuretik ta'siri boshqa foydali mexanizmni taklif qiladi [87]. Surunkali giperglikemiyani, ayniqsa buyrak medullasini ta'minlovchi efferent glomerulyar tomirlarda pasaytirish orqali SGLT2 inhibisyoni glyukotoksiklik va reaktiv kislorod turlaridan quvurli shikastlanish xavfini kamaytirishi kutilmoqda, bu esa AKI ning zararli ta'sirini yumshatishga yordam berishi mumkin bo'lgan tubulalarning hayotiyligini oshiradi [88] ,89]. Preklinik modellarda SGLT2 ingibitor terapiyasi bilan qayd etilgan buyrak interstitiumidagi yallig'lanish infiltratsiyasining kamayishi va tubulointerstitial fibrozning kamayishi OKI ga sezuvchanlikni kamaytirishning boshqa mumkin bo'lgan mexanizmini taklif qiladi [90,91].
SGLT2 inhibisyoni bilan vaqti-vaqti bilan qayd etilgan sezilarli gipovolemiya OKI uchun potentsial xavf tug'diradi. Bu standart diuretikni bir vaqtda qo'llashda ehtiyot bo'lish imkonini beradi va bemorlarga suyuqlikni etarli darajada iste'mol qilishni eslatishini kuchaytiradi. SGLT2 ingibitorini qo'llash bilan qayd etilgan DKA ning atipik turi OKI uchun yana bir xavf tug'diradi va etarli darajada maskulinizatsiyani ta'minlash zarurligini ta'kidlaydi. Yuqorida ta'kidlab o'tilganidek, SGLT2 inhibitörleri uchun mahsulot yorliqlari ushbu agentlarni ishga tushirish va to'xtatish uchun tavsiya etilgan eGFR haqida farq qiladi va ulardan ESRDda foydalanish hozircha qo'llab-quvvatlanmaydi. Shunday qilib, OKI bilan og'rigan bemorlarda past plazma hajmi, past qon bosimi va past glomerulyar perfuziyaning mumkin bo'lgan kuchayishiga yo'l qo'ymaslik uchun SGLT2 ingibitorini qo'llash to'xtatilishi kerak.
Xulosa
Glomerulusning shikastlanishi ko'pincha prediabet va 2-toifa diabetning dastlabki bosqichlarida giperinsulinamik insulin qarshiligi bilan birga keladigan giperfiltratsiya bilan boshlanadi. Bu profibrotik o'zgarishlarni, GFRning tezroq pasayishini va diabetik buyrak kasalligining funktsional buzilishlarini ta'minlaydi. SGLT2 ingibitorlari buyraklarga to'g'ridan-to'g'ri va bilvosita turli xil ta'sir ko'rsatadi, bu glyukoza reabsorbtsiyasining pasayishi bilan bog'liq bo'lib, o'tkir va surunkali nefroprotektiv ta'sirlarni kamaytiradi, bu esa nefroprotektiv ta'sirni kamaytiradi. ning xarakterli belgilarini qisman o'zgartirishi mumkindiabetik buyrak kasalligi.
Open Access Ushbu maqola Creative Commons Attribution 4 boʻyicha litsenziyalangan.0 Asl muallifga tegishli huquqni bergan holda foydalanish, almashish, moslashtirish, tarqatish va koʻpaytirishga ruxsat beruvchi xalqaro litsenziya. (lar) va manba, Creative Commons litsenziyasiga havolani taqdim eting va o'zgartirishlar kiritilganligini ko'rsating. Ushbu maqoladagi tasvirlar yoki boshqa uchinchi tomon materiallari, agar materialning kredit liniyasida boshqacha ko'rsatilmagan bo'lsa, maqolaning Creative Commons litsenziyasiga kiritilgan. Agar material maqolaning Creative Commons litsenziyasiga kiritilmagan bo'lsa va sizning maqsadli foydalanishingiz qonun hujjatlarida ruxsat etilmagan bo'lsa yoki ruxsat etilgan foydalanishdan oshib ketgan bo'lsa, to'g'ridan-to'g'ri mualliflik huquqi egasidan ruxsat olishingiz kerak bo'ladi. Ushbu litsenziya nusxasini koʻrish uchun http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ saytiga tashrif buyuring.
