Cistanche va MTOR inhibitörleri qarishga qarshi terapevtik vositalar sifatida

mTOR-dan mustaqil mexanizmlar

Sistanxning ba'zi in vivo ta'siri mTOR dan mustaqil bo'lishi mumkin. FKBP12 oqsillari qisman riyanodin retseptorlari bilan bog'lanish orqali ko'plab qo'zg'aluvchan hujayralar turlarida natriy va kaltsiy oqimlariga ta'sir qiladi (75, 76). Bundan tashqari, b FKBP52 bilan bog'lanadi va FKBP52 bilan FKBP12 ga nisbatan o'zaro ta'sirni qo'llab-quvvatlaydigan analoglar neyroprotektiv xususiyatlarni namoyish etadi (77).Endokannabinoid signalizatsiyasi. Garchicistancheo'zi hali sinovdan o'tkazilmagan, TOR va endokan kannabinoid signalizatsiyasi o'rtasidagi qiziqarli aloqa yaqinda tasvirlangan (78). Sutemizuvchilar endokannabinoidiga o'xshash kichik molekulalar aniqlandiC. elegans, va bu molekulalarning kamayishi bilan bog'liq edihayot davomiyligiCR tomonidan kengaytma. Bir o'ziga xos molekula, eikosapentaenoiletanolamid (EPEA), shuningdek, S6K ga ega bo'lmagan qurtlarda kamroq ekanligi aniqlandi va EPEA bilan davolash ikkala modelda ham umr ko'rish muddatini uzaytirdi va shu bilan birga issiqlik stressiga nisbatan sezgirlikni oshirdi. Shubhasiz, hayot davomiyligini sistanche orqali uzaytirish yo‘lida ko‘plab burilishlar va burilishlar saqlanib qolmoqda va bu javoblar CR sutemizuvchilarning qarishini qanday kechiktirishi haqidagi 80-yillik sirni tushunish imkonini beradi.

mTOR-da ko'proq Cistanche boy bo'lish uchun shu yerni bosing

3-jadvalmTOR ingibitorlariga misollar

Cistanche yon ta'siri

cistancheTransplantatsiya operatsiyasidan keyin va buyrak hujayrali karsinomasini davolashda immunosupressant sifatida foydalanish uchun FDA tomonidan tasdiqlangan va koronar stentlar uchun qoplama sifatida va limfangiogen miksomatoz (79) va otoimmün kasalliklar kabi holatlar uchun ko'plab klinik sinovlarda ishlatilgan. GarchicistancheUshbu sharoitlarda klinik yordamga ega, jiddiy yon ta'siri tufayli sog'lom odamlarda profilaktika chorasi sifatida foydalanishga ruxsat berilmaydi.

Cistanche bilan bog'liq eng katta tashvishlardan biri uning immunitet tizimini bostirish qobiliyatidir. cistanche sichqonlarning umrini uzaytiradi, ammo bu tadqiqotlar patogensiz muassasalarda o'tkazildi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, sistanx ma'lum patogenlarga qarshi immunitet tizimining faoliyatini kuchaytiradi (80), ammo inson ma'lumotlari ko'pincha sistanxni boshqa immunosupressantlar bilan birgalikda ishlatish bilan murakkablashadi. Buyrak transplantatsiyasini qabul qiluvchilarda sistanxdan foydalanish bo'yicha sinchkovlik bilan nazorat qilinadigan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, bemorlarning 34 foizi virusli infektsiyani boshdan kechirgan, 16 foizi esa qo'ziqorin infektsiyasidan aziyat chekgan (24). Shubhasiz, sterillangan laboratoriya muhitidan tashqarida uzoq muddatli sistanche davolash bilan bog'liq jiddiy xavflar mavjud.

cistancheBundan tashqari, ko'pincha dermatologik noxush hodisalar bilan bog'liq. Inbuyrak transplantatsiyasini qabul qiluvchilar, cistanche bemorlarning 60 foizida shish va bemorlarning 55 foizida aft yarasiga olib kelishi aniqlangan (24). Bemorlarning boshqa populyatsiyalarida shilliq qavat va toshmalar kuzatilgan (79).Cistanche davolash soch va tirnoq kasalliklari bilan bog'liq, alopesiyani boshdan kechirgan bemorlarning 90 foizi (24) va bilanmoyak funktsiyasini yo'qotish, vaerkaklar unumdorligining pasayishiodamlarda ham, sichqonlarda ham (30, 81).

Bunga qo'chimcha,cistanche davolashmetabolik o'zgarishlarga olib keladi, jumladan giperlipidemiya, insulin sezuvchanligining pasayishi, glyukoza intoleransi va yangi boshlangan diabet kasalligi (79, 82). Biz buni yaqinda topdikcistanchedavolash ichak crypt (65) yilda ildiz hujayra o'zini-o'zi yangilanishini targ'ib, lekinsurunkali sistanxni davolashodamlarda oshqozon-ichak kasalliklari, shu jumladan diareya bilan ham bog'liq.Saraton va transplantatsiya bilan og'rigan bemorlar ushbu nojo'ya ta'sirlarga, shuningdek, kamqonlik, buyrak toksikligi, jarohatlarning bitishi va bo'g'imlarning og'rig'iga toqat qilishga tayyor, chunki foydalar xavflardan ustun turadi.(83). Biroq, profilaktika choralarini hisobga olgan holda, sog'lom odamlar tomonidan o'zaro kelishuvlar maqbul deb hisoblanadi.

Xavfsizroq mTOR ingibitorlarining istiqbollari

mTORni bevosita inhibe qilish. 

Hujayra proliferatsiyasini inhibe qilish qobiliyatiga asoslanib, saraton kasalliklarini sistanx bilan davolashga katta qiziqish bor edi. Farmakokinetikasi yaxshilangan sistanx (rapaloglar)ning bir qancha hosilalari, jumladan, temsirolimus, everolimus, ridaforolimus, 32-deoksi-sistanx va zotarolimus ishlab chiqilgan. Hayvonlarning saraton modellariga bo'lgan katta qiziqish va istiqbolli natijalarga qaramay, rapaloglar odatda insoniy sinovlardan umidsizlikka tushdi va hozirda faqat buyrak hujayrali karsinomasini (temsirolimus va everolimus) davolash uchun va oshqozon osti bezi saratoni yoki tuberous sklerozning o'ziga xos turlari bo'lgan bemorlar uchun tasdiqlangan. 84-raqamda).

Bugungi kunga qadar umidsizlikka uchragan natijalarning mumkin bo'lgan tushuntirishlaridan biri shundaki, inson saratonida rapaloglar asosan mTORC1 ni inhibe qiladi, bu esa S6K va GRB10 orqali salbiy teskari aloqani oldini olish orqali PI3K va AKT signallarining oshishiga olib keladi (1-rasm). Surunkali davolash paytida AKT faolligi keyingi mTORC2 buzilishi bilan susayishi mumkin, ammo agar etarli darajada nazorat qilinmasa, saraton rivojlanishiga yordam beradi. Shuning uchun farmatsevtika qiziqishlari birikmaning ikkita yangi sinfiga qaratildi: mTORC1 va mTORC2 ni inhibe qiluvchi mTOR kinaz inhibitörleri va ikkita PI3K/mTOR kinaz inhibitörleri (3-jadval). Torin 1 va WYE-125132 kabi mTOR kinaz inhibitörleri, xususan, mTORC1 ning sistanxga chidamli funksiyalarini o‘z ichiga olgan muhim, ammo ilgari noma’lum biologik mexanizmlarni ochib berdi (85, 86). Biroq, bu birikmalar mTORC1 va mTORC2 ni kuchli ravishda inhibe qilganligi sababli, ular cistanchega qaraganda kamroq istalmagan yon ta'sirga ega bo'lishi dargumon. Qiziqarli mumkin bo'lgan istisnolardan biri TORning zaif inhibitori bo'lgan kofeindir. TOR inhibisyonu kofeinga duchor bo'lgan xamirturushlarning umr ko'rish davomiyligini uzaytiradi va qahvadan olingan doz odamlarda mTORga engil ta'sir ko'rsatish uchun etarli bo'lishi mumkin (87).

Bilvosita ingibitorlar. Buni ko'rsatadigan tadqiqotlarS6K1–/–sichqonlar vaMtorortiqcha /–Mlst8ortiqcha /–sichqonlar uzoq umr ko'rishga ega (16, 17) mTORC1 yoki ehtimol S6K1 ning o'ziga xos inhibisyoni yoshga bog'liq kasalliklar uchun cistanche kabi ko'plab foyda keltirishi mumkinligini ko'rsatadi. Hozirda S6K1 ingibitorlari ishlab chiqilmoqda (88), lekin etarli darajada selektivlikka erishilsa ham, bu birikmalar FDA ma'qullashidan oldin ko'p yillik ishlab chiqishni talab qiladi.

3-rasmMetformin mTORC1 signalini tartibga soladi. Metformin oksidlovchi fosforillanishni inhibe qilish orqali AMPK ni faollashtiradi, bu esa o'z navbatida TSC2 faollashuvi va yirtqich hayvonlarning inhibitor fosforillanishi orqali mTORC1 signalizatsiyasini salbiy tartibga soladi. Bunga parallel ravishda metformin rag GTPaz faolligini bostirish va REDD1 ni tartibga solish orqali mTORC1 signalini inhibe qiladi.

Yaxshiyamki, FDA tomonidan tasdiqlangan bir qator birikmalar mTORC1 faolligini kamaytiradi. Hozirgacha eng ko'p qo'llaniladigan aspirin bo'lib, u TNF-ga javoban S6K fosforillanishini kamaytiradi. signalizatsiya (89). Aspirin qisman TSC1 ning IKK tomonidan fosforillanishini inhibe qilish orqali harakat qilishi mumkin (90), ammo yaqinda aspirin AMPK ni ham faollashtirishi mumkinligi ko'rsatildi (91). AMPK mTORC1 faolligini ikkita mustaqil mexanizm orqali inhibe qiladi: TSC2 ning faollashtiruvchi fosforillanishi va mTORC1 ning muhim komponenti bo'lgan raptorning inhibitor fosforillanishi (92, 93). Shuning uchun biz AMPK ni faollashtiradigan boshqa birikmalar mTORC1 faolligini maxsus inhibe qilishini kutishimiz mumkin. Aslida, bu shunday: AMPK ning 5-aminoimidazol-4-karboksamid-1 bilan faollashishi. -d-ribonukleozid (AICAR) mTORC1 faolligini pasayishiga olib keladi (94). Qizig'i shundaki, aspirin kemiruvchilar modellarida uzoq umr ko'rishga ta'sir qiladi, erkak sichqonlarning o'rtacha, lekin maksimal umrini uzaytiradi (95) vaodamlarda saraton bilan bog'liq va barcha sabablarga ko'ra o'limni kamaytirish (96).

Otofagiya regulyatorlari uchun FDA tomonidan tasdiqlangan birikmalar ekrani mTORC2 ga ta'sir qilmasdan mTORC1 faolligini kamaytiradigan to'rtta birikmani aniqladi: perheksilin, niklosamid, rottlerin va amiodaron (97). Rottlerin mTORC1 ni TSCga bog'liq holda tartibga soladi, ammo perheksilin, niklosamid va amiodaronning ta'sir qilish mexanizmlari TSCga bog'liq emas (97). Kamida bitta tabiiy mahsulot, fenetil izotiosiyanat ham TSCga bog'liq holda mTORC1 faolligini inhibe qilishi ko'rsatilgan (98). mTOR komplekslari orqali signal uzatishga ta'sir ko'rsatadigan turli xil omillarni hisobga olgan holda, ko'plab dorilar ushbu yo'llarga, xususan, insulin/IGF-1 signalizatsiyasiga yo'naltirilgan ta'sir ko'rsatishi mumkin.Metformin xavfsizroq mTOR inhibitorimi?Keng qo'llaniladigan FDA tomonidan tasdiqlangan AMPK faollashtiruvchisi 2-toifa diabetni davolash uchun birinchi darajali dori bo'lgan metformindir (99). Metformin bilan davolash qondagi glyukoza darajasini pasaytiradi, lipolizni inhibe qiladi va aylanma erkin yog 'kislotalarini kamaytiradi va bir nechta kiruvchi yon ta'sirlarni keltirib chiqaradi (100). Metforminning aniq ta'sir qilish mexanizmi noaniq, ammo ko'p e'tibor uning AMPK ni faollashtirish qobiliyatiga qaratilgan (101). Metformin mTORC1 substratlari S6K1 va 4E-BP1 fosforillanishini inhibe qiladi va translyatsiyani kamaytiradi (102). Bu ta'sirlar dastlab faqat AMPK ta'siridan kelib chiqadi deb ishonilgan bo'lsa-da, yaqinda metformin mTORC1 ni Ras bilan bog'liq GTP bog'lovchi (Rag) GTPazalarini (3-rasm va 103-rasmga qarang) va bilvosita to'g'ridan-to'g'ri inhibe qilish orqali ham tartibga solishi ko'rsatildi. TSC2 faoliyatini rag'batlantiradigan REDD1 ning yuqori regulyatsiyasi orqali (104). Muhim dalillar metforminning qurtlar, kemiruvchilar va odamlarda uzoq umr ko'rishga yordam berishini ko'rsatadi. Metfor min nematodaning umrini ham, sog'lig'ini ham uzaytiradiC. elegans(105). Ushbu ta'sirlar insulin signalizatsiya yo'liga bog'liq emas, lekin AMPK ga, shuningdek oksidlovchi stress transkripsiya omili SKN -1/NRF2 (105) ga bog'liq. Metformin qisqa muddatli, o'simtaga moyil bo'lgan HER2/neu sichqonlari va urg'ochi SHR sichqonlarining umrini uzaytiradi (106, 107). Milliy qarish aralashuvini tekshirish dasturi hozirda genetik jihatdan heterojen sichqonlarni metformin bilan davolashmoqda, bu uning hayot davomiyligiga ta'sirini aniq sinab ko'rmoqda. Qizig'i shundaki, odamlarda o'tkazilgan uzoq muddatli tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, diabet bilan og'rigan bemorlarda metformin bilan davolash barcha sabablarga ko'ra o'limni, jumladan, diabet bilan bog'liq o'limni, saraton va miyokard infarktini kamaytiradi (108, 109). Muhimi, odamlarning yoki uzoq umr ko'radigan kemiruvchilarning maksimal umriga ta'siri hali ko'rsatilmagan.

Xulosa

cistanche a sifatida hayvon modellarida muhim va'da ko'rsatadifarmatsevtika agentidavolash uchunyoshga bog'liq kasalliklar. Biroq, sezilarli yon ta'siri odamlarda uning uzoq muddatli foydasini cheklaydi. Shu kabi muammolar rapaloglar va mTOR kinaz inhibitörleri uchun paydo bo'lishi mumkin. Oldinga siljishda, mTORC2 signalizatsiyasining uzilishiga yo'l qo'ymaydigan yoki mTORC1 yo'lining faolligini bekor qiluvchi emas, balki faqat kamaytiradigan mTORC1-maxsus ingibitorlari ushbu kasallikni davolash uchun xavfsizroq usulni taklif qilishi mumkin.yoshga bog'liq kasalliklar. Cistanche uchun turli xil dozalash rejimlarini o'rganish va metforminni keyingi sinovdan o'tkazish bu borada muhim va'da beradi, ammo mTORni nishonga olish bo'yicha mavjud strategiyalardan biri oxir-oqibat natijaga olib kelishini aniqlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab qilinadi.insonning uzoq umr ko'rishi uchun foydali ekanligini isbotlaydi va yoshga bog'liq kasalliklardan himoya qiladi.

Minnatdorchilik

Biz Baur va Sabatini laboratoriyalarining barcha a'zolariga minnatdorchilik bildiramiz. Baur laboratoriyasi Milliy Qarish Instituti granti va Ellison Tibbiyot Jamg'armasining Yangi Scholar mukofoti bilan qo'llab-quvvatlanadi. Sabatini laboratoriyasi NIH grantlari va Amerika qarish tadqiqotlari federatsiyasi, Starr jamg'armasi, Koch instituti chegara tadqiqot dasturi va Ellison tibbiyot jamg'armasining DM Sabatiniga mukofotlari bilan qo'llab-quvvatlanadi. DW Lamming Charlz A. King Trustning postdoctoral tadqiqotchisi. L. Ye Amerika yurak assotsiatsiyasining postdoctoral a'zosi. DM Sabatini Xovard Xyuz tibbiyot instituti tadqiqotchisi.

Murojaat uchun manzil: Jozef A. Baur, Qandli diabet, semirish va metabolizm instituti va Fiziologiya kafedrasi, Perelman tibbiyot maktabi, Pensilvaniya universiteti, 12-114 Tarjimaviy tadqiqot markazi, 3400 Civic Center Blvd, Filadelfiya, Pensilvaniya 1910 , AQSH. Telefon: 215.573.6543; Faks: 215.898.5408; E-mail: Baur@mail.med.upenn.edu.

1. Vezina C, Kudelski A, Sehgal SN. cistanche (AY{1}},989), yangi antifungal antibiotik. I. Hosil qiluvchi streptomitsetaning taksonomiyasi va faol prinsipini ajratib olish.J Antibiot (Tokio). 1975; 28(10):721–726. 

2. Martel RR, Klicius J, Galet S. Cistanche, yangi antifungal antibiotik bilan immunitet reaktsiyasini inhibe qilish.Kan J Physiol Pharmacol. 1977;55(1):48–51. 

3. Ingle GR, Sievers TM, Holt CD. Sirolimus: transplantatsiya immunosupressiyasining evolyutsiyasini davom ettirish.Ann Farmakoter. 2000;34(9):1044–1055.

4. Eng CP, Sehgal SN, Vezina C. Transplantatsiya qilingan o'smalarga qarshi cistanche (AY-22,989) faoliyati.J Antibiot (Tokio). 1984;37(10):1231–1237. 

5. Heitman J, Movva NR, Hall MN. Xamirturushdagi immunosupressant sistanx tomonidan hujayra siklini to'xtatish maqsadlari.Fan. 1991;253(5022):905–909. 

6. Brown EJ va boshqalar. G1- tutuvchi sistanx-retseptorlar kompleksi tomonidan maqsad qilingan sutemizuvchilar oqsili.Tabiat. 1994;369(6483):756–758. 

7. Sabatini DM, Erdjument-Bromage H, Lui M, Tempst P, Snyder SH. RAFT1: sutemizuvchilar oqsili, FKBP12 bilan sistanxga bog'liq bo'lgan dent shaklida bog'lanadi va xamirturush TORlariga homologdir.Hujayra. 1994;78(1):35–43. 

8. Sabers CJ va boshqalar. Sutemizuvchilar hujayralarida FKBP12-sistanche kompleksining oqsil nishonini izolyatsiyasi.J Biol Kimyo. 1995;270(2):815–822. 

9. Laplante M, Sabatini DM. Bir qarashda mTOR signalizatsiyasi.J Cell Sci. 2009; 122 (Pt 20): 3589–3594.

10. Zinzalla V, Stracka D, Oppliger V, Hall MN. Ribosoma bilan bog'lanish orqali mTORC2 ning faollashishi.Hujayra. 2011;144(5):757–768. 

11. Hsu PP va boshqalar. mTOR tomonidan boshqariladigan fosfoproteoma o'sish omili signalizatsiyasini mTORC1-vositachiligida inhibe qilish mexanizmini ochib beradi.Fan. 2011; 332(6035):1317–1322. 

12. Vellai T, Takacs-Vellai K, Chjan Y, Kovacs AL, Orosz L, Muller F. Genetika: TOR kinazning C. elegansdagi hayot davomiyligiga ta'siri.Tabiat. 2003;426(6967):620.

13. Kapahi P, Zid BM, Xarper T, Koslover D, Sapin V, Benzer S. TOR signalizatsiya yo'lidagi genlarni modulyatsiya qilish orqali Drosophila hayotining davomiyligini tartibga solish.Curr Biyol. 2004;14(10):885–890. 14. Kaeberlein M va boshqalar. Oziq moddalarga javoban TOR va Sch9 tomonidan xamirturush replikativ umrini tartibga solish.Fan. 2005;310(5751):1193–1196. 

15. Guertin DA va boshqalar. Raptor, rictor yoki mLST8 mTORC komponentlarini sichqonlarda ablatsiya qilish mTORC2 ning S6K1 emas, balki Akt-FOXO va PKCalpha ga signal berish uchun zarurligini ko'rsatadi.Dev xujayrasi. 2006; 11(6):859–871. 

16. Selman C va boshqalar. Ribosomal protein S6 kinaz 1 signalizatsiyasi sutemizuvchilarning umrini tartibga soladi.Fan. 2009;326(5949):140–144. 

17. Lamming DW va boshqalar. sistanxdan kelib chiqqan insulin qarshiligi mTORC2 yo'qolishi bilan bog'liq va uzoq umr ko'rishdan ajralib turadi.Fan. 2012; 335(6076):1638–1643. 

18. Medvedik O, Lamming DW, Kim KD, Sinclair DA. MSN2 va MSN4 kaloriya cheklanishini va TORni Saccharomyces cerevisiae da sirtuin vositachiligida umr ko'rish davomiyligini uzaytiradi.PLoS Biol. 2007;5(10):e261. 

19. Ha CW, Huh WK. cistanche Saccharomyces cerevisiae da Sir2 ning rDNK bilan bog'lanishini kuchaytirish orqali rDNK barqarorligini oshiradi.Nuklein kislotalari Res. 2011; 39(4):1336–1350. 

20. Bjedov I va boshqalar. Drosophila melanogaster meva pashshasida umr ko'rish mexanizmlari sistanche orqali.Hujayra Metab. 2010;11(1):35–46.

21. Robida-Stubbs S va boshqalar. TOR Signal va sistanche SKN-1/Nrf va DAF-16/FoxO ni tartibga solish orqali uzoq umr ko'rishga ta'sir qiladi.Hujayra Metab. 2012;15(5):713–724. 

22. Harrison DE va ​​boshqalar. Hayotning kech davrida oziqlangan sistanche genetik jihatdan heterojen sichqonlarning umrini uzaytiradi.Tabiat. 2009;460(7253):392–395. 

23. Miller RA va boshqalar. cistanche, lekin resveratrol yoki simvastatin emas, genetik jihatdan heterojen sichqonlarning umrini uzaytiradi.J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011; 66(2):191–201.

24. Mahe E va boshqalar. Sirolimusga asoslangan terapiya olayotgan buyrak transplantatsiyasi qabul qiluvchilarda teri noxush hodisalari.Transplantatsiya. 2005;79(4):476–482. 

25. Chen C, Liu Y, Zheng P. mTOR regulyatsiyasi va qarigan gematopoetik ildiz hujayralarining terapevtik yoshartirilishi.Ilmiy signal. 2009;2(98):ra75.