Koagulyatsiya, proteaz bilan faollashtirilgan retseptorlari va diabetik buyrak kasalligi: ENOS etishmovchiligi bo'lgan sichqonlardan saboqlar

Yuqori yog'li parhez va eNOS etishmasligi diabetik sichqonlarda TFni sinergik ravishda oshiradi

Ko'pgina tadqiqotlar semizlik va tromboz o'rtasidagi bog'liqlikni ko'rsatdi (Samad va Ruf 2013). Imtihon uchunple, ostida TLR4-NF-kB yo'lining yuqori regulyatsiyasimetabolik kasalliksharoitlar TF darajasini oshiradi (Lv va boshq. 2009; Owens va boshq. 2012; Rogero va Calder 2018). Bundan tashqari, to'yingan yog'li kislota palmitati ROS va JNK yo'liga bog'liq mexanizmlar va hujayradan tashqari gistonlar orqali giston H3 chiqarilishini keltirib chiqaradi, bu esa monositlarda TF ifodasini oshiradi (Shrestha va boshq. 2013). Koagulyatsiya, eNOS va o'rtasidagi munosabatlarga e'tibor qaratishdislipidemiya, oldingi tadqiqotimiz eNOS etishmovchiligi va yuqori yog'li dietaning TF ifodasiga ta'sirini ko'rsatdi (Li va boshq. 2010). Tadqiqotda eNOS-null sichqonlari DM rivojlanishi uchun past dozali STZ bilan davolangan va yuqori yog'li dieta bilan oziqlangan. eNOS ifodasining yo'qligi siydik bilan albuminning chiqarilishini oshirdi vagistologik shikastlanishlar, ular yuqori yog'li parhez bilan yanada kuchaygan. Sichqoncha buyraklarida TF ning ifodasi va faolligi ortdi, chunki eNOS ekspressiyasi yo'qligi va yuqori yog'li parhez tufayli.sinergetik usul. Qizig'i shundaki, glomerulyar monosit / makrofag belgisi bilan kolokalizatsiya tajribalari immunoreaktiv TF darajasining oshishini ko'rsatdi.

eNOS-nokaut sichqonlarida diabetik buyraklardagi yallig'lanishni TFga qarshi neytrallashtiruvchi antikorlar

TF ga bog'liq koagulyatsiyaning oshishi yallig'lanishning kuchayishi bilan bog'liq (Witkowski va boshq. 2016). TF ga bog'liq koagulyatsiya tizimining inhibisyonu yaxshilandiyallig'lanish kasalliklari, masalan, LPS tomonidan qo'zg'atilgan sepsis (Pawlinski va boshq. 2010). DKDda yallig'lanish va TF o'rtasidagi sababiy bog'liqlikni aniqlash uchun biz TFga qarshi neytrallashtiruvchi antikorlarning yallig'lanishga qisqa muddatli ta'sirini ko'rib chiqdik.diabetik buyraklareNOS etishmovchiligi bo'lgan sichqonlarda (Li va boshq. 2010). Natijalar shuni ko'rsatdiki, anti-TF antikorlarini qo'llash TF neytrallashdan to'rt kun o'tgach, sichqon buyraklarida Tnfa, Ccl2, Tgfb va Col4 mRNK kabi yallig'lanish va fibroz bilan bog'liq genlarning buyrak ekspressiyasi darajasini sezilarli darajada kamaytirdi.

BUYRAK FONKSIYASI UCHUN 25% EKINAKOSID VA 9% AKTEOSID BILAN TABIY ORGANIK SİSTANCHE EKSTRAKTINI OLISH UCHUN SHU YERGA BOSING

Wecistanche-ning qo'llab-quvvatlovchi xizmati - Xitoydagi eng yirik cistanche eksportchisi:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp% 2fTel:+86 15292862950}

Batafsil texnik xususiyatlar uchun xarid qiling:

https://www.xjcistanche.com% 2fcistanche-shop

Koagulyatsiya FXa inhibitori eNOS bo'lmagan diabetik sichqonlarda buyrak shikastlanishini yaxshilaydi

TF/VIIa ning quyi oqimida joylashgan koagulyatsiya FXa ham PARga bog'liq yo'l orqali yallig'lanishga yordam beradi. Uning DKDdagi roli bir nechta hayvonlar modellarida namoyish etilgan. Sumi va boshqalar. (2011) FXa inhibitori bo'lgan fondaparinux sichqonlarda siydikdagi protein miqdorini, glomerulyar gipertrofiyani va fibrin birikmasini kamaytirishini ko'rsatdi. eNOS bo'lmagan DKD sichqonlarida FXa inhibisyonining terapevtik ta'siri bizning guruhimiz tomonidan ko'rsatildi (Oe va boshq. 2016). Og'iz orqali FXa inhibitori bo'lgan Edoksaban (50 mg / kg / kun), eNOS-/- ga kiritildi; Ins2Akita/+ sichqonlari uch oy davomida va natijalar gistologik jarohatlarning yaxshilanishini ko'rsatdi, masalan, mezangial matritsa proliferatsiyasi. Edoxaban tomonidan buyraklardagi yallig'lanish genlarining ifoda darajalari kamaydi (1-jadval). FXa PAR1 va PAR2 ni faollashtiradi. FXa vositachiligidagi buyrak shikastlanishi mexanizmini tushuntirish uchun biz FXa inhibitörlerinin yallig'lanishga qarshi ta'siri FXa inhibitörleri bilan PAR2-/- sichqonlar va PAR2-/- sichqonlarda topilganlarga o'xshashligini ko'rsatdik. . Ushbu topilmalar FXa ning DKDdagi PAR{17}}bog'liq mexanizmi orqali yallig'lanishni keltirib chiqarishi mumkinligini ko'rsatdi. Aksincha, redoksni taqiqlash eNOS +/+ da glomerulyar shikastlanishni yaxshilamadi; Ins2Akita /+ sichqonlari, FXa inhibisyonining terapevtik ta'siri I turdagi eNOS-ga bog'liq hiperkoagulabilite bilan bog'liqligini ko'rsatadi.diabetik sichqonlar.

DKDdagi boshqa koagulyatsion omillar

Chunki trombin PAR1 ni maqsad qilib qo'yadi, bu esa rivojlanadiqon tomirlarining yallig'lanishi(Chen va Dorling 2009),trombin, ehtimol, DKDni kuchaytiradi. Biroq, DKD patogenezida trombinning himoya yoki zararli rollari ko'rsatilgan; past dozali trombin (50 pM) oldini oladi, yuqori dozali trombin (20 nM) esa kuchaygan,glyukoza sabab bo'lgan apoptozpodotsitlarda (Vang va boshq. 2011b). Dabigatran kabi trombin inhibitörlerinin eNOS bo'lmagan diabetik sichqonlarga ta'siri kelajakda aniqlanishi kerak.

Fibrinogen turli xil jarayonlarda ishtirok etadiyallig'lanish holatlari. Qizig'i shundaki, fibrinogenning qisman kamayishi yoki yo'qligi buyrak ishemiyasi-reperfuziya modellari yoki obstruktiv buyrak fibrozi uchun foydali bo'lgan (Sörensen va boshq. 2011; Craciun va boshq. 2014). ENOS bo'lmagan diabetik sichqonlarda glomerulyar fibrin cho'kishi ko'payganligi sababli (Nakagawa va boshq. 2007; Li va boshq. 2010; Vang va boshq. 2011a), uning rolini tushuntiradi.DKD patogeneziqo'shimcha tadqiqotlarga loyiqdir.

eNOS bo'lmagan diabetik sichqonlarda PAR1 va PAR2 ifodasi

PARlarning ko'payishi buyrak shikastlanishi bilan bog'liq. Biz va boshqalar diabetik nefropatiya, adenin bilan bog'liq buyrak shikastlanishi, obstruktiv buyrak fibrozi va sisplatin bilan bog'liq buyrak shikastlanishi bo'lgan hayvonlar modellarida Par1 va / yoki Par2 mRNKning ifoda darajalari ortganligini ko'rsatdik (Chung va boshq. 2013; Hayashi va boshqalar. boshq. 2016; Oe va boshq. 2016; Vatanabe va boshq. 2019). Bundan tashqari, II turdagi DM modeli bo'lgan db / db sichqonlarida glomerulyar PAR2 protein darajasi ortdi (Sumi va boshq. 2011). Biz diabetik sichqonlarda PAR ifodasi va eNOS etishmovchiligi o'rtasidagi bog'liqlikni ko'rsatdik (Oe va boshq. 2016). Par1 mRNKning ifoda darajasi eNOS-/-da sezilarli darajada yuqori edi; Ins2Akita/+ sichqonlari eNOS−/− ga qaraganda; Ins2Akita/+ va DM bo'lmagan sichqonlar. Xuddi shunday, Par2 ifodasi eNOS - / - da sezilarli darajada yuqori edi; Ins2Akita/+ sichqonlari DM bo'lmagan sichqonlarga qaraganda. Aksincha, Par4 mRNK darajalari genotiplar orasida farq qilmadi. eNOS etishmasligi DKDda yallig'lanishni kuchaytiradi (Vang va boshq. 2011a). Xabar qilinishicha, yallig'lanishga qarshi sitokinlar PARlarni ko'paytiradi (Nystedt va boshq. 1996), eNOS etishmasligidan kelib chiqqan yallig'lanishning kuchayishi DKDda buyrak Pars ifodasini keltirib chiqarishi mumkin. Birgalikda, bizning tadqiqotlarimiz natijalari shuni ko'rsatdiki, TF holatiga o'xshash PAR1 va PAR2 ning ifoda darajalari eNOS yo'q bo'lganda diabetik buyraklarda ko'tarilgan (2-rasm).

PAR2 Deletion Meliorated diabetik buyrak

eNOS pasaygan sichqonlarda shikastlanish

Biz va boshqalar oldingi tadqiqotlarda PAR2 ning DKDdagi rolini ko'rib chiqdik. Par2 yo'q qilinishi eNOS (Oe va boshq. 2016) bilan diabetik yovvoyi tipdagi Akita sichqonlarida (Ins2Akita /+) glomerulyar shikastlanishga ta'sir qilmadi. Bundan tashqari, PAR2 ga ega bo'lmagan STZ-induktsiyali diabetik sichqonlar diabetik yovvoyi turdagi sichqonlarga nisbatan albuminuriyaning kamayganini ko'rsatdi, ammo o'rtacha maqsad kengayishini oshirdi (Waasdorp va boshq. 2017). Birgalikda, bu natijalar DKD ning erta va engil modellarida PAR2 inhibisyonining buyrak shikastlanishiga hech qanday yoki engil terapevtik ta'siri yo'qligini ko'rsatadi. Aksincha, biz eNOS (eNOS +/-; Ins2Akita /+) ning kamaygan ifodasi bilan diabetik Akita sichqonlarida PAR2 etishmovchiligining DKDga ta'sirini ko'rsatdik (Oe va boshq. 2016). PAR2 ning etishmasligi siydikda albumin ajralish darajasini, mezangial kengayish va GBM qalinligini sezilarli darajada kamaytirdi. Tnfa, Tgfb va Col4, jumladan, yallig'lanishga qarshi va fibroz bilan bog'liq genlarning ifoda darajalari sichqonchaning buyraklarida ham kamaydi. Ushbu topilmalar PAR2 erta emas, balki eNOS etishmovchiligi tufayli kelib chiqqan nisbatan rivojlangan diabetik glomerulyar shikastlanishda patogen ekanligini ko'rsatadi (1-jadval).

eNOS darajasi pasaygan diabetik sichqonlarda PAR1 va PAR2 ning ikkilamchi blokadasi

Biz PAR1 va PAR2 birgalikda DKD patogeneziga hissa qo'shishini ko'rsatdik (Mitsui va boshq. 2020). Ushbu tadqiqotda DKD modeli sifatida eNOS (Ins2Akita/+; eNOS+/-) uchun heterozigotli I turdagi diabetik Akita sichqonlari ishlatilgan. Bu sichqonlar transport vositasi, PAR1 antagonisti (E5555, 60 mg/kg/kun), PAR2 antagonisti (FSLLRY, 3 mg/kg/kun) yoki E5555 + FSLLRY bilan 4 hafta davomida davolandi. Faqatgina PAR1 yoki PAR2 antagonistlarini qo'llash transport vositasini qo'llash bilan solishtirganda mezangial kengayish va kollagen IV cho'kishi kabi glomerulyar shikastlanishni susaytiradi. PAR1 va PAR2 inhibisyonining sinergik terapevtik ta'siri kuzatildi va PAR1 va PAR2 E5555 + FSLLRY bilan bloklanganda siydikdagi albumin-kreatinin nisbati transport vositasini qo'llash bilan solishtirganda sezilarli darajada kamaydi. Bundan tashqari, PAR1 va PAR2 ning E5555 + FSLLRY tomonidan ikki tomonlama blokadasi gistologik shikastlanishni, jumladan, mezangial kengayish, glomerulyar makrofag infiltratsiyasi va IV turdagi kollagenning cho'kishini yaxshiladi. Buyraklardagi yallig'lanish va fibroz bilan bog'liq genlarning ifoda darajalari ham kamaydi (1-jadval).

Biz PAR1 va PAR2 agonistlarining inson endotelial hujayralariga yallig'lanishga qarshi ta'siriga e'tibor qaratdik (Mitsui va boshq. 2020). Natijalar shuni ko'rsatdiki, PAR1 va PAR2 agonistlari bilan stimulyatsiya MCP1 va PAI1 mRNKning ifoda darajasini sinergik ravishda oshirdi. PAR1 agonistining ta'siri NF-kB inhibitori tomonidan bloklangan, PAR2 agonisti esa NF-kB va MAPK inhibitörleri tomonidan bloklangan. Birgalikda PAR1 va PAR2 turli xil signalizatsiya yo'llari orqali tomirlarning yallig'lanishi va DKD ga birgalikda hissa qo'shadi (3-rasm).

Xulosa

Ushbu sharhda biz diabetik sichqonlarda koagulyatsion proteaz-PAR yo'li va eNOS etishmovchiligi o'rtasidagi munosabatlarga e'tibor qaratdik. eNOS ning kam ishlab chiqarilishi DKD uchun zararli bo'lgan giperkoagulabilite va ortib borayotgan PAR signali bilan bog'liq. Bu topilmalar ularning DKDning rivojlangan yoki keyingi bosqichidagi patologik rolini ko'rsatishi mumkin (masalan, buyrak etishmovchiligi va/yoki massiv proteinuriya bilan). Oral FXa inhibitörleri trombozning oldini olish uchun keng qo'llaniladi (Patel va boshq. 2011; Robertson va boshq. 2015). DKDni davolashda ulardan foydalanish istiqbolli variant hisoblanadi. Bundan tashqari, ba'zi PAR1 antagonistlari, shu jumladan atopaksar va vorapaxar, o'tkir koronar sindromning oldini olish uchun antiplatelet terapiyasida qo'llanilishi mumkin (Goto va boshq. 2010; Tricoci va boshq. 2012). Bundan tashqari, PAR2 antagonistlarining rivojlanishida sezilarli muvaffaqiyatlar mavjud (Lim va boshq. 2013; Cheng va boshq. 2017; Jiang va boshq. 2018) va ular DKD bilan og'rigan bemorlarni davolash uchun yangi terapevtik variantlar bo'lishi mumkin.

Minnatdorchilik

Ushbu tadqiqot Gonryo Medical Foundation tomonidan qo'llab-quvvatlandi. Ingliz tilidagi tahrir uchun Editage (https://www.editage.com)ga minnatdorchilik bildiramiz.

Manfaatlar to'qnashuvi Mualliflar manfaatlar to'qnashuvi yo'qligini e'lon qilmaydi.

Ma'lumotnomalar

Afkarian, M., Sachs, MC, Kestenbaum, B., Hirsch, IB, Tuttle, KR, Himmelfarb, J. & de Boer, IH (2013) Buyrak kasalligi va 2-toifa diabetda o'lim xavfi ortadi.J. Am. Soc. Nefrol., 24, 302-308. 

Azushima, K., Gurley, SB & Coffman, TM (2018) Sichqonlarda diabetik nefropatiyani modellashtirish.Nat. Ruhoniy Nefrol., 14, 48-56. Brosius, FC, Alpers, CE, Bottinger, EP, Breyer, MD, Coffman, TM, Gurley, SB, Harris, RC, Kakoki,

M., Kretzler, M., Leiter, EH, Levi, M., McIndoe, RA, Sharma, K., Smithies, O., Susztak, K., va boshqalar. (2009) Diabetik nefropatiyaning sichqoncha modellari.J. Am. Soc. Nefrol., 20, 2503-2512. Camerer, E., Huang, W. & Coughlin, SR (2000) VIIa omili bilan proteaz faollashtirilgan retseptor 2 ning to'qimalar omili va omil Xga bog'liq faollashuvi.Proc. Natl. akad. Sci. AQSH, 97, 5255-5260. 

Chen, D. & Dorling, A. (2009) O'tkir va surunkali yallig'lanishda trombinning muhim roli.J. Tromb. Haemost., 7 Suppl 1, 122-126. Cheng, H., Vang, H., Fan, X., Paueksakon, P. & Xarris, RC (2012) Endotelial azot oksidi sintaza faolligini yaxshilash db / db sichqonlarida diabetik nefropatiyaning rivojlanishini sekinlashtiradi.Buyrak Int., 82, 1176-1183. Cheng, RKY, Fiez-Vandal, C., Schlenker, O., Edman, K., Aggeler, B., Brown, DG, Brown, GA, Cooke, RM, Dumelin, CE, Dore, AS, Geschwindner, S. , Grebner, C., Hermansson, NO, Jazayeri, A., Yoxansson, P. va boshqalar. (2017) Proteaza faollashtirilgan retseptorlari 2 ning allosterik modulyatsiyasi bo'yicha tizimli tushuncha.

Tabiat, 545, 112-115. Chung, H., Ramachandran, R., Hollenberg, MD va Muruve, DA (2013) Proteinaz bilan faollashtirilgan retseptorlari -2 epidermal o'sish omili retseptorlarining transaktivatsiyasi va o'sish omilini o'zgartiradi- retseptorlari signalizatsiya yo'llari buyrak fibroziga hissa qo'shadi.J. Biol. Kimyo., 288, 37319-37331. Coughlin, SR (2005) Gemostaz, tromboz va qon tomir biologiyasida proteaz bilan faollashtirilgan retseptorlari.J. Tromb. Haemost., 3, 1800-1814. Craciun, FL, Ajay, AK, Hoffmann, D., Saikumar, J., Fabian, SL,

Bijol, V., Humphreys, BD & Vaidya, VS (2014) Fibrinogenning farmakologik mantiqiy va genetik kamayishi buyrak fibrozidan himoya qiladi.Am. J. Fiziol. Buyrak fiziol., 307, 

F471- 484. Cunningham, MA, Rondeau, E., Chen, X., Coughlin, SR, Hold sworth, SR & Tipping, PG (2000) Proteaz bilan faollashtirilgan 1 retseptorlari yarim oylik glomerulonefritda trombinga bog'liq, hujayra vositachiligidagi buyrak yallig'lanishida vositachilik qiladi.J. Exp. Med., 191, 455-462.