CDK4/6 ingibitorlari bilan bog'liq bo'lgan o'tkir buyrak shikastlanishining klinikopatologik xususiyatlari

qo'shimcha ma'lumot uchun:ali.ma@wecistanche.com

Shruti Gupta¹, Tiffany Caza², Sandra M. Herrmann³, Vipulbhai C. Sakhiya⁴, va Kenar D. Javeri⁴

¹Buyrak tibbiyoti bo'limi, Brigham va ayollar kasalxonasi, Boston, Massachusets, AQSh;²Arkana Laboratories, Little Rock, Arkanzas, AQSH;³bo'limiNefrologiyava Gipertenziya, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, AQSh; va⁴Donald va BarbaraZucker tibbiyot maktabi Hofstra/Northwell, Great Neck, Nyu-York, AQSh

KIRISH

Tanlangan estrogen retseptorlari ingibitorlari va aromataseinhibitorlari HR+ko'krak bezi saratoni uchun asosiy terapiya hisoblanadi; Biroq, ko'pchilik metastatik gormonal retseptorlari-musbat, HER2 ko'krak saratoni rivojlanadi va endokrin terapiyaga qarshilikka ega bo'ladi.1 CDK4/6 inhibitori hujayra siklining G1 dan S fazasiga o'tishni blokirovka qilish orqali ushbu qarshilikni engib o'tishga yordam beradigan yangi dorilar sinfini o'z ichiga oladi va shu bilan hujayraning oldini oladi. tsiklning rivojlanishi va saraton o'sishi.2 HER2 metastatik ko'krak saratoni uchun odatda gormon terapiyasi bilan birgalikda tasdiqlangan 3 ta CDK4/6 inhibitori - palbotsiklib, ribotsiklib va ​​abemaciclib mavjud edi. Buni ko'plab klinik sinovlar aniqladiCDK4/6 inhibitörleriprogressiyasiz omon qolish darajasini oshirish.3-6

Bilan bog'liq bo'lgan eng keng tarqalgan salbiy hodisalarCDK4/6 inhibitörlerineytropeniya, leykopeniya va charchoqdir.3,4,6O'tkir buyrak shikastlanishi(AKI) yaxshi tavsiflangan asorat emas, farmakologik tadqiqotlar bemorlarda buyrak shikastlanishisiz qon zardobida kreatinin (SCr) ning oshishi mumkinligini ko'rsatmoqda.7 Bu erda biz biopsiya bilan tasdiqlangan bemorlarning birinchi seriyasini keltiramiz.O'tkir buyrak shikastlanishibilan bog'liqCDK4/6 inhibitörleri, klinik xususiyatlar va patologik topilmalarga e'tibor qaratilgan.

Cistanche effektlari va o'tkir buyrak shikastlanishi uchun Cistanche uchun bosing

QISQA USULLAR

Barcha protokollar har bir shifoxonaning institutsional tekshiruv kengashi tomonidan tasdiqlangan. Ishlar 2 ta akademik markazda (Massachusets umumiy kasalxonasi, Mayo klinikasi, Rochester, MN) va Arkana laboratoriyalarida nefrologiya va patologiya bo'limlariga murojaat qilish orqali olingan.

Ma'lumotlar yig'ish

Yoshi, jinsi, irqi, malign o'sma turi, birgalikda qo'llaniladigan dorilar va kimyoterapiya, CDK4/6 inhibitori turi, SCr tendentsiyasidan oldin, davomida va keyinO'tkir buyrak shikastlanishi,siydik tahlili natijalari, siydik cho'kmasi (agar mavjud bo'lsa), buyrak ultratovush tekshiruvi natijalari, patologiya hisobotlari va tasvirlar va natijalar (masalan, buyrakni almashtirish terapiyasi [RRT] zarurati, oxirgi kuzatuvdagi hayotiy holat) diagrammani qo'lda ko'rib chiqish orqali har bir bemor uchun to'plangan.

Buning uchun bosingO'tkir buyrak shikastlanishini davolash uchun Cistanche

Ta'riflar

AKI belgilangan va o'zgartirilgan muvofiq bosqichma-bosqich ediBuyrakKasallik Improving Global Outcomes criteria as a $1.5-fold rise in SCr from baseline any time after the drug was started or the need for RRT.8 Baseline SCr was defined as the closest SCr level before CDK4/6 inhibitor initiation. If baseline SCr was unavailable, AKI was defined as a new rise in SCr to >3 mg/dl. AKI to'g'ridan-to'g'ri tegishli ediCDK4/6 inhibitörleriNefrolog tomonidan davolanadi va bemor a tekshiruvidan o'tgan bo'lishi kerakbuyrakAKI tufayli biopsiya. Buyrak tiklanishi OKI dan keyin 90 kun ichida boshlang'ich qiymatdan 1,5 marta eng past SCr sifatida belgilangan.

Buyrakning nojo'ya hodisalari haqida xabar berish

Giyohvand moddalarni qo'llash bo'yicha Federal nojo'ya hodisalar haqida hisobot berish tizimi so'ralganbuyrakbilan bog'liq noxush hodisalarCDK4/6 inhibitörleri(palbociclib, abemaciclib va ​​ribociclib) 2010 va 2020 yillar oraligʻida quyidagi qidiruv soʻzlaridan foydalangan holda: gipokalemiya, gipomagnezemiya, giponatremiya, gipofosfatemiya, gipokalsemiya, giperkalsemiya, giperkalemiya, gipernatremiya, giperfosfatemiya, gipernatriemiya, giperkreatemiya, giperkreatemiya, giperkreatemiya, giperkreatemiya , va nefrit.

Jadval 1. CDK4/6 inhibitori bilan bog'liq bo'lgan AKI ning klinik xususiyatlari

AKI, o'tkirbuyrakjarohat; LE, leykotsit esterazasi; NA, mavjud emas; Pt, bemor; SCr, sarum kreatinin; UA, siydik tahlili; AQSh, ultratovush; Oq qon hujayralari, oq qon hujayralari. AKI epizodida aPeak SCr, mg/dl.bKunlarda CDK4/6 boshlanganidan boshlab AKI.cAlbuminuriyagacha, g/g.

NATIJALAR

Asosiy xususiyatlar

Biz Massachusets General Hospital (n=1), Mayo Clinic (n=1) va ArkanaLaboratories (n=4) dan CDK4/6 inhibitori bilan bog'liq bo'lgan OKI bilan kasallangan va o'tkazilgan 6 bemorni aniqladik. abuyrakbiopsiya. Har bir bemorning asosiy xususiyatlari Qo'shimcha S1 jadvalida keltirilgan. 6 nafar bemorning 4 nafari 65 yoshdan oshgan. Bemorlarning aksariyati oq rangda edi (6 dan 4 tasi). Ikki bemorda glomerulyar filtratsiyaning dastlabki taxminiy tezligi bor edi<60 ml/min="" per="" 1.73="">². CDK4/6 inhibitori bilan davolash paytida ularning barchasida metastatik kasallik bo'lgan.

Eng ko'p uchraydigan asosiy malign o'sma 6 bemorning 5 tasida ko'krak adenokarsinomasi bo'lgan (bemor 6 hadglioblastoma multiforme). Bundan tashqari, 6 tadan 3 tasi palbotsiklib bilan, 2 tasi beam-cycling bilan davolangan va 1 tasi ribotsiklib olgan.

Birgalikda ishlatiladigan dorilar va kimyoterapiya

Proton pompasi inhibitörlerini ishlatadigan 2 bemor va vaqti-vaqti bilan steroid bo'lmagan yallig'lanishga qarshi dori-darmonlarni qabul qilgan 1 bemor (6-bemor) (qo'shimcha jadval S2). Bundan tashqari, 2 bemorga bir vaqtda gormonal terapiya (masalan, letrozol) va 2 bemorga fulvestrant buyurildi.

AKI davridagi klinik xususiyatlar

CDK4/6 boshlanishidan AKIgacha bo'lgan o'rtacha vaqt 278 kunni tashkil etdi (kvartallar oralig'i 183-430) (1-jadval). 2,4 va 5-bemorlarning har birida 3-bosqich AKI bor edi va 5-chi bemorga RRT kerak edi. AKI vaqtida o'rtacha SCr 2,9 ni tashkil etdi (kvartallar oralig'i 1,9-5,3). Barcha holatlarda nefrologga maslahat berildi. Bemorlarning hech biri AKI hodisasidan keyin 72 soat ichida gipotenziyaga duch kelmadi.

AKI davrida siydik tahlillari mavjud bo'lgan barcha bemorlarda oqsil miqdori uchun ijobiy natijalar bor edi. Buyrak ultratovush tekshiruvi natijalari 3 bemorda kortikal ekojeniteyi aniqladi. Bundan tashqari, barcha bemorlarda serologik tekshiruv natijalari (masalan, antiyadroviy antikor, ikki zanjirli DNK, antinuklear sitoplazmatik antikorlar, C3, C4, revmatoid omil va zardob oqsili elektroforezi) normal edi.

Patologiyalar

ning vakili tasvirlaribuyrakbiopsiya 1-rasmda ko'rsatilgan. 2 dan 6 gacha bo'lgan bemorlarda o'tkir tubulali nekroz ustunlik qilgan. 5-bemorda cho'tka chegaralarining kengayishi va yo'qolishi, yassilangan epiteliy, fokaltubulyar yorilish va temedullada ko'plab intratubulyar gipslar bilan tavsiflangan sezilarli va keng tarqalgan naycha shikastlanishi bor edi. 1-bemorda neytrofillarga boy bo'lgan o'tkir tubulointerstitial nefrit bor edi. Siydik madaniyati o'tkazildi va natija Candida turlari uchun ijobiy bo'ldi. Shunga qaramay, patologiya pielonefritni ko'rsatmadi; Biopsiyada Grokottning metenamin kumush dog'i o'tkazildi va natija qo'ziqorin elementlari uchun salbiy bo'ldi. Nefrolog tomonidan o'tkir tubulointerstitial nefrit CDK4/6 inhibitori bilan bog'liq.

Cistanche buyraklar faoliyatini yaxshilashi mumkin

Davolash va natijalar

CDK4/6 inhibitori 1 va 5 bemorlarda to'xtatildi va 4 va 6 bemorlarda dozasi kamaytirildi. Bemor 5 AKI hodisasidan 6 oy o'tgach RRTdan ozod qilindi. Bemor 1-ga kortikosteroidlar bilan davolanmagan, chunki u konfortga o'tgan va vafot etgan. 5-bemor ham komfort xizmatiga o'tdi va vafot etdi. 6-bemorda AKH hodisasidan taxminan 50 kundan keyin 1,6 minimal darajagacha SCr to'liq tiklanmagan. 4-bemor ham xuddi shunday tuzalmagan bo'lib, AKI hodisasidan keyin 90 kun ichida eng past SCr 2,4 ga teng bo'lgan va kasallikning jigarni tirnash xususiyati bilan rivojlanishi kuzatilgan. Bemorlar 2 va 3 cheklangan davolanish va kuzatuv ma'lumotlariga ega edi. Hech bir bemor AKI hodisasi uchun immunosupressiv davolanishni olmagan.

Buyrak bilan bog'liq noxush hodisalar haqida xabar berish

Barcha 3 agent (palbociclib, abemaciclib va ​​ribociclib) uchun 783 ta nojo'ya hodisa qayd etilgan (2-jadval), ko'pincha buyrak shikastlanishi. Palbociclib noxush hodisalarning eng ko'p soniga ega edi va ular ko'pincha ayollarda qayd etilgan. Metabolik buzilishlar 3 ta agentning barchasida, odatda gipokalemiya haqida xabar berilgan, ammo hiponatremi va gipokalsemiya ham kuzatilgan.

Shakl 1. Siklinga bog'liq kinaz inhibitori bilan bog'liq o'tkir gistopatologiyabuyrakjarohat. (a) Interstitsial fibroz va korteks bo'ylab nomutanosib tubulatrofiya, Jons metenamin kumush, 100 ×, shkala bar=10 mm. (b) matritsa kengayishi yoki proliferativ o'zgarishlarsiz oddiy glomerullar, davriy kislota-Schiff, 200×, masshtab bar=50 mm. (c) Interstitsial shish va aralash interstitsial yallig'lanish, gematoksilin + eozin, 200 ×, shkala bar=50 mm. (d) neytrofillarga boy yallig'lanish va tubulorreksis, gematoksilin + eozin, 400 ×, shkala bar=20 mm. (e) Yengil limfotsitar interstitsial yallig'lanish va o'tkir naycha shikastlanishi (apikal sitoplazmaning oqishi, epiteliya hujayralarining soddalashishi va quvurli profillarning ektaziyasi), gematoksilin + eozin, 400 ×, shkala bar=20 mm. (f) Naychali profillarni ajratuvchi interstitsial shish va epitelial hujayralarning soddalashishi, reaktiv va regenerativ yadro o'zgarishlari va kengayishi, gematoksilin + eozin, 400×, shkala bar=20 mm.

MUHOKAZA

GarchiCDK4/6 inhibitörleriGormonal retseptorlari-musbat rivojlangan ko'krak bezi saratoni terapiyasining landshaftini o'zgartirgan bo'lsak, bu erda biz CDK4/6 inhibitori bilan bevosita bog'liq bo'lgan biopsiya bilan tasdiqlangan AKI bilan kasallangan 6 bemorni tasvirlaymiz. 6 bemorning 4 tasida AKI katta oqibatlarga olib keldi, bu dozani kamaytirish va terapiyani to'xtatishni talab qildi. Bundan tashqari, Federal Drug Enforcement Noqulay hodisalar haqida hisobot berish tizimi ma'lumotlar bazasini qidirishga asoslanib, AKI gipokalemiya, giponatremiya va gipokalsemiya kabi metabolik buzilishlar sifatida CDK4/6 inhibitörlerinin asoratlari hisoblanadi. Qo'shimcha jadval S3 oldingi ma'lumotlar va biz tomonidan bildirilgan salbiy hodisalar to'g'risidagi xulosalarimizni umumlashtiradiCDK4/6 inhibitörleri.

dan AKI bo'yicha mavjud ma'lumotlarCDK4/6 inhibitörlerikam. Palbotsiklib va ​​ribotsiklibning bir necha dastlabki sinovlari AKI bilan kasallanishni tavsiflay olmadi, ammo abemaciclibning klinik sinovlari bemorlarning 25 foizigacha SCr.6,9, S1, S2 ko'tarilishini qayd etdi. metabolitlari buyrak tashuvchilarni inhibe qiladi, masalan, organik kation tashuvchisi-2, ko‘p dori va toksin ekstruziyasi-1 (MATE-1) va MATE2-K,7 potentsial ravishda SCr ning teskari o‘sishiga olib keladi. glomerulyar filtratsiya tezligi. Shunga qaramay, bizning seriyamizda 6 bemordan 3 nafarida 3-bosqich og'ir OKI 1 talab qilinadigan RRT bilan va 6 bemorning har birida biopsiya bilan tasdiqlangan OKI bor edi. "Pseudo-AKI" ni trueAKI dan farqlash qiyin bo'lishi mumkin. SCrni bir vaqtda o'lchash,buyrakiotalamat klirensi va/yoki sistatin C darajasiga asoslangan taxminiy glomerulyar filtratsiya tezligi (yallig'lanish rivojlanishida bu ko'tarilishi mumkinligi haqida ogohlantirish bilan) ikkita ob'ektni ajratishga yordam beradi. Bundan tashqari, haqiqiy AKI bo'lgan bemorlarda buyrak ultratovush tekshiruvida kortikal ekojenite bo'lishi mumkin, ammo bemorlarning 2 tasida buyrak ultratovush tekshiruvi normal bo'lgan.

Jadval 2. Bilan bog'liq buyrak nojo'ya hodisalarCDK4/6 inhibitörleriOziq-ovqat va farmatsevtika idorasining salbiy hodisalar haqida hisobot tizimidan

Buyrak shikastlanishiga proteinuriya, o'tkir, o'tkir buyrak etishmovchiligi kiradibuyrakshikastlanish, yuqori kreatinin, giperleptinemiya va nefrit. Oziq-ovqat va farmatsevtika idorasining noxush hodisalar haqida xabar berish tizimida cheklovlar mavjud. Hodisalar provayderlar va/yoki bemorlar tomonidan xabar qilinadi va shuning uchun xabar berishda noto'g'ri bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, boshqa nefrotoksik xavf omillari (masalan, steroid bo'lmagan yallig'lanishga qarshi vositalarni qo'llash, gipertenziya yoki qandli diabet, ma'lum surunkali) mavjudligini aniqlashga yordam beradigan barcha demografik va komorbidlik ma'lumotlari mavjud emas.buyrakkasallik, yaqinda kontrast moddadan foydalanish va yaqinda nefrotoksikpotentsial bilan kimyoterapiyadan foydalanish). Voqea haqiqatan ham asosiy kasallikdan, birgalikda qo'llaniladigan dori-darmonlardan yoki ushbu bemorlarga ilgari o'tkazilgan kimyoterapiyalardan farqli o'laroq, dori vositasidan kelib chiqqanligini aniqlash mumkin emas. Nihoyat, ushbu agentlarni olgan bemorlarning soni uchun hech qanday denominator yo'q va shuning uchun salbiy oqibatlarning foiz xavfini hisoblab bo'lmaydi.

AKI ning paydo bo'lish vaqti foydalanishga nisbatan uzaytirildiCDK4/6 inhibitörleri. Shunday qilib, AKI rivojlanishiga moyil bo'lgan "ikkinchi zarba" bo'lishi mumkin; biroq CDK4/6 ingibitoridan tashqari hech bir holatda aniqlanishi mumkin bo'lgan qo'zg'atuvchi omil yo'q edi. Bundan tashqari, boshqa saraton terapiyalari ham mavjud (masalan, immunoterapiya, qon tomir endotelial o'sish omili ingibitorlari), ularda ko'pincha davolash boshlanishi va AKI.S3-S6 boshlanishi o'rtasida kechikish mavjud.

Biopsiyada eng ko'p uchraydigan gistopatologik topilma gipotenziya, yaqinda iv kontrastni qo'llash yoki sepsis kabi muqobil tushuntirishlar mavjud bo'lmaganda o'tkir quvurli nekroz edi. O'tkir quvurli nekrozning mexanizmi noma'lum, ammo bu maqsaddan tashqari ta'sirga bog'liq bo'lishi mumkin.CDK4/6 inhibitörleri, hujayra siklining rivojlanishini inhibe qilishdan quvurli hujayralar shikastlanishi bilan. 1-bemorda o'tkir tubulointerstitial nefrit bor edi, bu ushbu dorilarga yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari ehtimoli borligini ko'rsatadi. Ajablanarlisi shundaki, CDK4/6 ingibitorlari nefroprotektiv ta'sir ko'rsatishi mumkinligi haqida klinikadan oldingi ma'lumotlar mavjud. CDK4/6 inhibisyoni orqali G0/G1 siklini toʻxtatish induktsiyasi proksimal quvurli epiteliya hujayralarini sisplatin, etoposid va antimitsin A.S7, S8 kabi nefrotoksinlar taʼsiridan keyin himoya qilishi aniqlandi. CDK4/6 inhibisyoniga ta'sir qilish, bunda hujayra sikli inhibitörlerinin vaqtinchalik ta'siri himoya bo'lishi mumkin, ammo uzoq muddatli ta'sir qilish OKI ga olib kelishi mumkin. Bundan tashqari, rivojlangan ko'krak bezi saratonida mutatsiyalar to'planishi mumkin, bu noto'g'ri tuzatish nuqsonlari bilan sitokin ishlab chiqarishni va/yoki leykotsitlar infiltratsiyasini ko'paytirishga olib keladigan o'smaga qarshi immunitetga olib kelishi mumkin.

Giyohvand moddalarni qo'llash bo'yicha nojo'ya hodisalar haqida hisobot berish bo'yicha Federal tizimi ma'lumotlar bazasini tekshirish shuni ko'rsatdiki, CDK4/6 ingibitorlarini qo'llash paytida AKI bilan bir qatorda gipokalemiya, giponatremiya va gipokalsemiya kabi metabolik buzilishlar ham paydo bo'lishi mumkin. Ribosiklib va ​​abemaciclib, S9, S10 va 2-darajali gipokaliemiya abemaciclib qabul qilgan bemorlarning 20,8 foizida giponatremiya haqida xabar berilgan.S10 Shuni hisobga olibCDK4/6 inhibitörleriQT oralig'ining uzayishi bilan bog'liq bo'lgan hududlar, xususan, ribotsiklib, S11 bemorlar terapiyadan oldin va har bir tsiklda sarum elektrolitlarini tez-tez nazorat qilishlari shart.

Garchi bizning tadqiqotimiz birinchi bo'lib klinik xususiyatlar va gistopatologiya bilan bog'liqligini tavsiflaydiCDK4/6 inhibitörleri, cheklovlar mavjud edi. Bizda 2 bemor uchun to'liq kuzatilmagan ma'lumotlar bor edi. Bundan tashqari, biz AKI hodisasiga CDK4/6 inhibitori emas, balki bir vaqtda qabul qilingan dori sabab bo'lganligini istisno qila olmaymiz. Giyohvand moddalarga qarshi kurashning nojo'ya hodisalar haqida hisobot berish tizimi ma'lumotlar bazasidan foydalanish ham o'z cheklovlariga ega; u barcha provayder va bemor tomonidan bildirilgan noxush hodisalarni o'z ichiga oladi va shuning uchun trueAKI ni ushlamasligi mumkin. Bundan tashqari, boshqa nefrotoksik xavf omillari hissa qo'shishi mumkinligini aniqlash uchun demografik va komorbidlik ma'lumotlari mavjud emas.

GarchiCDK4/6 inhibitörleriba'zi hollarda glomerulyar filtratsiya tezligini o'zgartirmasdan SCrda reversiblerizaga olib kelishi mumkin, endi biz ular haqiqiy buyrak tubulyar toksikligini ham keltirib chiqarishi mumkinligini aniqlaymiz. CDK4/6 ingibitorlarining nisbiy yangiligini hisobga olsak, ushbu dorilar bilan bog'liq bo'lgan AKI mexanizmi haqida ko'p narsa noma'lum bo'lib qolmoqda. CDK4/6 ingibitorlarini qabul qilgan bemorlarda OKI xavfini va xavf omillarini tushunish va tavsiflash uchun kengroq, istiqbolli tadqiqotlar talab etiladi.

Cistanche buyrak kasalligining oldini oladi

OSHHOR QILISh

KDJ AstexPharmaceuticals, Natera, GlaxoSmithKline, ChemoCentryx va Chinook kompaniyalarida maslahatchi sifatida xizmat qilgan hisobotlari; uptodate.com saytiga pullik hissa qo'shuvchi sifatida xizmat qilish; Xalqaro neyrokimyo jamiyati va Amerika neyrokimyo jamiyatidan gonorar olish; Amerika neyrokimyo jamiyati bosh muharririBuyrakNews, Nefrologiya dializ transplantatsiyasi uchun Onco nefrologiya bo'limi muharriri va Journal of Onconefrology, KI, Clinical Journal of American Society of Nephrology, American Journal of Buyrak Diseases va Clinical jurnalining tahririyat kengashida.BuyrakJurnal. Boshqa barcha mualliflar o'zaro manfaatlar yo'qligini e'lon qilishdi. KDJ va SG Amerika Onkonefrologiya Jamiyatining hamraislaridir.

MAQDAT

SG GE Healthcare va BTG Internationaldan tadqiqot uchun mablag' olgani haqida xabar beradi.

SMH Milliy sog'liqni saqlash institutlari, Milliy diabet va ovqat hazm qilish instituti tomonidan moliyalashtiriladi.BuyrakKasalliklar (K08 DK118120).

QO'SHIMCHA MATERIAL

Qo'shimcha fayl (PDF)

S1-jadval. Asosiy xususiyatlar.

Jadval S2. CDK4/6 inhibitori bilan bog'liq bo'lgan AKI davridagi dorilar.

Jadval S3. Buyrak bilan bog'liq nojo'ya hodisalarning qisqacha mazmuniCDK4/6 inhibitörleri.

Qo'shimcha adabiyotlar. STROBE bayonoti (PDF).