Ximerik antigen retseptorlari hujayra immuniteti uchun antigenik makromolekulalar repertuarini kengaytiradi.

Annotatsiya:

T-hujayrali terapiya so'nggi o'n yil ichida saraton kasalligini davolashda sezilarli yaxshilanishlarga erishdi. T-hujayralaridan foydalangan holda bitta uyali terapiya, odatda kimerik antigen retseptorlari (CAR) deb ataladigan, MHC-mustaqil antigenni tanib olishning kimerik retseptorlaridan foydalanishni o'z ichiga oladi. CAR molekulalari, asosan, o'simta hujayralari yuzasida antijenlarni tanib olish bilan cheklangan bo'lsa-da, CAR dizayniga kiritilgan antikorlar tomonidan nishonga olinadigan turli xil makromolekulalar repertuaridan foydalanish uchun ham ishlatilishi mumkin. Maqsadli makromolekulalar kengayishiga tayanish T-hujayralari maqsad qilib olishi mumkin bo'lgan antijenlarning xilma-xilligini oshiradi va CAR T-hujayralari terapiyasining o'simtaga xosligini yaxshilashi mumkin. Ushbu sharh endogen va sintetik antigenga xos retseptorlari orqali T-hujayralari tomonidan nishonga olinadigan makromolekulalar turlarini o'rganadi.

CART hujayra terapiyasi saraton kasalligini davolash usulidir. Uning printsipi bemorning T hujayralarini ajratib olish, genetik modifikatsiyadan keyin ularni CAR-T hujayralariga aylantirish va keyin saraton hujayralariga hujum qilish uchun ularni bemorning tanasiga qaytarishdir. CAR-T hujayralari yuqori o'ziga xoslik va kuchli sitotoksiklikka ega va saraton hujayralarini taniy oladi va ularga hujum qiladi, ammo ularning terapevtik ta'siri immunitetga ta'sir qiladi.

CART hujayra terapiyasida T hujayralari saraton hujayralariga hujum qiladigan hujayralardir, shuning uchun immunitet uning terapevtik ta'siriga muhim ta'sir ko'rsatadi. Immunitet bemorning CAR-T hujayralarini sintez qilish qobiliyatiga, CAR-T hujayralarining yashash muddatiga va maqsadli saraton hujayralariga hujum qilish qobiliyatiga ta'sir qilishi mumkin, bu esa CART hujayra terapiyasining samaradorligiga bevosita ta'sir qiladi. Agar bemorning immuniteti juda past bo'lsa, u CAR-T hujayralarining ta'sirini susaytirishi va hatto CAR-T hujayralarining saraton hujayralariga toksikligini yo'qotishiga olib kelishi mumkin.

Shuning uchun, CART hujayra terapiyasi jarayonida bemorlarning immunitet holatiga e'tibor berish va terapevtik ta'sirni yaxshilash uchun bemorlarning immunitetini oshirish orqali CAR-T hujayralarining hujum qobiliyatini va omon qolish vaqtini yaxshilash kerak. Shu bilan birga, davolanish vaqtida yuzaga kelishi mumkin bo'lgan immunitet reaktsiyalari va noxush hodisalarga e'tibor qaratish va davolanishning xavfsizligi va samaradorligini ta'minlash uchun ularni o'z vaqtida bartaraf etish kerak. Ko'rinib turibdiki, biz immunitetni yaxshilashga e'tibor qaratishimiz kerak. Cistanche immunitetni yaxshilashga sezilarli ta'sir ko'rsatadi, chunki go'sht tarkibidagi polisaxaridlar inson immunitet tizimining immun reaktsiyasini tartibga solishi, immunitet hujayralarining stress qobiliyatini yaxshilashi va immunitet hujayralarining sterilizatsiyasini kuchaytirishi mumkin.

Cistanche deserticola qo'shimchasini bosing

Kalit so‘zlar:

CAR T-hujayralari; immunitet; saraton.

1.Kirish

T-limfotsitlar (yoki T-hujayralari) inson immunitet tizimining asosiy effektorlari bo'lib, antikor ishlab chiqarish uchun B-hujayralarini litsenziyalashdan to to'g'ridan-to'g'ri sitolitik faollikgacha bo'lgan ta'sirlar uchun javobgardir. T-hujayralarning asosiy funktsiyasi T-hujayra retseptorlari (TCR) va infektsiyalangan/malign hujayralar yoki professional antigen taqdim etuvchi hujayralardagi asosiy gist-moslashuvchanlik kompleksi (MHC) molekulasidagi kognat peptid o'rtasidagi o'zaro ta'sirga asoslanadi [1].

So'nggi paytlarda T-hujayralari saraton kasalligini davolashning yangi usullari, xususan, kimerik antigen retseptorlari (CAR) T-hujayralari terapiyasi kabi muhandislik uyali immunoterapiyalarning paydo bo'lishida birinchi o'rinda turadi. CAR T-hujayralarining afzalliklaridan biri MHC molekulalari tomonidan antigen taqdimotiga muhtoj bo'lmasdan, hujayra yuzasida ifodalangan antijenlarni tanib olish qobiliyatidir, bu esa gistologik moslashuv cheklovlarini va peptid-MHC taqdimotining o'zgaruvchanligini hisobga olish zaruratini kamaytiradi. CAR-ga asoslangan nishonlash odatda CAR T-hujayralari yuzasida taqdim etilgan bitta zanjirli o'zgaruvchan fragment (scFv) domenining antigenni tanib olish xususiyatlari orqali yo'naltiriladi. Ushbu scFv CAR T-hujayralariga antikor bog'lanishi bilan aniqlangan har qanday hujayra yuzasi makromolekulasiga bog'lanish va nishonga olish imkonini beradi.

Ushbu retseptorni bajarish uchun scFv molekulyar ravishda antigenni tan oladigan hujayradan tashqari domenni hujayra ichidagi signalizatsiya va TCR kompleksidan olingan CD3z faollashtirish domenini faollashtirish bilan bog'laydigan transmembran domeniga birlashtiriladi. CAR T-hujayralarining birinchi avlodi faqat CD3z domenidan foydalangan. Biroq, CAR T-hujayralarining kelajak avlodlari CAR T-hujayralarining stimulyatsiyasini kuchaytirish uchun CD28 yoki 4-1BB kabi kostimulyator domenlardan foydalangan holda hujayralararo signalizatsiya asosida qurilgan. Ikkinchi avlod CAR T-hujayralari CAR molekulasiga bitta kostimulyator domenni birlashtiradi, uchinchi avlod CAR T-hujayralari tandemda bir nechta kostimulyator domenlardan foydalanadi [3]. Texnologiyaning so'nggi yutuqlari TRUCK laqabli to'rtinchi avlod CAR T-hujayralari (antigen cheklanmagan sitokin bilan boshlangan o'ldirish uchun qayta yo'naltirilgan T-hujayralari) paydo bo'lishiga olib keldi [4].

To'rtinchi avlod CAR T-hujayralari doimiylik yoki funktsiyani rag'batlantirishi mumkin bo'lgan sitokinlar kabi yallig'lanishga qarshi omillarni konstitutsiyaviy yoki qo'zg'atuvchi ravishda ajratishga qodir. CAR molekulalari va qo'shimcha effektor molekulalari an'anaviy ravishda T-hujayralariga lentivirus yoki retrovirus yordamida virus transduktsiyasi, Sleeping Beauty yoki PiggyBac transposazalari yordamida transpozitsiya yoki mRNK etkazib berish orqali vaqtinchalik transfeksiya orqali kiritilgan. Biroq, CRISPR [5-7] va boshqa gen tahrirlash vositalari bilan homologiyaga yo'naltirilgan rekombinatsiyani qo'llagan so'nggi yutuqlar yangi genetik materialni saytga xos integratsiyalashuviga imkon beradi [8]. Ushbu avans ishlab chiqarilgan CAR T-hujayra mahsulotlarining partiyadan partiyaga o'zgaruvchanligini pasaytiradi va klinik samaradorlikni oshiradigan integratsiya uchun ma'lum joylar yoki xavfsiz portlarni tushuntirishi mumkin.

CAR T-hujayralari saratonning ko'plab shakllarini yo'naltirish uchun ishlab chiqilmoqda, eng yaxshi klinik natijalar B-hujayrali leykemiya va limfoma kabi gematologik kasalliklarga qarshi nasl-nasabi cheklangan CD19 va ko'p miyelomga qaratilgan. B-hujayra etilish antijenini (BCMA) maqsad qilib olish. 1-rasmda uchta klinik bosqichli CAR T-hujayra terapiyasi va ularning maqsadli antijenleri ko'rsatilgan.

Ushbu sharh endogen T-hujayralari tomonidan nishonlanadigan makromolekulalar turlariga va CAR T-hujayralari hujayra immuniteti antijenlarining bu repertuarini qanday kengaytirishiga qaratilgan.

2. Peptidlar

T-hujayralari peptidlar deb ataladigan aminokislotalarning qisqa zanjirlarini TCR ning kognat peptid-MHC komplekslari bilan bog'lanishi orqali taniydi. TCR qisman o'zgaruvchan va -zanjirlarning geterodimeridan iborat bo'lib, MHC molekulalarida joylashgan qoldiqlarni, shuningdek peptidni bog'lashi mumkin. Ushbu o'zaro ta'sir T-hujayralari tomonidan antigenni tanib olishni deyarli faqat MHC kompleksida joylashgan aminokislotalar bilan cheklaydi [9]. MHC ning ikki turi mavjud: sinf I va II sinf. MHC sinf I molekulalarida topilgan peptidlarni TCR tanib olish CD8 koretseptorini talab qiladi va sitotoksik T-hujayra javoblariga ta'sir qiluvchi CD8 plus T-hujayralarining faollashuvini keltirib chiqaradi. MHC II sinf molekulalari antigen taqdim qiluvchi hujayralar (APC) tomonidan ifodalanadi va TCR bilan bog'lanish uchun CD4 ko-retseptorini talab qiladi va bu o'zaro ta'sirlar odatda yordamchi T-hujayralari javoblarining faollashishiga olib keladi.

TCR heterodimerlariga qo'shimcha ravishda, TCR kompleksi CD3 ning , d, e va z bo'linmalarini ham o'z ichiga oladi, ular TCR va kognat peptid-MHC bilan bog'langanda signal uzatilishini keltirib chiqaradi [10]. TCR gen segmentlarining katta to'plami orqali V (o'zgaruvchan) D (xilma-xillik) J (qo'shilish) rekombinatsiyasi deb nomlanuvchi jarayonda yig'iladi [11]. Rekombinatsiya jarayoni ikki zanjirli DNK nikini, gen segmentini kesishni va qolgan gen segmentlarini ishlaydigan TCRlarning kodlash ketma-ketligiga bog'lashni o'z ichiga oladi. Bu jarayon juda o'zgaruvchan antigenni tanib olish qobiliyatiga ega 1015 dan ortiq mumkin bo'lgan TCRlarni ishlab chiqishi mumkin [12], bu T-hujayralarga peptid-MHC ning juda keng va xilma-xil repertuarini tanib olish imkonini beradi.

MHC sinf I molekulalari og'ir zanjirdan hamda 2-mikroglobulindan iborat. Odamlardagi uchta polimorf gen MHC I sinfidagi HLA-A, HLA-B va HLA-C og'ir zanjirlarini kodlaydi, bu esa HLA-A ning 200 dan ortiq ortiqcha variantini, HLA-B ning 500 dan ortiq variantini va HLA-B ning 100 dan ortiq variantini keltirib chiqaradi. HLA-C genlari [13]. Ushbu MHC og'ir zanjirli polimorfizmlari divergent peptid bog'lovchi yivlar va MHC tomonidan taqdim etilgan peptidlarning noyob to'plamlari hosil bo'lishi uchun javobgardir, bu T-hujayralari yoki o'ziga xos TCR genlarini individualdan individualga qabul qilishni qiyinlashtiradi (masalan, universal saraton davolash sifatida). ) to'liq bo'lmagan histomoslashuv tufayli [14]. Antigen peptidlarning T-hujayralarini tanib olishini cheklashi mumkin bo'lgan boshqa MHC bilan bog'liq omillar MHC I sinfining pastga regulyatsiyasi, antigenni taqdim etish mexanizmining buzilishi va mutatsiyaga uchragan peptidlarning MHC klassi I namoyon bo'lishi. Qalqonsimon papiller saratonida, masalan, MHC I sinfining pastga regulyatsiyasi o'simtada topilgan o'simtani infiltratsiya qiluvchi limfotsitlar (TIL) sonining kamayishiga ta'sir qilishi ko'rsatilgan va bu yomon klinik natijalar bilan bog'liq [15].

CAR molekulalari tomonidan antigenni tanib olishning asosiy cheklovi hujayra yuzasi yoki hujayradan tashqari ko'rinishga bo'lgan talabdir. Shunday qilib, CAR tomonidan nishonga olinishi mumkin bo'lgan antijenler soni T-hujayralari peptid-MHC molekulalari bilan TCR aloqasi orqali taniy oladigan antigenlar soni bilan solishtirganda ko'p darajalarga kamayadi. Shu bilan birga, tabiiy TCR bog'lanishidan 103-105 baravar yuqori afiniteye ega bo'lgan kichik histo-moslashuvchanlik antijenlarini (mHAgs) taniy oladigan antikorlar sinfi bo'lgan "TCR-ga o'xshash antikorlar" ning paydo bo'lishi CAR T-hujayralari qobiliyatini berishi mumkin. o'ziga xos MHC bilan bog'langan antijenlarni, shu jumladan hujayra ichidagi maqsadlarni tanib olish. Walseng va boshqalarning tadqiqoti. MART-1 (DMF5 scFv) va TGF R2 (Radium-1) peptid fragmentlariga qarshi "TCR-CAR" ishlab chiqdi [17]. Ushbu TCR-CAR molekulalari T-hujayralari va NK{16}} hujayra chizig'i bilan ifodalangan tabiiy qotil hujayralarni ikkita genning maqsadli epitopiga yo'naltirdi. CAR T-hujayralari va NK hujayralari MHC komplekslarida MART-1 yoki TGFbR2 peptidlarini taqdim qiluvchi hujayralarni tozalashga muvaffaq bo'ldi. TCR-CARlar, shuningdek, MHC tomonidan taqdim etilganida, leykemiya, limfoma va qattiq o'smalarda haddan tashqari ifodalangan antijen bo'lgan Vilm o'simtasining 235-243 aminokislotalaridan (WT1) tashkil topgan peptidni tanlab olish uchun yaratilgan. HLA-A*2402 yorilishi [18].

Ehtimol, eng muvaffaqiyatli CAR molekulasi anti-CD19 CAR bo'lishi mumkin, ayniqsa CAR tomonidan ishlab chiqilgan T-hujayralari (CART19) kontekstida. CD19 nasl-nasabi cheklangan B hujayra molekulasi bo'lib, u ham sog'lom, ham malign B hujayralarida ifodalanadi. 2011-yildayoq tadqiqotlar B-hujayra saratoni bilan og'rigan bemorlarda CART19 muvaffaqiyatini ko'rsatdi. Uchuvchi klinik sinovda kemoterapiyaga chidamli surunkali limfotsitik leykemiya bilan og'rigan uchta bemor CART19 hujayralari bilan davolandi; Ikki bemor to'liq remissiyaga erishdi va uchinchi bemor qisman remissiyaga erishdi [19]. Peptid-MHC tanib olishdan farqli o'laroq, CART19 xujayralari MHC tan olinishi, koreseptorlarning ulanishi va antigen taqdimoti mexanizmlaridan mustaqil ravishda B-hujayralari yuzasida ifodalangan CD19 bilan bog'lanadi va faollashadi. CART19 B-hujayrali leykemiya va limfoma bilan og'rigan bemorlar uchun klinik sinovlarda ajoyib va ​​takrorlanadigan muvaffaqiyatni ko'rsatdi va to'rtta FDA tomonidan tasdiqlangan CD{20}}maqsadli CAR T-hujayra terapiyasi bugungi kunga qadar tasdiqlangan: (birinchi tasdiqlash tartibida) tisagenlecleucel, aksakabtagene siloleusel, brexucabtagene autoleusel va lisokabtagene maraleusel. To'rtta tasdiqlangan CD19-to'lovga mo'ljallangan avtomobil terapiyasi CD19 antikori FMC63 dan scFv dan foydalanadi. Idecabtagene zo'ravonligi - bu 2021 yilda FDA tomonidan tasdiqlangan relapsli/refrakter ko'p miyelom uchun BCMAga qaratilgan yana bir CAR T-hujayrali terapiya.

CAR T-hujayra rivojlanishining tomurcuklanma sohasi hujayra yuzasi antijenlarini nishonga olishdan farqli o'laroq, T-hujayralarining o'ziga xosligini hujayradan tashqari muhitdagi antijenlarga yo'naltiradi. Ko'pgina qattiq o'smalar tomonidan ifodalangan immunosupressiv sitokin bo'lgan eruvchan TGF-ni nishonga olgan CAR T-hujayralari TGF-stimulyatsiyasiga javoban ko'p marta kengaydi, o'ziga xos bo'lmagan CAR T-hujayralari esa bostiruvchi sitokinning inhibitiv ta'siri tufayli juda past chidamlilik ko'rsatdi [20]. ]. Anti-TGF-CAR T-hujayralari sitolitik bo'lmasa-da, bu yondashuv CARlar o'smalar tomonidan ishlab chiqarilgan immunosupressiv omillarni immunostimulyator signallarga almashtirishi mumkinligini ko'rsatdi. Ushbu terapiya immunosupressiv omilni immun stimulyatorga aylantirsa-da, T-hujayralardagi rivojlanish o'zgarishlari haqida ba'zi xavotirlar bo'lishi mumkin, chunki TGF- CD8 va T-hujayralarining differentsiatsiyasidagi rivojlanish o'zgarishlariga yordam beradi [21]. Bu immunitet tizimiga salbiy ta'sir qiladimi yoki yo'qligini aniqlash uchun ko'proq tadqiqotlar va sinovlar kerak.

CAR T-hujayralari uchun nishonlarning yana bir noyob sinfi hujayradan tashqari matritsaning (ECM) tarkibiy qismlarida mavjud bo'lishi mumkin. Vagner va boshqalar. Fibronektinning qo'shimcha B domenini (EDB) nishonga olishi mumkin bo'lgan CAR T-hujayralari, ko'p turdagi qattiq o'smalar tomonidan ishlab chiqarilgan fibronektinning birikish varianti [22]. Fibronektinga qarshi CAR T-hujayralari bilan bir nechta odamning qattiq o'smalarining ECMsini nishonga olish o'simta o'sishini nazorat qilishga va bir nechta hujayra chizig'idan olingan ksenograft modellarida omon qolishni oshirishga olib keldi. Bundan tashqari, sichqon fibronektinining EDB domeni EIIB uchun xos bo'lgan yagona domenli antikor (VHH) bilan tuzilgan CAR T-hujayralari tomonidan nishonga olingan [23]. Ushbu modelda B16 melanomasining o'sishi CAR T-hujayralarini nazorat qilish bilan solishtirganda sekinlashdi, bu T-hujayra infiltratsiyasini yaxshiladi va immunosupressiv TMEni yallig'lanishli TMEga yo'naltirishi mumkin.

3. Lipidlar

Yuqorida ta'riflanganidek, MHC sinf I va II sinf molekulalari T-hujayralarining TCRlari tomonidan tan olinishi uchun hujayralar yuzasida peptidlarni taqdim etadi. Uchinchi molekula, CD1, xuddi shunday hujayralar tomonidan qo'llaniladi. Biroq, MHC komplekslari peptidlarni taqdim etsa-da, CD1 lipidlarni, shu jumladan, lekin ular bilan cheklanmagan holda, glikolipidlarni taqdim etadi [24-26]. Bu farq CD1 oqsiliga antigenlarning hidrofilik elementlarini taqdim etish imkonini beruvchi CD1 bog'lovchi yivning hidrofobikligi bilan bog'liq [27]. Odamlarda lipidlarni turli shakllarda taqdim etadigan besh xil CD1 izoformlari mavjud. Bu izoformlar CD1a, CD1b, CD1c, CD1d va CD1e. CD1 komplekslari CD1 domenida cheklangan va peptid-MHCni taniy olmaydigan NKT-hujayralariga antigenlarni taqdim etadi [28].

CD1 komplekslari tuzilishi jihatidan 2 mikrogobulin bilan bog'langan og'ir zanjirli hujayradan tashqari domenga ega MHC komplekslariga o'xshaydi. Biroq, sichqoncha CD1d oqsillari kristallanganda, ular lipidlarni bog'lashi mumkin bo'lgan qutbsiz qoldiqlar bilan yaratilgan kattaroq bog'lovchi yivni ko'rsatdi [27]. MHC komplekslari va CD1 komplekslari o'rtasidagi yana bir asosiy farq - taqdim etilgan molekulalarning xilma-xilligi. MHC komplekslari, yuqorida aytib o'tilganidek, juda polimorfikdir, bu esa cheklangan taqdimotning turli tuzilmalariga imkon beradi. Biroq, CD1 komplekslari turli xil lipid molekulalarining keng massivlarini bog'lashi mumkin, chunki bu jarayon lipid molekulalarining mukammal joylashishini talab qilmaydi, bu esa CD1 komplekslariga bir nechta molekulalarni kamroq cheklash bilan bog'lash imkonini beradi [29].

CD1-cheklangan T-hujayralar va d TCRlarning kombinatsiyasini o'z ichiga oladi. Ular MHC-cheklangan T-hujayralardan kamroq V genlaridan foydalangan holda farqlanadi, ular o'zgarmas TCR tuzilmalari bilan birga qayta tashkil etilgan TCR zanjirlarini keltirib chiqaradi [30]. Ushbu hujayralar to'plami odatda CD161 ning noyob ifodasi tufayli tabiiy qotil T-hujayralari (NKT-hujayralari) deb ataladi, odatda faqat NK hujayralarida joylashgan marker [31]. NKT-hujayralari hayot bosqichiga qarab funktsional jihatdan juda farq qiladi va odatda hujayra CD4 ni ifodalaydi yoki yo'qligi bilan belgilanadi, CD4 va NKT hujayralari CD4- NKT-hujayralarga qaraganda kamroq farqlanadi [32]. Ushbu hujayralarning CD4 plyusdan CD4-gacha yetilishi TH1 sitokinlari sekretsiyasining TH2 sitokinlariga nisbatan ortishi bilan tavsiflanadi. Ushbu o'zgarish tufayli CD4- hujayralari CD4 plus hamkasblariga qaraganda ko'proq sitolitikdir.

Saraton kasalligida CD{0}}cheklangan NKT hujayralari har doim ham ijobiy ta'sir ko'rsatmaydi. CD1-cheklangan NKT-hujayralarini -galaktosilseramid (-GalCer) bilan ekzogen davolash va faollashtirish CD{6}}cheklangan T-hujayralari o'simtaga qarshi ta'sirga ega ekanligini ko'rsatgan bo'lsada [33], bu hujayralar ko'pincha bunday ta'sir ko'rsatmaydi. tabiiy ravishda ekzogen faollashuvsiz qattiq o'smalarga qarshi sitotoksik faollikni ko'rsatadi. IL-13 ning NKT ishlab chiqarilishi CD8 plus T-hujayralariga qarshi immunitetni susaytiruvchi sifatida ta'sir ko'rsatishi ma'lum bo'lib, bu immun o'simtaga qarshi faollikni susaytirishi mumkin [34]. Biroq, boshqa tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, aylanib yuruvchi NKT-hujayralari orqali IFN ishlab chiqarilishi tug'ma antitumor javobida muhim ahamiyatga ega [35] va qon yoki o'smalarda NKT-hujayralarining ko'payishi saraton kasalliklarida qulay klinik natijalarga olib kelishi mumkin [36]. NKT-hujayra faoliyatining qarama-qarshi ko'rinadigan tabiati NKT-hujayra fenotiplaridagi yuqorida aytib o'tilgan farqlarga bog'liq bo'lishi mumkin.

Lipidlarga qaratilgan CAR T-hujayralari sohasi asosan neyroblastoma va boshqa qattiq o'smalarda haddan tashqari ko'p bo'lgan gangliozid GD2 ga qaratilgan [37]. GD2-CAR T-hujayralarini nishonga olishning afzalligi ularning qon-miya to'sig'ini kesib o'tish qobiliyatidir, bu GD2 uchun monoklonal antikorlar kabi davolashning boshqa shakllariga nisbatan yaxshilangan. Birinchi GD{7}}maxsus CAR T-hujayralari 2009-yilda teri melanomasini nishonga olish uchun ishlab chiqarilgan [38]. GD{11}}maqsadli antikor 14g2adan olingan scFv hujayra ichidagi signalizatsiya domenlari CD28 va OX40 tomonidan taqlid qilingan CAR molekulasiga kiritilgan. GD2-maxsus CAR T-hujayralari izogenik GD2- MSC chizig‘ini tozalamasdan, GD2 va mezenximal ildiz hujayralarini (MSC) o‘ldirishga muvaffaq bo‘ldi, bu esa antigen o‘ziga xosligini ko‘rsatdi. Neyroblastomada anti-GD2 CAR T-hujayralari sichqonchani o'rganishda [39,40] va yaqinda klinik tadqiqotlarda o'simta o'sishini samarali boshqarishi ko'rsatilgan. GD{25}}maxsus CAR T-hujayralarining birinchi klinik tadqiqoti Epshteyn-da yuqorida muhokama qilingan CAR dizaynlaridan farqli o'laroq, CD3z hujayra ichidagi domenini o'z ichiga olgan birinchi avlod CAR xavfsizligini baholadi. Barr virusiga xos T-hujayralari [41]. GD2-maxsus CAR T-hujayralarining barqarorligi olti haftadan koʻproq vaqt davomida kuzatildi va CAR T-hujayralarining barqarorligi va klinik javob oʻrtasida bogʻliqlik bor edi, jumladan, neyroblastomaning ikkita toʻliq remissiyasi. GD{36}}maxsus CAR T-hujayralaridan tashqari, O-asetil-GD2, Neu5Gc-GM3 va GD3 gangliozidlari hamda GloboH va SSEA4 globosidlarini nishonga olish uchun CARlar ham ishlab chiqilgan [42].

Lipid doirasini nishonga olishning yana bir yondashuvi molekula ichidagi ma'lum bir lipiddan farqli o'laroq, CD1 kompleksining o'zini nishonga olishdir [43]. Bu ish T-hujayrali o'tkir limfoblastik leykemiyada amalga oshirilmoqda, bu kasallik CAR T-hujayralari bilan ta'minlanishi qiyin, chunki ikkala effektor CAR hujayralarida ham, malign T hujayralarida ham umumiy belgilar. Kortikal T-ALL (coT-ALL) CD1a ning sirt ifodasi bilan tavsiflanadi, CD1 izoformasi faqat normal to'qimalarda kortikal timositlarning rivojlanishi davrida va Langerhans hujayralarida mavjud. Ushbu CAR T-hujayralari zararli bo'lmagan T hujayralarini bog'lamasdan coT-ALL ni maxsus ravishda bog'lay oldi. CD1a CAR T-hujayralari preklinik tadqiqotlarda ham in vitro, ham in vivo T-ALL hujayra chiziqlarini yo'q qilishga muvaffaq bo'ldi. Homila timositlari CD1a CAR T-hujayralari bilan kokultura davomida saqlanib qolgan, bu CAR T terapiyasi timus ablasyonu xavfini tug'dirmasligi mumkinligini ko'rsatadi.

4. Glikanlar

Glikanlar murakkab biosintetik yo‘llar orqali hosil bo‘ladigan mono- va polisaxaridlar bo‘lib, ular oqsillarni, lipidlarni va nuklein kislotalarni donor sifatida nukleotid qandlari ishtirokida translatsiyadan keyin o‘zgartiradi, shu bilan birga oqsillarni katlama, energiyani saqlash va metabolizm kabi biologik funktsiyalarni bajaradi. boshqa funktsiyalar. Tsvitterionik polisakkaridlar (ZPS) deb nomlanuvchi glikanlarning bir klassi MHC II sinf molekulalari bilan bog'langan peptidlar taqdimoti orqali immunitet tizimini faollashtirishi mumkin [44]. Ushbu molekulalar CD4 plus T-hujayralari tomonidan tan olinishi mumkin, bu esa xotira immun javobining shakllanishiga olib keladi. ZPS takrorlanuvchi birliklar ichida o'zgaruvchan musbat va manfiy zaryad markazlariga ega [45]. Ushbu tuzilmalar ko'pincha bakterial infektsiyalar paytida, masalan, B. fragilis kapsulasi, shuningdek, 1 turdagi S. pneumoniae polisaxarid kapsulasi kabi shakllanadi. Bunga qo'shimcha ravishda, tadqiqotchi soqol gram-manfiy bakteriya Bacteroides fragilis tomonidan ifodalangan polisaxarid A (PSA) deb nomlanuvchi ZPS ni o'rgandi [46]. Bu bakteriya immun tizimi bilan simbiotikdir va tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, B. fragilisda PSA ni ifodalovchi mikrobsiz sichqonlar WT sichqonlariga qaraganda taloqda CD4 va T-hujayralarining sog'lom miqdorini saqlab qolishga qodir [47]. Cobb va boshqalar tomonidan o'tkazilgan tadqiqot. [19] shuni ko'rsatdiki, barcha turdagi polisaxaridlar dendritik hujayralar kabi APClarga o'tkazilishi mumkin bo'lsa-da, faqat zvitterionik bo'lganlar MHC II bilan APC yuzasida kolokalizatsiyalanishi mumkin.

TCR va peptid-MHC o'zaro ta'sirining ko'pchiligi glikanga bog'liq emasligi haqidagi konsensusga qaramasdan, o'ziga xos glikopeptidlar vaktsinalarning maqsadi sifatida kiritilgan. MUC1 ko'plab turli turdagi qattiq o'smalarda topilgan membrana bilan bog'langan mutsindir va Tn-MUC1 deb ataladigan MUC1 ning kesilgan O-glikoformasi bir nechta immunoterapiya strategiyalarida [48], shu jumladan inson MUCda qo'llaniladigan vaktsinada nishonga olingan. 1-transgen sichqonlarni [49], shuningdek, rezus makakalarda va odamlarda [50] ifodalash. Sichqonlarda Tn-MUC1 dendritik hujayralar yoki B hujayralari tomonidan MHC II ga antigen taqdimoti orqali glikopeptidga xos CD4 va T hujayralarini faollashtirishi aniqlandi, bu MHC taqdim etilgan peptidning glikoformlarini TCR o'zaro ta'siri orqali tanib olish mumkinligini ko'rsatdi. Odamlarda Tn-MUC1-maxsus CD4 plyus va CD8 plyus T-hujayralari Tn-MUC1-yuklangan dendritik hujayralar bilan emlangan 7 bemorning 5 tasida mavjudligi aniqlandi. Xuddi shunday, leykemiyalarning immunoglikoproteomikasi orqali aniqlangan umumiy O-GlcNAc peptidlariga nisbatan O-GlcNAc-ga xos T-hujayra javoblari kuzatilgan. Ushbu peptidlar MHC sinf I molekulalari tomonidan taqdim etilgan va O-GlcNAc-ga xos T-hujayra liniyasi O-GlcNAc peptid bilan impulslangan otolog hujayralarni o'ldirishi mumkin, ammo o'zgartirilmagan peptid bilan impulslangan hujayralar emas. Birgalikda olib borilgan bu tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, peptidlarning translatsiyadan keyingi modifikatsiyalari, ayniqsa O-bog'langan modifikatsiyalar TCR asosidagi immunoterapiya uchun neoantigenlarning yangi sinfini ifodalashi mumkin.

Malign hujayralar membranasidagi o'zgartirilgan glikozillanish saraton kasalligining umumiy xususiyatidir [51]. Translatsiyadan keyingi modifikatsiyadagi bu o'zgarish CAR T-hujayrasini bog'lash uchun o'simtaga xos antijenler sonini oshiradi. Ushbu glikozillanish farqlaridan foydalangan birinchi CAR o'simta bilan bog'liq glikoproteinga (TAG-72), haddan tashqari ifodalangan O-glikoproteinlarning [52] hujayra yuzasida joylashgan kesilgan sialil-Tn O-glikanga qaratilgan edi. epitelial adenokarsinomalar tomonidan [53]. Birinchi avlod CAR sifatida ishlab chiqilgan CC49 CAR T-hujayralari TAG-72 ifodalovchi oshqozon-ichak o‘simtalari chiziqlarini samarali tarzda nishonga olishga muvaffaq bo‘ldi. TAG-72 CAR T-hujayralari boʻyicha birinchi inson sinovi zardobdagi TAG-72 darajasining sezilarli darajada pasayishiga hamda sarum CEA darajasining pasayishiga olib keldi. Ushbu o'zgarishlarga qaramay, klinik javobga erishilmadi [54], ehtimol T hujayralari proliferatsiyasining yo'qligi, shuningdek, CC49 scFv ga qarshi immunogenlik tufayli rad etish. TAG-72ni nishonga olishga qaratilgan soʻnggi tadqiqotlarga bir xil CC49 scFv ga ega boʻlgan va T-hujayralarining omon qolishini yaxshilash uchun 4-1BB kostimulyator domenini qoʻshgan ikkinchi avlod avtomobili ishlab chiqildi. Ikkinchi avlod TAG{26}} CAR T-hujayralari sichqoncha modellarida ijobiy o'simtani o'ldirishni ko'rsatdi [55]. Yana bir tadqiqotda TAG-72 hamda makrofaglarni bostiruvchi oʻsimta belgisi CD47 [56] ga moʻljallangan CAR baholandi. Ushbu tadqiqot shuni ko'rsatdiki, ikkala markerni bog'lash qobiliyatiga ega bo'lgan CAR T-hujayralari in vitro maqsadli hujayralarni tozalashga qodir va inson bemorlarida antigen yo'qotilishining qaytalanish ehtimolini kamaytirishi mumkin.

Differensial glikozillangan o'simta antijenining yana bir misoli katta O-glikosillangan va ko'pincha o'simta hujayralarida kesilgan O-glikanlarni, masalan, Tn antijenini ifodalovchi katta musin oqsili musin 1 (MUC1). Monoklonal antikor 5E5 MUC1 ning Tn-glikoformini tanlab olishi mumkin [48]. 5E5 antikorining oʻzgaruvchan domenlaridan scFv sifatida foydalanish, ikkinchi avlod, 4-1BB-kostimulyatsiya qilingan CAR, inson T-hujayrali leykemiya va metastatik oshqozon osti bezi saratonining hujayra chizigʻidan olingan ksenograft modellarida kuchli oʻsimtaga qarshi faollikni yaratdi. Bir nechta klinik ko'rsatkichlarda Tn-MUC1 ga qaratilgan CAR T-hujayralarini baholovchi I bosqich klinik sinovi 2019 yilda boshlangan (NCT04025216).

Lyuis Y (LeY) CAR T-hujayralari uchun istiqbolli maqsad bo'lgan yana bir klinik ahamiyatga ega oligosakkariddir. LeY funktsiyasi noma'lum bo'lsa-da, u bir nechta oqsillarda yuqori nusxada, shu jumladan o'simta bilan bog'liq ba'zi antigenlarda taqdim etiladi [57]. CD28 kostimulyatsion domenga ega bo'lgan ikkinchi avlod CAR teri osti OVCAR3 tuxumdon saratoni o'smalari bo'lgan sichqonlarda LeY antigenini yo'naltirish orqali klinikgacha samaradorlikni ko'rsatdi [58] va o'tkir miyeloid leykemiya (AML) bilan og'rigan bemorlarda samaradorlikni aniqlash uchun klinik sinov ochildi. Bir bemor vaqtinchalik CR ga erishdi va ikkita bemor PR ga erishdi. Shu bilan birga, kasallik barcha besh bemorda rivojlandi va 23 oylik eng yaxshi javob CAR T-hujayralarining barqarorligi oshishi bilan bog'liq bo'lgunga qadar. Yana bir sinov 2019 yilda Avstraliyada boshlangan va ushbu ko'rib chiqish vaqtida davom etmoqda.

Glikanlarni nishonga olishga imkon beruvchi boshqa CAR dizayni hujayradan tashqari antigenga xos domen sifatida tabiiy glikan bog'laydigan oqsillar yoki lektinlardan foydalanadi. Meril va boshqalar tomonidan o'tkazilgan tadqiqot. Oʻzaro qarindosh sialoglikanlarni bogʻlash uchun inson Siglec-7 va Siglec-9 ekzodominlarini oʻz ichiga olgan CARlarni ishlab chiqdi [59]. Siglec-ga asoslangan CAR T-hujayralari saraton gistotiplaridan olingan hujayra liniyalariga qarshi leykemiya va tuxumdon saratoni kabi in vitro, shuningdek, NSG sichqonlarida bemordan olingan melanoma ksenograft modeliga qarshi vositachilik qila oldi. Inson retseptorlari yoki ligandlaridan CAR T-hujayralarining bog'lanish sohasi sifatida bunday foydalanish kimerik oqsilni ifodalovchi hujayra terapiyasining immunogenligini, masalan, sichqonchani sindirishning ba'zi klinik CAR T-hujayralarini tadqiq qilishda kuzatilgan odamning sichqonlarga qarshi reaktivligini kamaytirishi mumkin. asoslangan scFvs.

5. Fosfo-antigenlar

Yuzaki fosfo-antigenlarni aylanma T-hujayralari ham tanib olish mumkin. Bu tan olinishi d TCRlarning ifodasi bilan aniqlangan, ayniqsa Vd2 va V 9 (V 9Vd2 T-hujayralari) ni ifodalovchi T-hujayralarining juda o'ziga xos kichik to'plami bilan cheklangan. Bu T-hujayralari butirofilin 3A (BTN3A) molekulalari [60] yoki butirofilin 2A (BTN2A) [61] tomonidan taqdim etilgan fosfoantigenlarni taniydi.

Butryofilin molekulalari fosfoantigenlar tomonidan V 9Vd2 T-hujayralarini stimulyatsiya qilish uchun zarur bo'lgan genlar bo'lib, ular kostimulyatsion va birgalikda inhibitor molekulalarni o'z ichiga olgan B7 oqsillari oilasiga tegishlidir [62]. Butirofilin molekulalarining uchta kichik oilasi (BTN1, BTN2 va BTN3) mavjud bo'lib, ularda eng ko'p homologiya BTN2A va BTN3A o'rtasida mavjud. BTN3A molekulalari antigenlarni taqdim etishi va V 9Vd2 T-hujayralarini rag'batlantirishi bilan bahsli bo'lgan. BTN3A uchta gendan tashkil topgan kichik oila: BTN3A1, BTN3A2 va BTN3A3. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqot BTN3A1 ning bir qismi bo'lgan hujayra ichidagi B30.2 domenining ahamiyatini aniqladi. Ushbu B30.2 domeni odatda ogohlantiruvchi bo'lmagan protein bo'lgan BTN3A3 ga kimerik tarzda qo'shilgandan so'ng V 9Vd2 T-hujayralari uchun ogohlantiruvchi domen ekanligi aniqlandi [63]. B30.2 domenini BTN3A1 dan BTN3A3 ga o'tkazgandan so'ng, domen V 9Vd2 T-hujayralarini rag'batlantirishga muvaffaq bo'ldi.

d T-hujayralari T-hujayralarning kichikroq populyatsiyasi bo'lib, ularni T-hujayralardan ajratib turadigan TCRdagi farqlari bilan belgilanadi. Bu hujayralar, mos ravishda, an'anaviy va zanjirlardan farqli o'laroq, zanjir va d zanjirni o'z ichiga olgan TCRlardan iborat. V 9Vd2 T-hujayralari faollashtirilganda turli xil effektor funktsiyalarini bajarishi mumkin, shu jumladan infektsiyalangan hujayralarni o'ldirish [64]. Ushbu hujayralar to'plami umumiy aylanma T-hujayralarining 1-5 foizini tashkil qiladi. Biroq, infektsiyalar paytida pastki to'plam chastotasi 50 foizdan oshadi [65]. Ushbu hujayralar to'plami ko'pincha CD45RO ni yuqori chastotada ifodalaydi, bu esa xotiraga o'xshash fenotipga olib keladi. Bu orttirilgan effektorga o'xshash javobdan farqli o'laroq, tug'ma o'xshash T-hujayra reaktsiyasiga olib keladi. Umumiy T-hujayralarning atigi 1-5 foizi V 9Vd2 T-hujayralari bo'lsa-da, 40 umumiy xotira T-hujayralaridan 1-dan ortig'i V 9Vd2 T-hujayralari [66]. Ushbu fenotip V 9Vd2 T-hujayralariga faqat bittasi bilan bog'lanish o'rniga ko'p sonli fosfoantigenlarni nishonga olishga imkon beradi. Fosfoantigen bilan faollashgandan so'ng, V 9Vd2 T-hujayralari yuqori IFN va TGF ishlab chiqarish bilan ajralib turadigan Th1-o'xshash fenotipga differensiyalanadi [67]. Biroq, ular Th2, Th17 va Treg populyatsiyalariga taqdim etilgan sitokin profiliga ko'ra ham qo'shilishi mumkin. Masalan, Th2 differentsiatsiyasi IL-4 stimulyatsiyasi bilan sodir bo'ladi va Th17 differentsiatsiyasi IL-1, IL-23 va TGF [68] bilan stimulyatsiya bilan sodir bo'ladi.

V 9Vd2 T-hujayralari o'smalarga ham pro, ham anti-immunogen ta'sir ko'rsatishi ma'lum. In vitro va sichqoncha modellari, ular o'simta liniyalarining ko'p turlariga qarshi sitotoksikdir [69]. O'smalarga qarshi sitotoksik faollik IFN va TNF ajralib chiqishi, shuningdek, granzim va perforin ishlab chiqarishning ko'payishi bilan tavsiflanadi [68]. Biroq, protumor faolligi V 9Vd2 T-hujayralari bilan ham topiladi. V 9Vd2 T-hujayralari CD4 va T-hujayra proliferatsiyasini bostirishi, shuningdek, IL-10 kabi yallig'lanishga qarshi sitokinlarni ishlab chiqarishi ma'lum, bu hujayralar populyatsiyasi tartibga soluvchi yoki supressiv fenotipga ega ekanligini ko'rsatadi [70].

Ba'zi T-hujayralari TCR orqali fosfoantigenlarni ham nishonga olishi mumkin bo'lsa-da, hujayra fosforilatsiyasining aksariyati hujayra ichida sodir bo'ladi, bu esa CAR rivojlanishi uchun ushbu sinf maqsadlariga erishishni cheklab qo'ygan. Hujayra membranasidagi fosforlanish mavzusi muhokama qilinadi. Biroq, tadqiqotlar sekretsiya qilingan kinazlar tomonidan hujayradan tashqari fosforillanish mavjudligini ko'rsatdi [71]. Bu fosforlanish biologik ta'sirga olib kelishi mumkin, masalan, EphB2 retseptorlari tirozin kinazining fosforlanishi, EphB2 va N-metil-D-asparat retseptorlari (NMDARs) o'rtasidagi o'zaro ta'sirga olib keladi va bu o'z navbatida og'riqni keltirib chiqaradi [72]. Saratonning ayrim turlari ham hujayradan tashqari fosforlanishning ko'payishini ko'rsatdi. Ko'krak bezi saratoni bilan og'rigan bemorlarning qon zardobida laktoprotein kinazning (ekto-PKA) sezilarli darajada oshishi, shuningdek prostata saratoni prostasomalarida PKA, PKC va CK2 ning ko'payishi ko'rsatilgan, bu hujayradan tashqari fosforillanishning oshishiga olib kelishi mumkin [73] . Agar ushbu modifikatsiyalar keng tarqalgan bo'lsa, hujayradan tashqari fosfatlar CAR T-hujayralari uchun mumkin bo'lgan yangi maqsadlar sinfi sifatida o'rganilishi kerak. Hozirda fosfoantigenga xos CARlarni baholash bo'yicha tadqiqotlar mavjud emas.

6. CAR T-hujayralari uchun potentsial maqsadlar: GlycoRNA

Flynn va boshqalarning yaqinda chop etilgan maqolasi. turli turdagi hujayralar membranasida mavjud bo'lgan glikozillangan RNKni tasvirlab berdi [74]. GlikoRNKlar hujayra membranasiga o'tkaziladi va sialoglikanlarni o'z ichiga olishi mumkin, ular sialik kislota bilan bog'langan immunoglobulin lektin tipidagi (Siglec) retseptorlari Siglec-11 va Siglec-14 tomonidan tan olinadi. Siglekslar T-hujayralardagi PD1 roliga o'xshash immun faollashuvini inhibe qilishda rol o'ynaydigan sarkoglikanni bog'laydigan immun retseptorlari. GlikoRNKning identifikatsiyasi yaqinda bo'lsa-da, bu kashfiyot glikoRNKning o'simta hujayralari tomonidan tanlab yoki ko'proq ifodalanganligini tekshirishni rag'batlantirishi kerak. Bundan tashqari, CAR molekulalari hujayra yuzasi RNK va glikogenni nishonga olish uchun ishlab chiqilishi mumkin, bu CAR molekulalari hujayra immuniteti asboblar qutisiga qo'shilgan maqsadli antijenlarning kengayishiga yana bir misoldir.

O'tmishda CAR T-hujayralari terapiyasining boshqa potentsial maqsadlari ko'rib chiqilgan [75,76].

7. Xulosalar

Har xil turdagi biomolekulalarning T-hujayralarini tanib olish immunologiya tadqiqotlarining muhim jihati bo'lib qolmoqda. Tabiiyki, T-hujayralari ko'p turdagi antigenlarni taniy olsa-da, ularning maqsadi MHC, CD1 va BTN kabi domenlarda antigen taqdimoti bilan cheklangan. T-hujayralarga kimerik retseptorning qo'shilishi ilgari T-hujayralari tomonidan nishonga olinmagan membrana bilan bog'langan antijenlarni nishonga olishga imkon beradi. CAR T-hujayralari o'simtaga xos sirt molekulalarining MHC-mustaqil ravishda nishonlanishiga imkon berib, saratonga qarshi kurashda samarali vosita ekanligini isbotladi. Keyingi tadqiqotlar CAR T-hujayralari uchun maqsadlar turlarini takomillashtirish, shuningdek, CAR dizaynlarini yaxshilashda davom etmoqda.

Muallif hissalari:

JTK va ADPJ kontseptsiyani o'ylab topdilar va sharhni yozdilar va tahrir qildilar. Barcha mualliflar qo'lyozmaning nashr etilgan versiyasini o'qib chiqdilar va rozi bo'ldilar.

Moliyalashtirish:

ADPJ Faxriylar ishlari bo'limi (IK2 BX00483), Tmunity Therapeutics, Parker saraton immunoterapiya instituti, AACR-Lustgarten jamg'armasi, V fondi va Penn-Xopkins tuxumdon saratoni SPORE DRP (NCI P50CA2289) tomonidan qo'llab-quvvatlanadi.

Institutsional nazorat kengashi bayonoti:

Qo'llanilmaydigan, qo'llab bo'lmaydigan.

Axborotlangan rozilik bayonoti:

Qo'llanilmaydigan, qo'llab bo'lmaydigan.

Ma'lumotlar mavjudligi to'g'risidagi bayonot:

Qo'llanilmaydigan, qo'llab bo'lmaydigan.

Manfaatlar to'qnashuvi:

Mualliflar manfaatlar to'qnashuvi yo'qligini e'lon qilmaydi.

Ma'lumotnomalar

1. Xenneke, J.; Wiley, DC T hujayra retseptorlari-MHC o'zaro ta'siri yaqin. Hujayra 2001, 104, 1–4. [CrossRef]

2. iyun, CH; Sadelain, M. Kimerik antigen retseptorlari terapiyasi. N. Engl. J. Med. 2018, 379, 64–73. [CrossRef]

3. Tokarev, N.; Ogonek, J.; Endres, S.; fon Bergwelt-Baildon, M.; Kobold, S. Eski itga yangi fokuslarni o'rgatish: keyingi avlod CAR T hujayralari. Br. J. Saraton 2019, 120, 26–37. [CrossRef] [PubMed]

4. Xuan, R.; Li, X.; U, Y.; Chju V.; Gao, L.; Liu, Y.; Ven Q.; Zhong, JF; Chjan, C.; Chjan, X. CAR-T hujayra muhandisligidagi so'nggi yutuqlar. J. Gematol. Onkol. 2020, 13, 86. [CrossRef]

5. Eyquem, J.; Mansilla-Soto, J.; Giavridis, T.; van der Shtegen, SJ; Xamie, M.; Cunanan, KM; Odak, A.; Gonen, M.; Sadelain, M. CRISPR/Cas9 yordamida TRAC lokusuga avtomobilni yo'naltirish o'smani rad etishni kuchaytiradi. Tabiat 2017, 543, 113–117. [CrossRef]

6. Xeyl, M.; Mesojednik, T.; Romano Ibarra, GS; Sahni, J.; Bernard, A.; Sommer, K.; Scharenberg, AM; Rawlings, DJ; Vagner, TA muhandislik OIVga chidamli, OIVga qarshi kimerik antigen retseptorlari T hujayralari. Mol. U erda. 2017, 25, 570–579. [CrossRef]

7. Hamilton, JR; Tsuchida, Kaliforniya; Nguyen, DN; Shy, BR; MakGarrigl, ER; Sandoval Espinoza, CR; Karr, D.; Blaeschke, F.; Marson, A.; Doudna, JA CRISPR-Cas9 va transgenlarni maqsadli yetkazib berish kompleks immun hujayra muhandisligini ta'minlaydi. Hujayra vakili 2021, 35, 109207. [CrossRef] [PubMed]

8. Irving, M.; Lanitis, E.; Migliorini, D.; Ivics, Z.; Guedan, S. Genetika muhandisligi uchun to'g'ri vositani tanlash: Kimerik antigen retseptorlari-T hujayralaridan klinik saboqlar. Hum. Gen Ther. 2021, 32, 1044–1058. [CrossRef] [PubMed]

9. Rangarajon, S.; Mariuzza, MHC uchun RA T hujayra retseptorlari moyilligi: birgalikda evolyutsiya yoki birgalikda retseptorlari? Hujayra Mol. Hayot fanlari. 2014, 71, 3059–3068. [CrossRef]

10. Brazin, KN; Mallis, RJ; Das, DK; Feng, Y.; Xvan, V.; Vang, JH; Vagner, G.; Lang, MJ; Reinherz, EL pMHC diskriminatsiyasini rag'batlantiradigan TCR mechanotransduction apparatining strukturaviy xususiyatlari. Old. Immunol. 2015, 6, 441. [CrossRef]

11. Roth, DB V(D)J Rekombinatsiya: Mexanizm, xatolar va sodiqlik. Mikrobiol. Spektr. 2014, 2, MDNA3–MDNA0041. [CrossRef]

12. Nikolich-Zugich, J.; Slifka, MK; Messaoudi, I. T-hujayra repertuarining xilma-xilligining ko'p muhim jihatlari. Nat. Rev. Immunol. 2004, 4, 123–132. [CrossRef]

13. Middlton, D.; Menchaka, L.; Rood, H.; Komerofskiy, R. Yangi allel chastotasi ma'lumotlar bazasi. To'qimalarning antigenlari 2003, 61, 403-407. [CrossRef]

14. Shmid, BV; Shmid, B.; Kesmir, C.; de Boer, RJ MHC I sinfining o'ziga xosligi va polimorfizmi OIV-1 ning monomorf proteazoma va TAPga global moslashuviga to'sqinlik qiladi. PLoS ONE 2008, 3, e3525. [CrossRef]

15. Anjell, TE; Lechner, MG; Jang, JK; LoPresti, JS; Epstein, AL MHC I sinfini yo'qotish papiller qalqonsimon saratonda immunitetdan qochishning tez-tez mexanizmi bo'lib, u interferon va selumetinibni in vitro bilan davolash orqali qaytariladi. Klin. Saraton Res. 2014, 20, 6034–6044. [CrossRef]

16. Akatsuka, Y. MHC-bog'langan kichik histo-uyg'unlik antigenlarini maqsad qilgan TCR-o'xshash CAR-T hujayralari. Old. Immunol. 2020, 11, 257. [CrossRef] [PubMed]

17. Valseng, E.; Ko‘ksal, H.; Sektioglu, IM; Fan, A.; Skorstad, G.; Kvalxaym, G.; Gaudernak, G.; Inderberg, EM; Wälchli, S. TCR asosidagi kimerik antigen retseptorlari. Sci. Rep. 2017, 7, 10713. [CrossRef] [PubMed]

18. Akaxori, Y.; Vang, L.; Yoneyama, M.; Seo, N.; Okumura, S.; Miyaxara, Y.; Amaishi, Y.; Okamoto, S.; Mineno, J.; Ikeda, X.; va boshqalar. WT1 hujayra ichidagi onkoproteinga qaratilgan CAR-T hujayralarining antitumor faolligini emlash orqali oshirish mumkin. Qon 2018, 132, 1134–1145. [CrossRef]

19. Kobb, BA; Vang, Q.; Tzianabos, AO; Kasper, DL polisaxaridni qayta ishlash va MHCII yo'li bilan taqdim etish. Hujayra 2004, 117, 677–687. [CrossRef] [PubMed] 20. Chang, ZL; Lorenzini, MH; Chen, X.; Tran, U.; Bangayan, NJ; Chen, YY Kimerik antigen retseptorlari bilan eruvchan omillarga T-hujayra javoblarini qayta ulash. Nat. Kimyo. Biol. 2018, 14, 317–324. [CrossRef]

21. Sanjabiy, S.; Oh, SA; Li, MO TGF tomonidan immunitet reaktsiyasini tartibga solish-: Kontseptsiyadan autoimmunitet va infektsiyagacha. Sovuq bahor Harb. Perspektiv. Biol. 2017, 9, a022236. [CrossRef] [PubMed]

22. Vagner, J.; Vikman, E.; Shou, TI; Anido, AA; Langfitt, D.; Chjan, J.; Porter, SN; Pruett-Miller, SM; Tillman, H.; Krenciute, G.; va boshqalar. Fibronektinning EDB Splice Variantiga yo'naltirilgan CAR T hujayralarining antitumor ta'siri. Saraton immunol. Res. 2021, 9, 279–290. [CrossRef]

23. Xie, YJ; Dugan, M.; Jailxoniy, N.; Ingram, J.; Fang, T.; Kummer, L.; Mo'min, N.; Pishesha, N.; Rikelt, S.; Haynes, RO; va boshqalar. O'simta mikro muhitini maqsad qilgan nanobody asosidagi CAR T hujayralari immunokompetent sichqonlarda qattiq o'smalarning o'sishini inhibe qiladi. Proc. Natl. akad. Sci. AQSh 2019, 116, 7624–7631. [CrossRef]

24. Moody, DB; Besra, CD1-vositachi T-hujayra javoblarining GS glikolipid maqsadlari. Immunologiya 2001, 104, 243–251. [CrossRef]

25. Sieling, Pensilvanya; Chatterji, D.; Porcelli, SA; Prigozi, TI; Mazzakaro, RJ; Soriano, T.; Bloom, BR; Brenner, MB; Kronenberg, M.; Brennan, PJ CD1-mikrobial lipoglikan antigenlarini T hujayralari tanib olishni chekladi. Fan 1995, 269, 227–230. [CrossRef]

26. Zajonc, DM; Kronenberg, M. CD1 glikolipidlarning T hujayralarini tanib olishiga vositachilik qildi. Curr. Fikr. Tarkibi. Biol. 2007, 17, 521–529. [CrossRef] [PubMed]

27. Zeng, Z.; Kastaño, AR; Segelke, BW; Stura, EA; Peterson, Pensilvanya; Wilson, IA CD1 sichqonchasining kristalli tuzilishi: Katta hidrofobik bog'lovchi yivli MHC-ga o'xshash burma. Fan 1997, 277, 339–345. [CrossRef]

28. Shönrich, G.; Raftery, MJ CD1-Doimiy virusli infektsiyalar paytida cheklangan T hujayralari: "Iblisga hamdardlik". Old. Immunol. 2018, 9, 545. [CrossRef]

29. Sakchettini, JK; Gordon, JI Rat ichakdagi yog 'kislotasini bog'lovchi oqsil. Yog 'kislotalarini oqsillarga bog'lashi mumkin bo'lgan kuchlarni tahlil qilish uchun namunaviy tizim. J. Biol. Kimyo. 1993, 268, 18399–18402. [CrossRef]

30. Vinsent, MS; Gumperz, JE; Brenner, MB CD{1}}cheklangan T hujayralarining funksiyasini tushunish. Nat. Immunol. 2003, 4, 517–523. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com