Resveratrolning kimyo-profilaktika harakati: P53 ni bostirish - molekulyar maqsadli yondashuv 2-qism

Iltimos, murojaat qilingoscar.xiao@wecistanche.comqo'shimcha ma'lumot uchun

6. Polifenolni boshqarishning qo'shma sinergetik ta'siri

Sinergetik terapevtik ta'sirlar (kamida) ikkita polifenolning kombinatsiyasi yordamida yuzaga keladi yoki o'zini namoyon qiladi. Masalan, birlashtirilgan ikkita polifenol (resveratrol va quercetin) bir martalik foydalanishdan ko'ra, madaniy glioma hujayralarida qarigan hujayralar foizini sezilarli darajada rag'batlantiradi [124]. An'anaviy kimyoviy muolajalar va terapevtiklarning saratonga qarshi ta'siri ham polifenollar tomonidan kuchaytirildi. Resveratrol temozolomid tomonidan qo'zg'atilgan qarishni kuchaytirdi va glioma hujayralarining temozolomid qarshiligini yanada pasaytirdi [132]. Bundan tashqari, resveratrol saraton hujayralarining paklitakselga chidamliligini qayta sensibilizatsiya qilish va gefitinib bilan birgalikda ishlatilganda hujayra ichidagi mos konsentratsiyani oshirish orqali o'pkaning kichik bo'lmagan hujayralarining gefitinib qarshiligini engish mumkinligini ko'rsatdi [133].

Resveratrol bilan davolash, shuningdek, DNKning ko'proq parchalanishiga va reaktiv kislorod turlarining (ROS) ishlab chiqarilishiga olib keldi, bu ionlashtirilgan nurlanishning erta qarishini boyitdi va o'pka saratoni hujayralarida radiorezistentlikni pasaytirdi [134]. Doksorubitsinga chidamli kombinatsiya sxemasi doksorubitsinga chidamli oshqozon saratoni hujayralarining preparatga nisbatan sezgirligini tiklashga, epiteliya-mezenximaga o'tishni qaytarishga va hujayralardagi apoptozni in vitro rag'batlantirishga imkon berdi [135]. Ushbu holatlarning 11 tasi polifenollarning dorivor/radio-rezistentli o'jar saratonlarda yorqin rolini o'z ichiga oladi. Resveratrolning potentsial o'smaga qarshi ta'siri 3-rasmda jamlangan.

Polifenolik birikmalar odatda inson ratsioniga kiritiladi va so'nggi natijalar shuni ko'rsatadiki, neyrofibromatoz 1 zerdeçal va polifenollarga boy dietali Medellin dietasini birlashtirish orqali bemorlarni davolashda muvaffaqiyatli bo'lgan [136].cistanche poyasiResveratrol va boshqa polifenollar bilan kombinatsiyalangan terapiya bemorga qo'llaniladigan davolash ta'sirini kuchaytirishi va saraton hujayralarining qarshiligini kamaytirishi mumkin, shu bilan birga radiatsiya yoki dorilar bilan klinik terapiya samaradorligini oshirishi mumkin.

7. Resveratrolning klinik sinovlari va terapevtik salohiyati

Hujayra madaniyatlarida ishlatiladigan resveratrol dozalari va in vivo kontsentratsiyasi ko'pincha farqlanishiga e'tibor bering. Masalan, turli tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, resveratrol ishlatilgan konsentratsiyalarda 10 mkM dan 100 uM gacha signal ta'siriga ega 【95】. Boshqa tomondan, resveratrolning o'rtacha plazma darajasi atigi 25 mg resveratrolni yuqori chirigan vinolarga va 2,4 mkMin odamlarga teng, a5g o'tish dozasi【137】 edi. Hujayralarga quyi darajalar qo'shilsa, natijalarni oldindan aytib bo'lmaydi, ko'pincha hech qanday ta'sir ko'rsatmaydi[138]. Xususan, qo'shimchalardagi resveratrolning dietadagi dozasidan2-3 oshib ketadigan buyurtmalar turli sinovlarda ham mavjud【139】. Bir doza resveratrol 【140】 bilan plazmadagi darajalari 2-18 mkM. Semirib ketgan odamlarda kuniga 3 g dan sakkiz haftalik iste'mol qilish tez va keng resveratrol konjugatsiyasiga olib keldi [141]. Tadqiqot davomiyligi o'tkir ta'sirdan bir necha kungacha, bir yilgacha davom etadi [14,142,143]. Resveratrol odamlarga 1-3 oy muddatga, aksariyat sinovlarda beriladi. Sinovlarning nisbatan qisqa davom etishi ba'zi qiyinchiliklarni keltirib chiqaradi, terapevtik, ammo profilaktika bo'lmagan tadqiqotlar talab etiladi. Resveratrolning profilaktika ekanligini isbotlash uchun tadqiqotlar kamida bir yil davomida amaliy va iqtisodiy muammolarni hisobga olmagan holda amalga oshirilishi kerak.

Cistanche qarishga qarshi bo'lishi mumkin

Ushbu sinovlar qimmat va osonlik bilan moliyalashtirilmaydi, lekin resveratrolning profilaktik/terapevtik salohiyati haqida foydali ma'lumotga ega bo'ladi [138]. Resveratrolning bir martalik/bir necha kunlik dozalari (ikki-uch kun davomida kuniga 600 mg gacha) bo'lgan odamlarda o'tkazilgan resveratrol tadqiqotlari resveratrolning sinov sharoitida xavfsiz ekanligini ko'rsatdi; Bundan tashqari, resveratrolning aylanishidagi eng muhim metabolitlar R3S, R4 G va R3 G bo'lib, oltingugurt konjugatsiyasining yuqori darajasiga ega [137,144,145]. 2010 yilgacha farmakokinetikaga qaratilgan bir nechta 1-bosqich klinik tadqiqotlar o'tkazildi, ammo shundan beri resveratrolning bio-ta'sirini o'rgangan klinik tadqiqotlar soni sezilarli darajada oshdi. Resveratrol so'nggi yillarda inson tibbiyotida bir qancha farmakologik xususiyatlar uchun samarali ekanligi e'tirof etilgan haqiqatdir [146]. Quyidagi klinik tadqiqotlar saraton kasalligida resveratrolning potentsialiga oid asosiy topilmalar va natijalarni qisqacha tavsiflaydi.

7.1.Klinik sinov 1

Yo'g'on ichak saratoni bilan og'rigan bemorlar uchun resveratrol: Saraton bilan og'rigan bemorlarda resveratrol bo'yicha birinchi klinik sinov Nguyenning biomarkerlar bo'yicha tadqiqoti bo'lib, Wnt usulida turli komponentlar va maqsadli genlarning ifodalanishini o'rganadi. Ikki bemor resveratrolni kuniga 20 mg, 3 va 4 kunlarda 80 mg, 5 va 6 kunlarda esa 160 mg dozada qabul qildi. Barcha bemorlarga kuniga 125 mg aralash ekstraktlar va 8 oz stakan sharob berildi. Bemorlarda resveratrol bilan bog'liq nojo'ya ta'sirlarni oldini olish uchun dozaga tuzatish kiritilmagan. Natijada, oddiy yo'g'on ichak shilliq qavatida resveratrolning kichik dozasi bilan boshqa bioaktiv moddalar bilan birgalikda Wnt genlari, D1 tsikli va aksin ifodasi inhibe qilindi, bu Wnt yo'lining resveratrol bilan bog'liq inhibisyonining oldini olishga yordam berishi mumkinligini ko'rsatadi. yo'g'on ichak saratoni [147,148].

7.2.Klinik sinov 2

Resveratrol ta'sirining biologik tadqiqoti: Viskonsin universitetidan Uinslou, Madison, resveratrolning past darajadagi oshqozon-ichak saratoni mavzulariga ta'siri bo'yicha biologik tadqiqot o'tkazdi. O'simta hujayralarining o'sishiga to'sqinlik qiluvchi Notch-1 faollashuvi resveratrol tomonidan aniqlanishi ko'rsatilgan. Ushbu tadqiqotda resveratrol va Notch-1 ning o'simta to'qimalariga ta'siri va neyroendokrin o'smalari bo'lgan resveratrolni uch oygacha qabul qilgan odamlarning tolerantliklari (5 ga kun, har biri 2,5 g dan ikki dozada og'iz orqali yuboriladi, bir dozasi bilan). Milliy saraton institutining standart zaharlilik mezonlariga muvofiq minimal cheklovchi dozasi) tekshirildi. O'simta belgilarining kontsentratsiyasi davolashdan keyingi kontsentratsiyalar bilan solishtirildi (masalan, xromogranin, 5-HIAA, gastrin). O'simtaning javobi har 3 oyda aniqlandi. Bundan tashqari, qattiq o'smalar uchun standart javob baholash mezonlari (RECIST) o'simtaning javob darajasini qayd etish uchun ishlatiladi.

7.3. Klinik sinov 3

Resveratrol va saraton kasalligida inson gepatotsitlari funktsiyasi: I bosqich bio-marker tahlili Irvine shtatidagi Kaliforniya universitetidan Randall Holcombe tomonidan amalga oshirildi. Tadqiqot yo'g'on ichak saratonining oldini olish belgilarini ko'rsatish uchun zarur bo'lgan yangi qizil resveratrolga boy uzumning minimal darajasini aniqlashga qaratilgan.cistanche tubulosa foydalari va yon ta'siriUzum dietasi uzum tarkibidagi boshqa potentsial faol moddalar bilan birgalikda resveratrolning past dozasini ta'minladi. Qizil uzum dietasini iste'mol qilishdan oldin va keyin yo'g'on ichak to'qimalarining kichik moslashuvchan sigmoidoskopiyalari to'plangan. Har xil dozalar qabul qilingan (kuniga 1 yoki 2/3 yoki 1/3 funt qizil yangi uzum). Wnt biomarkerlari va yo'g'on ichak saratonini davolashda ushbu parhez strategiyasining samaradorligi haqidagi muhim ma'lumotlar uzumdan olingan past dozali resveratrolning ta'sirini ko'rsatdi.

7.4. Klinik sinov 4

Yo'g'on ichak saratoni profilaktikasida resveratrolning biomarkerini o'rganish: Randomize, ikki ko'r, platsebo-nazoratli, statsionar va ambulatoriya sinovlari kolorektal saraton va SRT501 ning salomatlik, dori kinetikasi va dori farmakodinamikasi baholanadigan klinik sinov natijalaridir. Jigar metastazlari."Gepatektomiyaga rejalashtirilgan yo'g'on ichak saratoni bilan og'rigan bemorlarga mikronlangan resveratrol (SRT501) 14 kun davomida kuniga 5 g dozada yuborilgan. Mikronizatsiya resveratrolning ko'proq so'rilishini ta'minlaydi, shuning uchun SRT501 mavjudligini oshiradi. O'rtacha plazma resveratrol darajasi SRT501 ning bir martalik dozasida 1,9± 1,4 ng/ml ni tashkil etdi, bu sichqonlarga chidamli bo'lmagan resveratrolning ekvivalent dozalarida 2- dan 3,{15}} baravar yuqori [15]. Resveratrol SRT501 yuborilganidan keyin jigar to'qimalarida aniqlangan. Xatarli gepatitda apoptoz kaspazasining prekursori-3 SRT501 [149] dan keyin platsebo bilan davolangan bemorlarning to'qimalariga nisbatan sezilarli darajada 39 foizga oshdi.

7.5. Klinik sinov 5

Jarrohlikdan keyingi bemorlarni davolash: glyukoza bardoshliligi past keksalarda resveratrol bo'yicha uchuvchi tadqiqot.cistanche tubulosa ekstraktiTadqiqot uning ovqatdan keyingi glisemik metabolizmga ta'sirini tahlil qildi. Ushbu tavsiya etilgan tajriba tadqiqoti keksa odamlarda resveratrolni (davolash sifatida: 500 mg kapsulalar (jami 1500 mg) og'iz orqali, kuniga ikki marta, olti hafta davomida) qabul qilishni tavsiya qildi, bu tolerantlikni pasaytiradi [150].

7.6. Klinik sinov 6

Sog'lom bemorlarda profilaktika: Tadqiqot resveratrolning turli dozalari (kuniga 75 mg yoki 150 mg yurak va qon tomirlari salomatligiga) ta'sirini o'rganishga qaratilgan. Natijalar keksa avlodlarda yurak-qon tomir va tiklash xavfsizligini ko'rsatdi. Ushbu resVida tadqiqot bosqichi 1/2 12 oy davomida, 50 yoshdan oshgan 90 nafar ortiqcha vaznli/semiz odamlarda (har bir guruhda 30 ta) boʻlib oʻtdi[151].

7.7.Klinik sinov 7

Metabolik sindrom va resveratrolning farmakokinetik va farmakodinamik ko'rsatkichlari: Metabolik sindromning alomatlarini kuchaytirish uchun tadqiqotchilar resveratrol ta'sirini nazorat ostida vazn barqarorligi sharoitida, standart dieta va davolanishga qat'iy rioya qilgan holda qo'llashdan keyin tasdiqlashni ko'rib chiqdilar; diabet va yurak xastaliklari xavfini kamaytiradi [152].

7.8. Klinik sinov 8

Sog'lom kattalar: 1-bosqich tadqiqotlari metastatik kolorektal bemorlarda nefrotoksiklikni qo'llab-quvvatlamadi. SRT501 yuqori darajada metabolik bo'lganligi sababli, ko'plab miyelomli bemorlar ko'plab omillar tufayli buyrak etishmovchiligi xavfi ostida. Jami 24 nafar bemor 2-bosqichda, surunkali miyeloma klinik sinovlarida bortezomib va ​​5 g SRT501 bilan/qayta takrorlangan bemorlar bilan yoki hech bo‘lmaganda bir oldingi refrakter terapiya bilan ro‘yxatga olingan. Tadqiqotga kiritilgan bemorlar uchun SRT501ning faolligi va xavfsizligi faqat yoki bortezomib bilan birgalikda baholandi [149,153]. Bortezomibni barqarorlashtirish buyrak etishmovchiligining oldini olgan bo'lishi mumkin, ammo etarli samaradorlik (ko'ngil aynishi va qusish bilan) suvsizlanish va buyrak etishmovchiligining kuchayishiga olib kelishi mumkin. Buyrak toksikligi 24 bemordan 5 tasida kuzatilgan. Buyrak disfunktsiyasi ko'p miyelomning klinik belgilaridan biridir va bu kasallik bilan og'rigan bemorlarning deyarli yarmida aniqlangan. Takroriy/refrakter ko'p miyelom bilan kasallangan bemorlar uchun ushbu tadqiqot qabul qilinishi mumkin bo'lmagan sog'liq profilini, zaif samaradorlikni va yangi dori ishlab chiqarish xavfini ko'rsatdi [154].

7.9. Klinik sinov 9

Postmenopozal ayol: Resveratrol simvastatin asosida hujayra proliferatsiyasini inhibe qilishi va mevalonat siklini inhibe qilishi mumkin, bu yangi ta'sir mexanizmlarini ko'rsatadi va simvastatin bilan ushbu mikrokomponentning o'zaro ta'sirining potentsial tarjimasi va klinik ahamiyatini ta'kidlaydi [142. Polshada simvastatin va mikronlangan trans-resveratrolning polikistik tuxumdon sindromiga (PCOS) ta'siri bo'yicha 4-bosqich klinik baholash o'tkazilmoqda. Simvastatin (kuniga 20 mg) va mikronlashtirilgan trans-resveratrolning polikistik tuxumdon sindromiga ta'siri ham endokrin, ham metabolik kasalliklarda o'rganiladi.cistanche tubulosa sharhlariBaholash uch oydan olti oygacha davom etadigan terapiya asosida amalga oshiriladi va asosiy ta'sir sarum umumiy testosteron va kuchli insulin darajasining yaxshilanishi hisoblanadi. Doktor Frank Gonsales, Indiana universitetining endokrinologiya va bepushtlik bo'limi direktori, bosh tadqiqotchi, PCOS bilan kasallangan ayollarda inson xorionik gonadotropini (HCG) dan foydalanish tuxumdonlarning ortiqcha androgenlarini keltirib chiqaradi, sut kremini iste'mol qilish oq hujayra faolligini oshiradi, va HCG-ga o'xshash munosabatlar yuzaga keladi [142]. Uch yil davomida PCOS bilan og'rigan o'ttiz nafar ayol (10 ta o'rtacha vazn, 10 ta ortiqcha vazn, qorin bo'shlig'ida yog 'miqdori ko'paygan, 10 ta semizlik) va ovulyatsiya tekshiruvi bo'lgan 30 ta ayol (10 ta o'rtacha, odatda qorin bo'shlig'i, 10 ta ortiqcha vazn va 10 semizlik) kuzatilgan. Tadqiqotchi, shuningdek, tuxumdonlarning HCG ga androgenik reaktsiyalari va sut kremini iste'mol qilishda yallig'lanish reaktsiyalari kamayadi, yog 'miqdori kamayadi, insulinga sezgirlik oshadi va PCOS bilan og'rigan o'rtacha vaznli ayollarning ovulyatsiyasi 12 hafta davomida kamayadi. Salsalat 16 nafar ayoldan iborat bo'lib, 8 nafari PCOS (to'rttasi qorin bo'shlig'ida odatdagi yog'lar va to'rttasi qorin bo'shlig'ida yog'lilik ko'paygan) va 8 PCE (to'rt nafari qorin bo'shlig'ida muntazam semizlik bilan, to'rttasi qorin bo'shlig'ida normal yog'li) bo'lgan ayollar guruhiga berildi. 3 yil. Ushbu pilot loyiha PCOS ayollarining ommaviy, ikki tomonlama ko'r-ko'rona, randomizatsiyalangan tadqiqoti yuqoridagi gipotezani qo'shimcha ravishda sinab ko'rish yoki yo'qligini aniqlashga yordam beradi [142].

4-rasmda resveratrolning inson salomatligiga, ayniqsa saraton kasalligiga profilaktik ta'sirining klinik dalillari jamlangan. Ulardan atigi 10 tasi (50 foizi) yuqoridagi hisobotlar asosida bajarilgan.

Asosiy maqsad klinik tadkikotlarda dozani va nojo'ya ta'sirlarni baholashdan iborat, 1-bosqichda sakkizta klinik tadqiqotlar turli xil saraton turlari bilan bog'liq va resveratrolning profilaktik ta'sirini ko'rsatadi. Bundan tashqari, biz bo'lajak bemorlar uchun tegishli dizaynlar, yangi formulalar va / yoki yuborish yo'llari va biomarkerlar orqali klinik sinovlar sifatini yaxshilashni taklif qilamiz. Afsuski, hozirgi vaqtda resveratrolning oldini olish va terapevtik ta'siri faqat in vitro va in vivo model organizm tadqiqotlarida yuzaga keladi.

8. Salbiy ta'sirlar

Hayvonlarda o'tkazilgan testlarga asoslangan resveratrol odatda yaxshi muhosaba qilinadi va odamlarda qisqa yoki o'tkir ta'sir qilish holatlarida juda kam sinovlar o'tkazilgan. Sakkizta sog'lom odam kuniga ikki marta resveratrol bilan 8 kun davomida ta'sirlangan bo'lsa, har sakkiz kishidan oltitasi engil diareya bilan kasallangan, odatda 8-kunlik terapiya davrining boshida [155]. Randomize, platsebo-nazorat ostida tahlil qilish uchun 25, 50 yoki 150 kishilik guruhga ikkita katta yoshli bemor (erkaklar va ayollar) sog'lom ko'ngillilar kuniga olti martagacha 975 mg / kun qabul qildilar. Ikkala guruh ham o'rtacha va tegishli salbiy ta'sirga ega edi. Vaqt o'tishi bilan resveratrol uchun nisbatan yuqori dozalar va qisqa muddat foydalanish ishlatilgan, ammo plazma resveratrol darajasi nisbatan past bo'lgan [102]. Bir hafta davomida 19 ko'ngilliga 270 mg gacha bo'lgan resveratrol bilan davolash og'riq keltirmadi [156].

Etti kunlik ekspozitsiyani tekshirishda Elliott va boshqalar sog'lom ishtirokchilar resveratrolga yaxshi muhosaba qilganliklarini xabar qilishdi, ammo eksperimental xususiyatlar taqdim etilmagan va natijalarni aniqlash qiyin [157]. Xuddi shu maqolada, 2,5 g yoki 5 g resveratrolni 28 kun davomida har kuni qabul qilish bilan bir tadqiqot qisqacha aytib o'tilgan. Yozuvchilar noxush hodisalarning umumiy tabiati va qaytarilishi haqida xabar berishgan, ammo yaqinroq baholash uchun eksperimental tafsilotlarni keltirmaganlar [157]. Kuniga 0,5 g yoki 1,0 g resveratrol olgan 2 0 bemorda protseduradan sakkiz kun oldin kuchli bardoshlik bor edi [158].

9. Tavsiyalar, muammolar, kelajak istiqbollari va yakuniy mulohazalar.

2010 yil sentyabr oyida Daniyada bo'lib o'tgan Resveratrol va salomatlik bo'yicha birinchi xalqaro konferentsiya Resveratrol 2010 mavzu bo'yicha mavjud bilimlarni baholadi va resveratroldan foydalanish va potentsial tadqiqotlar bo'yicha ko'rsatmalarni taklif qildi. Kongressdagi asosiy mavzulardan biri shundaki, doza yoki biomarker preparatni tavsiflashi mumkinmi yoki yo'qligini aniqlashning ko'plab usullari resveratrolning foydali ta'siriga olib kelishi mumkin, bu esa qaror qabul qilishni qiyinlashtiradi [159,160]. Resveratrol 2012 (Salomatlik va Resveratrol bo'yicha xalqaro konferentsiyaning 2-nashri) klinik tadqiqotlar uchun taqdim etilgan dalillar Angliyaning Lester universitetida surunkali resveratrolni qabul qilish bo'yicha tavsiyalarni qo'llab-quvvatlash uchun etarli emasligini aniqladi. Hayvonlarga oid yangi ma'lumotlar va yangi klinik sinovlar istiqbolli bo'lib, kelajakdagi tadqiqotlar zarurligini ko'rsatadi. Resveratrolga uzoqroq ta'sir qilish 2014 yil Gavayida bo'lib o'tgan uchinchi Xalqaro Resveratrol va xavfsizlik konferentsiyasida yangi sinovlarda taklif qilingan.

Saraton asosan nazoratsiz hujayra o'sishi bilan tavsiflangan holatni anglatadi.Cistanche Buyuk BritaniyaSaraton kasalligini tashxislash soha shifokorlari uchun asosiy muammo hisoblanadi. Agar tashxis kech qo'yilgan bo'lsa, saraton kasalligi to'rtinchi bosqichda bo'lsa, metastazlar odatda qo'zg'atiladi va tiklanish darajasi past bo'ladi, bemorni davolash imkoniyati juda past bo'ladi. Shu sababli, ushbu oxirgi bosqichda resveratrolni (davolash turi yoki davolashda yordamchi sifatida) qo'llash bilan muvaffaqiyat darajasini ta'minlab bo'lmaydi.

Kombinatsiyalangan terapiya va sinergetik yondashuv turli xil tadqiqotlar orqali o'rganilishi kerak. Oldingi materialda keltirilganidek, estrodiol muolajalar minimal yon ta'sirlar bilan qo'shimcha ravishda yaxshilangan ta'sirga ega ekanligi aniqlandi; Bundan tashqari, dorilar va resveratrolning kombinatsiyasini hisobga olish kerakligi aniq. Naturopatiya va tabiiy tibbiyot uchun qo'llash tizimi, shuningdek, o'tlar va tabiiy ingredientlarni iste'mol qilish ma'lum vaqt davomida ma'muriyat davomida faolroq ekanligini ko'rsatadi, optimal hisoblanadi. Agar bu nuqtai nazar aniq bo'lsa, u holda terapiya komponentlarining terapevtik boshqaruvi va samaradorligi maksimal darajada oshiriladi. Bundan tashqari, yaqinda Ren va boshqalar tomonidan saraton kasalligini davolash uchun resveratrol mavjudligidagi qiyinchiliklar va kelajak istiqbollari ta'kidlangan. [159]

Ushbu sharh resveratrolning profilaktik kimyoviy vosita sifatida yangi dalillarini va saraton kasalligining oldini olish va davolashning yangi usuli uchun kontseptual asosni ta'kidlaydi. Kengroq yondashuv turli xil past toksik moddalarning sinergik birikmalarini o'z ichiga oladi, masalan, mikro-birikmalar (masalan, resveratrol va boshqa terapevtik birikmalar) yoki kimyo preparatlari saratonni davolashda bir nechta taniqli va muhim usullarga ta'sir qilishi mumkin. angiogenez va metastaz. Kanserogenezda ishtirok etadigan asosiy oqsil p53 bo'lishi mumkin, bu tarjimani o'rganishda yangi urg'u sifatida resveratrol ta'sirining mumkin bo'lgan usullarini belgilaydi.

Ushbu maqola Molecules 2021, 26, 5325 dan olingan. https://doi.org/10.3390/molecules26175325 https://www.mdpi.com/journal/molecules