Koagulyatsiya, proteaz bilan faollashtirilgan retseptorlari va diabetik buyrak kasalligi: ENOS etishmovchiligi bo'lgan sichqonlardan saboqlar

Endotelial azot oksidi sintazasi(eNOS) disfunktsiyasi rivojlanishi va prognozini kuchaytirishi ma'lumdiabetik buyrak kasalligi(DKD). Bunga erishish mexanizmlaridan biri shundaki, past eNOS darajalari buyrak shikastlanishiga yordam beradigan giperkoagulabilite bilan bog'liq. Tashqi koagulyatsiya kaskadida to'qima omili (III omil) va quyi oqim omillari, masalan, faol omil X (FXa) proteaz bilan faollashtirilgan retseptorlarni (PAR) faollashtirish orqali yallig'lanishni kuchaytiradi. So'nggi paytlarda diabetik sichqonlarda eNOS ifodasining yo'qligi yoki kamayishi, rivojlangan DKD modeli sifatida buyrak to'qimalarining omillari va PAR1 darajasini oshiradi.Buyraklarida 2 ta ifoda. Bundan tashqari, koagulyatsion omillar yoki PARlarni farmatsevtik inhibisyon yoki genetik yo'q qilishDKDda yallig'lanishni yaxshilaydieNOS bo'lmagan sichqonlarda. Ushbu sharhda biz eNOS, koagulyatsiya va PAR o'rtasidagi munosabatlarni umumlashtiramiz va uni boshqarish uchun yangi terapevtik variantni taklif qilamiz.DKD bilan og'rigan bemorlar. 

Kalit so‘zlar: diabetik glomeruloskleroz; omil Xa; yallig'lanish; to'qima omili

BUYRAK FONKSIYASI UCHUN 25% EKINAKOSID VA 9% AKTEOSID BILAN TABIY ORGANIK SİSTANCHE EKSTRAKTINI OLISH UCHUN SHU YERGA BOSING

Wecistanche-ning qo'llab-quvvatlovchi xizmati - Xitoydagi eng yirik cistanche eksportchisi:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp% 2fTel:+86 15292862950}

Batafsil texnik xususiyatlar uchun xarid qiling:

https://www.xjcistanche.com% 2fcistanche-shop

Kirish

Bemorlar sonidiabetik buyrak kasalligi(DKD) butun dunyo bo'ylab ortib bormoqda (de Boer va boshq. 2011; Kainz va boshq. 2015; Ogurtsova va boshq. 2017). DKD diabetik asoratlari bo'lgan bemorlarda o'limning asosiy sabablaridan biridir (Afkarian va boshq. 2013). Bundan tashqari, DKD progressivdir va uning asosiy sababidiryakuniy bosqich buyrak kasalligitalab qiladibuyrakni almashtirish terapiyasi(Gregg va boshq. 2014; Liyanage va boshq. 2015). Yaponiyada,diabetik nefropatiyayangi dializ bemorlarining 39% dan ortig'ini tashkil qiladi (Nitta va boshq. 2020). Shuning uchun,yangi terapevtik rivojlanishDKD bilan og'rigan bemorlarni boshqarish uchun variantlar talab qilinadi.

Koagulyatsiya tizimining roliga qiziqish ortib bormoqdaDKD patogenezi.GiperkoagulyatsiyaDKD bilan bog'liq (Goldberg 2009; Domingueti va boshq. 2016). Qonda ko'tarilgan fibrinogen darajasi past taxminiy glomerulyar filtratsiya tezligi, yuqori proteinuriya va og'ir gistologik shikastlanish bilan bog'liqligi ko'rsatilgan va bu buyrak kasalligining so'nggi bosqichiga o'tishning bashoratchisi edi (Dalla Vestra va boshq. 2005; Pan et al. boshq. 2018; Zhang va boshq. 2018). Ba'zi tadkikotlar D-dimer darajasi, fibrin degradatsiyasi mahsuloti va DKDda buyrak disfunktsiyasi o'rtasidagi bog'liqlikni ko'rsatdi (Domingueti va boshq. 2018; Pan va boshq. 2018). DKDdagi giperkoagulabilite, ehtimol, bir nechta omillar bilan belgilanadi. Masalan, renin-angiotensin-aldoste rone tizimi to'qima omilini (TF, omil III) faollashtiradi va trombotik hodisalarni oshiradi (Dielis va boshq. 2005). Aks holda, giperglikemiya, dislipidemiya, yallig'lanish yoki endotelial disfunktsiya DKD patogenezida protrombotik holatda ishtirok etadi (Goldberg 2009).

Mikrovaskulyar asoratlarga o'tadigan DKDda endotelial disfunktsiya mavjud (Goldberg 2009; Nakagawa va boshq. 2011). Buzilgan endotelial azot oksidi sintaza (eNOS) ishlab chiqarilishi yoki eNOS faolligining pasayishi (masalan, eNOS fosforillanishining buzilishi) DKDda endotelial disfunktsiyaning o'ziga xos belgisidir (Nakagawa va boshq. 2011; Cheng va boshq. 2012). Biz eNOS ifodasining yo'qolishi TF darajasining ko'tarilishi va surunkali buyrak kasalligi bo'lgan bemorlarda trombotik hodisalar bilan chambarchas bog'liq bo'lgan tashqi koagulyatsion tizim faoliyati (Li va boshq. 2010; Wang va boshq. 2011a) bilan bog'liqligini ko'rsatdik. kasalliklar (Kolachalama va boshq. 2018).

Trombotik hodisalarning yuqori xavfiga qo'shimcha ravishda, tashqi koagulyatsiya kaskadida mavjud bo'lgan faol omil FVII (FVIIa), faol omil (FXa) va trombin kabi koagulyatsion proteazlar proteaz bilan faollashtirilgan retseptor orqali to'qimalarning shikastlanishiga vositachilik qiladi. PAR) bog'liq mexanizm (Madhusudhan va boshq. 2016; Posma va boshq. 2019). Ushbu sharhda biz eNOS bo'lmagan diabetik sichqonlardan olingan natijalarni umumlashtiramiz va koagulyatsiya-PAR yo'li, eNOS darajalari va DKD patogenezi o'rtasidagi munosabatni muhokama qilamiz.

To'qimalar omili/proteaza faollashtirilgan retseptorlari yo'li

Faktor III sifatida tanilgan to'qima omili (TF) VII (FVII) omil bilan o'zaro ta'sir qiluvchi 47 kDa transmembran oqsilidir (Grover va Mackman 2018). TF/FVIIa kompleksi tashqi koagulyatsiya kaskadining faollashtiruvchisi bo'lib, FX va FIX faollashuvini katalizlaydi. FXa va faollashtirilgan ko-faktor V (FVa) trombin hosil qiluvchi protrombotik kompleks hosil qiladi. Nihoyat, trombin fibrinogenni fibringa aylantiradi, natijada tromblar hosil bo'ladi (Grover va Mackman 2018). TF qon tomir silliq mushak hujayralarida ham, adventitsial fibroblastlarda ham ifodalanadi. Yallig'lanish sharoitida uning ifodasi endotelial hujayralarda yoki monotsitlar kabi aylanma hujayralarda indüklenir (Østerud va Bjørklid 2006).

Proteaz bilan faollashtirilgan retseptorlar (PAR) to'rtta PAR oqsilini (PAR1-4) o'z ichiga olgan G-oqsil bilan bog'langan retseptorlari superoilasiga kiradi. PARlar N-terminal uchida proteazlar tomonidan parchalanadi va bog'langan ligandni o'z ichiga olgan yangi N-terminusga bog'langanda faollashadi. PARning to'rtta a'zosi (PAR{6}}) maxsus koagulyatsion proteazlar tomonidan faollashadi: TF va FVIIa kompleksi PAR2 ni faollashtiradi, Xa omil PAR1 va PAR2 ni, trombin esa PAR1, PAR3 va PAR4 ni faollashtiradi (Camerer va boshqalar. 2000; Coughlin 2005; Rothmeier va Ruf 2012; Zhao va boshqalar 2014). TF, koagulyatsion proteazlar va PARlar o'rtasidagi bog'liqlik 1-rasmda ko'rsatilgan.

PARlar buyrak hujayralarida keng namoyon bo'lishi va buyrak shikastlanishining patofiziologiyasida ishtirok etishi ma'lum. PAR1 va PAR2 ham inson yoki sichqonchadan olingan glomerulyar endotelial hujayralar, mezangial hujayralar va buyrak quvurli hujayralarida ifodalanadi; PAR2, PAR3 va PAR4 inson podotsitlarida ifodalanadi; PAR1, PAR3 va PAR4 sichqoncha podotsitlarida ifodalanadi (Tanaka va boshq. 2005; Vesey va boshq. 2005; Madhusudhan va boshq. 2012; Dong va boshq. 2015; Madhusudhan va boshq. 2016).

Buyrak shikastlanishida PARlarning zararli yoki himoya ta'siri ko'rsatilgan bo'lsa-da, to'plangan ma'lumotlar PARlar sitokinlar va kimyokinlar ishlab chiqarishni rag'batlantirish orqali yallig'lanishni kuchaytiradi (Rothmeier va Ruf 2012; Isermann 2017; Posma va boshq. 2019). Ushbu topilmaga muvofiq, PAR1 va PAR2 agonistlari monotsit kemotaktik oqsili 1 (MCP1) va plazminogen aktivator inhibitori-1 (PAI-1) ​​kabi yallig'lanish vositachilarining va endotelial hujayralardagi pro-fibrotik molekulalarning ifodalanishini kuchaytiradi. , mezangial va buyrak naychali hujayralari (Vesey va boshq. 2005; Vesey va boshq. 2013; Ellinghaus va boshq. 2016; Waasdorp va boshq. 2016; Oe va boshq. 2019). In vivo tadqiqotlarda PAR1 ning etishmasligi yoki PAR1 ingibitorlarining mavjudligi kresentik glomerulonefrit yoki buyrakning obstruktiv shikastlanishi modellarida yallig'lanishni kamaytirdi (Cunningham va boshq. 2000; Waasdorp va boshq. 2019; Lok va boshq. 2020). Xuddi shunday, buyrak shikastlanishlarida PAR2 inhibisyonining terapevtik ta'siri buyraklardagi yallig'lanishning kamayishi bilan birga keldi (Hayashi va boshq. 2016; Du va boshq. 2017; Han va boshq. 2019; Vatanabe va boshq. 2019).

DKDda endotelial azot oksidi sintaza polimorfizmlari

Endotelial azot oksidi sintaza (eNOS) uchta NOS izoformlaridan biri bo'lib, qon tomir endoteliyasida NO ishlab chiqarishga hissa qo'shadi (Walford va Loscalzo 2003). Qon tomir endoteliyasida eNOS tomonidan ishlab chiqarilgan NO qon tomirlarining bo'shashishini tartibga solish, yallig'lanishga qarshi va tromb shakllanishining oldini olishda hal qiluvchi rol o'ynaydi (Walford va Loscalzo 2003). Buzilgan eNOS ifodasi DKD rivojlanishi bilan bog'liq. Yaqinda odamlarda o'tkazilgan meta-tahlillar eNOS (NOS3) genlarida G894T (rs1799983), C-786T (rs2070744) va intron 4b/4a ​​(rs{10}}) bilan yaqin bog'langanligini aniqladi. DKD rivojlanishi (Dellamea va boshq. 2014; Zhang va boshq. 2015; Dong va boshq. 2018). Ushbu variantlardan G894T (Glu298Asp) polimorfizmining eNOS funktsiyasidagi roli yaxshi tavsiflangan. 298Glu bilan solishtirganda 298Asp bilan transfektsiyalangan CHO hujayralarida NO yoki nitrit to'planishining kamayishi ko'rsatilgan (Noiri va boshq. 2002). Umuman olganda, bu natijalar eNOS disfunktsiyasi tufayli NO ishlab chiqarishning kamayishi odamlarda DKD rivojlanishi uchun muhim ekanligini ko'rsatadi.

1-rasm. Koagulyatsion omillar va proteaz bilan faollashtirilgan retseptorlar (PAR) o'rtasidagi bog'liqlik. Tashqi koagulyatsiya kaskadida to'qima omili (TF) va faol FVII (FVIIa) kompleksi proteaz bilan faollashtirilgan 2-retseptorni (PAR2) faollashtiradi, faol FX (FXa) ham PAR1, ham PAR2 ni faollashtiradi va trombin PAR1, PAR3 va PAR4 ni nishonga oladi. PARlarning N-terminal ketma-ketligini koagulyatsion proteazlar tomonidan bo'linishi bog'langan ligand vazifasini bajaradigan va yallig'lanishni rag'batlantiradigan yangi N-terminal ketma-ketligini aniqlaydi.

Diabetik sichqonlar inson diabetik nefropatiyasining modeli sifatida eNOS-ga ega emas

Insonning DKDga o'xshash ishonchli preklinik modellarni yaratish yangi terapevtik variantlarni o'rganish uchun juda muhimdir. eNOS polimorfizmi va DKD o'rtasidagi bog'liqlikni ko'rsatadigan dalillarga asoslanib, bir nechta tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, I va II turdagi DM ning eNOS nokaut modellari insondagi DKD ni taqlid qiluvchi muvaffaqiyatli modellardan ba'zilaridir (Brosius va boshq. 2009; Azushima va boshq. 2018). eNOS bo'lmagan streptozototsin bilan qo'zg'atilgan diabetik sichqonlarda kuchli albuminuriya, mezangial kengayish, glomerulyar bazal membrananing qalinlashishi va arteriolyar gialinoz rivojlanadi, bu odamning DKDga o'xshaydi (Nakagawa va boshq. 2007). Xuddi shunday, eNOS bo'lmagan II turdagi diabetik sichqonlar (db / db) og'ir glomeruloskleroz va albuminuriyani ko'rsatdi (Zhao va boshq. 2006).

eNOS bo'lmagan diabetik sichqonlarda yuqori TF

NO tromb shakllanishi va trombotsitlar agregatsiyasini inhibe qiladi (Walford va Loscalzo 2003). eNOS bo'lmagan diabetik sichqonlarda glomerulyar tromb shakllanishi kuzatilganligi sababli (Nakagawa va boshq. 2007), buzilgan eNOS ifodasi, ehtimol, TFga bog'liq koagulyatsiyaning oshishi bilan bog'liq. DKDdagi eNOS va TF o'rtasidagi bog'liqlik avvalgi hisobotlarimizda ko'rib chiqilgan (Li va boshq. 2010; Wang va boshq. 2011a; Oe va boshq. 2016) (2-rasm).

eNOS ifodasining kamayishi yoki etishmasligi diabetik Akita sichqonlarida buyrak TF faolligini oshiradi

Biz diabetik Akita (Ins2Akita /+) sichqonlarida TF ifodasini, I DM ning modeli bo'lib, turli darajadagi eNOS (eNOS +/+, eNOS +/- va eNOS-/-) bilan tavsifladik (Vang va boshq. 2011a). Biz DKD zo'ravonligi eNOS ifodasining pasayishi bilan bog'liqligini aniqladik. Siydik bilan albumin ajralishi, glomeruloskleroz va glomerulyar filtratsiya tezligining pasayishi quyidagi tartibda kuchaygan: eNOS+/+; Ins2Akita/+ < eNOS+/-; Ins2Akita/+ < eNOS-/-; Ins2Akita/+. Qizig'i shundaki, eNOS +/-da buyrak TF ifodasi va faolligi oshdi; Ins2Akita/+ va eNOS-/-; Ins2Akita/+ sichqonlari eNOS+/+ bilan solishtirganda; Ins2Akita/+ sichqonlari. Glomerulyar fibrin cho'kishi eNOS+/-da ham e'tiborga loyiq edi; Ins2 Akita/+ va eNOS-/-; Ins2 Akita/+ sichqonlari. Bundan tashqari, buyrak Tf mRNK ifodasi kasallikning zo'ravonligi, siydikda albumin ajralishi va buyrak yallig'lanish sitokinlarining ifodasi bilan bog'liq edi.