Depressiya uchun elektrokonvulsiv terapiyadan keyin kognitiv funktsiya: klinik javob bilan aloqasiⅠ

Abstrakt

Fon.

Depressiya uchun elektrokonvulsiv terapiya (EKT) dan keyin klinik javob kognitiv funktsiyaga ta'sir qiladimi yoki yo'qligi haqida noaniqlik saqlanib qolayotganligi sababli, biz EKT kursidan 4 oy o'tgach, depressiyaga uchragan bemorlarda remissiya holatining kognitiv funktsiyaga ta'sirini o'rganib chiqdik.

Xotirani yaxshilash uchun tsistanche herba uchun bosing

Usul.

A secondary analysis was undertaken on participants completing a randomized controlled trial of ketamine augmentation of ECT for depression who were categorized by remission status (MADRS ⩽10 v. >10) EKTdan 4 oy o'tgach. Bilish o'z-o'zidan baholangan xotira va anterograd og'zaki va vizual xotira, avtobiografik xotira, og'zaki ravonlik va ishlaydigan xotiraning neyropsikologik testlari bilan baholandi. Bemorlar tadqiqot, sog'lom nazorat orqali bir marta baholandi va dispersiya tahlili yordamida taqqoslandi.

Natijalar.

{0}}oylik kuzatuvda remissiya qilingan bemorlarda (N=18) MADRS depressiya ko‘rsatkichi o‘rtacha 3,8 (95 foiz CI 2,2-5,4) bo‘lgan, 27,2 (23,0-31,5) bilan solishtirganda. remissiya qilinmagan bemorlar (N=19), ikki guruh oʻrtasida sezilarli asosiy farqlar yoʻq. Bemorlar dastlabki bosqichda barcha kognitiv ko'rsatkichlar bo'yicha buzilgan. EKTdan 4 oy o'tgach, hech qanday yomonlashuv kuzatilmadi, ba'zi chora-tadbirlar yaxshilandi, bu vaqtda remissiya qilingan bemorlarda depressiyaga uchraganlarga nisbatan o'z-o'zini baholash xotirasi, anterograd og'zaki xotirasi va toifadagi og'zaki ravonlik sezilarli darajada yaxshilandi. O'z-o'zidan baholangan xotira keyingi toifadagi ravonlik va avtobiografik xotira bilan bog'liq.

Xulosa.

Biz EKTdan keyin idrokning doimiy buzilishi haqida hech qanday dalil topmadik. Remissiyaga erishish sub'ektiv xotirani va og'zaki xotirani eslashni yaxshiladi, ammo kognitiv funktsiyaning boshqa jihatlariga remissiya holati ta'sir ko'rsatmadi. O'z-o'zidan baholangan xotira uzoq muddatli xotiraga EKT ta'sirini kuzatish uchun foydali bo'lishi mumkin.

Kognitiv buzilish elektrokonvulsiv terapiyaning (ECT) tan olingan qisqa muddatli natijasidir (Semkovska & McLoughlin, 2010), ammo doimiy uzoq muddatli buzilish mavjudligi yoki yo'qligi haqida munozaralar davom etmoqda (Read, Cunliffe, Jauhar va McLoughlin, 2019; Rose. , Fleischmann, Wykes, Leese, & Bindman, 2003). EKT tanqidchilari EKTdan keyin so'ralgan bemorlarning sub'ektiv tajribasini ta'kidlaydilar, tadqiqot natijalariga ko'ra respondentlarning 29-55 foizi EKT bilan bog'liq doimiy yoki doimiy xotira yo'qolishi haqida xabar berishgan (Rose va boshq., 2003).

Kognitiv salbiy ta'sirlarning potentsiali EKTdan foydalanishda cheklovchi omil sifatida ko'riladi (Finnegan va McLoughlin, 2019). Retrospektiv hisobotlardan farqli o'laroq, yaqinda o'lchangan sub'ektiv xotiraning tizimli ko'rib chiqilishi shuni ko'rsatdiki, ko'pgina tadqiqotlar EKTdan keyin xotiraning yaxshilanishi haqida xabar bergan, ammo natijalarda ham, sub'ektiv xotirani baholashda ham sezilarli heterojenlikni qayd etgan (Vann va McCollum, 2019). . Tizimli tekshiruv shuni ko'rsatdiki, ko'plab ob'ektiv neyropsikologik testlar samaradorligi EKT tomonidan vaqtinchalik buziladi, ammo davolanishni tugatgandan so'ng bir necha hafta ichida boshlang'ich darajaga yoki yaxshiroq yaxshilanadi (Semkovska va McLoughlin, 2010).

EKTdan bir necha oy o'tgach, idrokni baholash bo'yicha so'nggi kuzatuv tadqiqotlari ham EKTdan oldingi bilan solishtirganda yomonlashgani haqida hech qanday dalil topilmadi, ba'zi sohalar yaxshilandi, ammo natijalar idrokning qaysi jihatlari yaxshilanganligini ko'rsatadi (Bodnar va boshq. , 2016; Bosboom & Deijen, 2006; Mohn & Rund, 2016; Nuninga va boshq., 2018; Obbels va boshq., 2018; Vasavada va boshq., 2017; Verwijk va boshq., 2014; Ziegelmayer va boshq.01), . Qolgan noaniqlik sohasi, dalillarning etishmasligi (Semkovska & McLoughlin, 2010) va joriy baholash vositalaridagi uslubiy qiyinchiliklar (Semkovska & McLoughlin, 2013) hisobga olingan holda, xotiralar, ayniqsa avtobiografik xotira, EKT tomonidan salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkinmi yoki yo'qmi. EKT ta'sirini salbiy sub'ektiv baholashga standart testlar yordamida aniqlash qiyin bo'lgan xotiralar yoki buzilishlar sabab bo'lishi mumkin (Finnegan va McLoughlin, 2019).

Depressiyaning o'zi kognitiv funktsiyaning keng tarqalgan buzilishi bilan bog'liq (Pan va boshq., 2019) va ruhiy tushkunlik uchun EKTdan keyin idrokni baholashda asosiy masala - bu ruhiy holatning kognitiv baholash natijalariga ta'sir qilish darajasi; past kayfiyat potentsial ravishda EKT xotirasiga noto'g'ri munosabatda bo'lishga va davomiy depressiya bilan bog'liq bo'lgan boshqa kognitiv muammolarga olib kelishi mumkin. Yana bir murakkablik shundaki, odamlar depressiyadan tuzalib ketganlarida, ular oldingi epizodlar soniga bog'liq bo'lgan kognitiv buzilishlarga ega (Semkovska va boshq., 2019), shuning uchun depressiyadan tuzalganidan keyin kognitiv funktsiyaning buzilishi tajribasi oldingi depressiya bilan bog'liq bo'lishi mumkin. qabul qilingan davolanishdan ko'ra.

EKTdan keyin sub'ektiv xotirani tizimli ko'rib chiqish shuni ko'rsatdiki, EKTdan keyingi yaxshilanish yaxshilangan depressiya bilan bog'liq, ammo tadqiqotlar o'rtasida sezilarli heterojenlik mavjud edi (Vann va MakKollum, 2019). Bundan farqli o'laroq, ob'ektiv idrok testlarini o'rganayotganlarning deyarli barchasi ishlash va kayfiyat o'rtasida hech qanday bog'liqlik topmaganlar (Bosboom & Deijen, 2006; Fernie, Bennett, Currie, Perrin, & Reid, 2014; Maric va boshqalar, 2016; Nuninga va boshqalar. , 2018; Vasavada va boshqalar, 2017; Ziegelmayer va boshq., 2017). Ushbu nomuvofiqlikning sabablari noma'lum, ammo bilishning sub'ektiv va ob'ektiv o'lchovlari ko'pincha o'zaro bog'liq emasligi tan olingan (Finnegan va McLoughlin, 2019) va bundan tashqari, EKTdan keyin kognitiv test samaradorligini o'rganish asosan statistik jihatdan kam quvvatlangan va faqat xabar qilingan. tasodifan kayfiyat ta'siri.

Ushbu tadqiqot EKT kursidan keyin kayfiyat holatining kognitiv funktsiyaga ta'sirini o'rganishga qaratilgan. Buni amalga oshirish uchun biz EKTdan 4 oy o'tgach, ularning remissiya holatiga ko'ra guruhlangan klinik sinovda EKT olgan bemorlarda vaqt o'tishi bilan bilishning ikkilamchi tahlilini o'tkazdik. Bundan tashqari, biz bemorlarning idrokini mos keladigan sog'lom nazoratchilar bilan solishtirdik. Biz remissiya qilingan bemorlarning sub'ektiv xotirasi va ob'ektiv baholangan idroki remissiya qilmaganlarga qaraganda yaxshiroq bo'ladi, ammo ular sog'lom nazoratchilarga nisbatan zaif bo'lib qoladi, deb faraz qildik.

Usullari

Ishtirokchilar

Bu asl sinov protokolida ko'rsatilmagan Ketamin-ECT tadqiqotining ikkilamchi tahlili. Tadqiqotni yakunlagan bemorlar EKTdan 4 oy o'tgach yakuniy baholashda depressiyadan remissiyada bo'lgan yoki yo'qligi bo'yicha guruhlangan. Ketamin-ECT tadqiqoti Buyuk Britaniyadagi ko'p markazli, randomizatsiyalangan, platsebo-nazoratli vena ichiga ketaminni EKTga qo'shimcha sifatida ilgari xabar qilingan og'ir depressiyaga uchragan bemorlarda sinovdan o'tkazdi (Anderson va boshq., 2017a, 2017b). Qo'shilish mezonlari DSM-IV mezonlari (Amerika Psixiatriya Assotsiatsiyasi, 2000) bo'yicha unipolyar yoki bipolyar buzuqlikning o'rtacha yoki og'ir asosiy depressiv epizodining tashxisi, EKT klinik yordamning bir qismi sifatida rejalashtirilgan, yoshi ⩾18 yosh, tegishli rozilik berish qobiliyati. og'zaki IQ ⩾85 [Vechsler kattalar uchun o'qish testi, WTAR (Wechsler, 2001)] ga ekvivalent bo'lib, neyropsikologik testdan o'tishga qodir va tibbiy jihatdan ketamin olishga yaroqli.

Asosiy istisno mezonlari so'nggi 3 oyda EKT, Ruhiy salomatlik to'g'risidagi qonunga muvofiq hibsga olingan (1983, 2007 yilda o'zgartirilgan), asosiy psixotik yoki shizoaffektiv kasallik, hozirgi asosiy obsesif-kompulsiv kasallik, anoreksiya nervoza yoki giyohvandlik yoki spirtli ichimliklarga qaramlik tarixi (DSM) edi. -IV mezonlar), organik miya kasalligi yoki neyropsikologik funktsiyaga ta'sir qiluvchi muhim tibbiy kasallik;<24 on the Mini-Mental State Examination (MMSE) (Folstein, Folstein, & McHugh, 1975), contraindication to ketamine, risk of pregnancy or breastfeeding. Healthy controls were recruited by advertisement and from relatives, and prospectively sex and age groups were matched with patients in the main study. They were required to be in good physical health with no history of the personal, or first-degree family, psychiatric disorder, significant medical illness, psychotropic medication, or other medication that could interfere with neuropsychological function or an MMSE <24. The study complied with the Helsinki Declaration of 1975, as revised in 2008. Ethical approval was granted by the North West-Liverpool East Research Ethics Committee (Ref. 12/NW/ 0021) on 25 January 2012. 

Klinik sinov ruxsatnomasi Buyuk Britaniyaning dori vositalari va sog'liqni saqlash mahsulotlarini tartibga solish agentligidan (23148/0004/001-0001) olingan. Barcha ishtirokchilar ishtirok etish uchun yozma ravishda xabardor qilingan rozilik berdilar. Tadqiqot Xalqaro standart tasodifiy klinik sinov raqamlari reestrida (ISRCTN14689382) va Yevropa Ittifoqining klinik sinovlar reestrida (EudraCT raqami 2011-005476-41) roʻyxatga olingan.

Dizayn va protseduralarni o'rganish

Ketamin-ECT tadqiqoti EKTga qo'shimcha ravishda berilgan ketaminning klinik natijalarni yaxshilashi yoki yo'qligini baholadi va sho'r suv bilan solishtirganda uning samaradorligi yoki kognitiv funktsiyaga ta'siri yo'qligini aniqladi (Anderson va boshq., 2017b). Dastlabki baholashdan so'ng, depressiyaga uchragan bemorlar vena ichiga ketamin 0,5 mg/kg yoki anestetik indüksiyon agentlarining fiziologik eritmasini ko'paytirishga randomize qilingan va standart klinik EKT protokollari asosida haftada ikki marta EKT olganlar (Royal Psixiatrlar kolleji, 2005). Elektrodlarni joylashtirish asosan ikki tomonlama (BL) bo'lib, ozchiliklar BL uchun tutilish chegarasidan 1,5 yoki 4-6 marta davolash dozasi bilan tutilishni qo'zg'atish uchun doimiy oqim qisqa puls (0,5 ms puls kengligi) stimullaridan foydalangan holda o'ng bir tomonlama (RUL) EKTni qabul qildilar. RUL joylashtirish mos ravishda birinchi seans davolashda stimul titrlash bilan belgilanadi.

Maqsad bemorlarni remissiyaga qadar davolash edi (Montgomery-Asberg depressiya reytingi shkalasi, MADRS ⩽10) (Milliy sog'liqni saqlash va parvarishlash bo'yicha mukammal institut, 2009), ammo EKTni davolashni tugatish to'g'risida qaror davolovchi klinik guruh tomonidan qabul qilindi. Bemorlarda kognitiv baholash EKTdan oldin (boshlang'ich), to'rtta EKT muolajasidan so'ng, EKT bilan davolash tugaganidan keyin 5 kun ichida (EKT tugashi) va EKT tugaganidan keyin 1 va 4 oy ichida (1- va 4-oylik kuzatuv). Samaradorlik boshlang'ich bosqichda, har hafta EKT kursi davomida, EKT oxirida va keyingi uchrashuvlarda baholandi. Ushbu tadqiqotda faqat boshlang'ich, EKT yakuni va ikkita keyingi uchrashuv natijalari haqida xabar berilgan. Sog'lom nazorat bir marta baholandi.

Baholar

Baholarning toʻliq toʻplami asosiy tadqiqot hisobotlarida (Anderson va boshq., 2017a, 2017b) bu ​​yerda keltirilgan tegishli boʻlganlar bilan birga berilgan. Dastlabki baholashga tashxisni aniqlash uchun Mini xalqaro neyropsikiyatrik intervyu (Sheehan va boshq., 1998), joriy epizodda antidepressant dorilarni davolashni qayd etish uchun Massachusets umumiy kasalxonasi shkalasi (MGHS) (Fava, 2003), WTAR (Wechsler, 2001) kiritilgan. Kognitiv buzilishlarni tekshirish uchun premorbid intellektual faoliyat (IQ) va MMSE (Folstein va boshq., 1975) o'lchovi sifatida. Asosiy samaradorlikni baholash kuzatuvchi tomonidan baholangan MADRS (Montgomery & Asberg, 1979) tomonidan baholangan depressiya zo'ravonligi edi. Neyropsikologik baholash og'zaki va vizual xotira, diqqat va og'zaki ravonlik / ijro etuvchi funktsiyani (Anderson va boshq., 2017a, 2017b) o'z ichiga olgan testlardan iborat bo'lib, bu erda xabar qilingan asosiy natijalar.

Subyektiv xotira

O'z-o'zidan hisobot bergan Xotiraning Global O'zini Baholashi (GSE-My) (Berman, Prudic, Brakemeier, Olfson va Sakkeim, 2008) sub'ektiv global xotirani va ishtirokchilarning EKT ularning xotirasiga qanday ta'sir qilgani haqidagi ishonchini baholadi, etti ball yordamida baholandi. -nuqtali bipolyar shkala (juda yomon/salbiydan juda yaxshi/ijobiy). Dastlabki bosqichda ishtirokchilardan EKT ularning xotirasiga qanday ta'sir qilishi haqidagi taxminlarini baholash so'ralgan, chunki bu vaqt oralig'i EKT ularning xotirasiga qanday ta'sir qilgani haqidagi e'tiqodlarini tahlil qilishga ta'sir qilmaydi. EKTning xotiraga ta'siri haqidagi taxminlar va e'tiqodlar ham yomonroq yoki o'zgarmagan/yaxshiroq deb ikkiga bo'lingan, chunki yaxshilanishni tasdiqlovchilar juda kam edi.

Anterograd xotira va retrograd avtobiografik xotira Anterograd og'zaki xotirasi Xopkins og'zaki o'rganish testi-qayta ko'rib chiqilgan (HVLT-R-DR) (Benedikt, Shretlen, Groninger va Brandt, 1998) bo'yicha kechiktirilgan eslab qolish bilan o'lchandi, bu 12 ro'yxatini o'rganishni o'z ichiga oladi. so'zlar va 30 daqiqalik oraliqdan keyin iloji boricha ko'proq so'zlarni eslab qolish so'raladi. Bu o'rganish, saqlash va ilgari o'rganilgan so'zlarga kirish qobiliyatining kompozit testini ta'minlaydi. Oltita muqobil shaklning turli xil versiyalari taqdimotning ikkita tartibida har bir vaqt nuqtasida ishlatilgan. Anterograd vizual xotirasi Jorjiya Tibbiyot kollejining murakkab figurali testi (MCGCFT) tomonidan kechiktirilgan reproduksiya yordamida baholandi (Meador va boshq., 1993).

Vazifa murakkab chiziqli chizmani bir nechta elementlardan nusxa ko'chirish va keyin uni darhol va 30 daqiqalik kechikishdan keyin xotiradan qayta tiklashdan iborat. Bu vizual fazoviy o'rganish, saqlash, qidirish va ijrochi rejalashtirishni sinovdan o'tkazadi; ikki tartibda turli vaqt nuqtalarida to'rtta muqobil shakl ishlatilgan. Kolumbiya avtobiografik xotira intervyusi - qisqa shakl (AMI-SF) (McElhiney, Moody va Sackeim, 1997) shaxsiy o'tmish voqealari uchun xotirani baholash uchun ishlatilgan; dastlabki intervyu oltita sohani qamrab olgan shaxsiy xotiralarni keltirib chiqaradi, ular keyinchalik so'raladi va izchillik bo'yicha baholanadi (taqdim etilgan dastlabki ma'lumotlarning to'g'riligi foiz). Boshlang'ichga nisbatan yaxshilanishni o'lchash mumkin emas, chunki yangi yoki batafsilroq ma'lumot baholanmaydi. Vaqt o'tishi bilan sog'lom ishtirokchilarda ham, depressiyaga uchragan bemorlarda ham EKT ni olmagan bemorlarda ballarning normal pasayishi qayta ko'rib chiqilgan baholash tizimidan foydalangan holda qayd etilgan, ammo dastlabki test uchun me'yoriy ma'lumotlar yo'q (Semkovska & McLoughlin, 2013).

Og'zaki ravonlik va operativ xotira

Boshqariladigan Og'zaki So'z Assotsiatsiyasi Testi (COWAT) (Benton, Hamsher va Sivan, 1994) harf va toifadagi ravonlikni sinab ko'rdi. Vazifani bajarish ma'lumotni yangilash qobiliyati, ijro nazorati funktsiyasi va og'zaki qobiliyat, xususan, toifadagi ravonlik uchun leksik kirish tezligi bilan bog'liq (Shao, Janse, Visser, & Meyer, 2014). Ishtirokchilardan 1 daqiqada (F, A, S) harflar bilan boshlanadigan va ma'lum bir turkumdagi (hayvonlar yoki meva va sabzavotlar) so'zlar uchun imkon qadar ko'proq so'z yaratish so'ralgan. Xuddi shu harflar keyingi testlarda taqdim etildi va ikkita toifa ikki xil tartibda almashtirildi.

Digit span backward (Wechsler, 1981) involves strings of digits of increasing length being presented in a standard way and the participant repeating them in reverse order. The maximum number of digits remembered correctly is reported and is a test of attention, working memory storage, and manipulation. Analysis Data were analyzed using IBM SPSS Statistics Version 22 (http:// www.IBM.com). At the 4-month follow-up, patients were divided into two groups categorized as being in remission (MADRS ⩽10) or non-remitted (MADRS >10). Har bir guruhda bittadan ikkita bemorda bitta oraliq vaqtda ma'lumotlar etishmayotgan edi va ular qo'shni qiymatlardan interpolyatsiya qilingan. Sog'lom nazorat va depressiyaga uchragan bemorlarning ikki guruhi o'rtasidagi taqqoslash bir tomonlama dispersiya tahlili (ANOVA) (post-hoc testlar uchun Bonferroni tuzatish bilan), t-testlari, ch2 va parametrik uchun qo'llaniladigan Mann-Whitney U testlari, parametrik bo'lmagan va toifali taqqoslashlar.

Vaqt o'tishi bilan bemorlarni tahlil qilish vaqt (baholash nuqtasi) va guruh (remissiya qilingan, qaytarilmagan) omillari bilan ikki tomonlama takroriy o'lchovlar ANOVA bo'yicha o'tkazildi. Kognitiv natijaga sezilarli ta'sir ko'rsatmasligi sababli dori omili (ketamin, sho'r suv) kiritilmagan (Anderson va boshq., 2017b). Post-hoc testi (a) barcha bemorlarda vaqtning asosiy ta'siri va (b) remissiya guruhiga qarab vaqt o'tishi bilan differentsial ta'sirlarni aniqlash uchun vaqt × guruh o'zaro ta'siri uchun oddiy kontrastlardan iborat edi. Muhimlik darajasi p <0,05 sifatida qabul qilindi (Huyhn-Feldt takroriy o'lchovlar ANOVA uchun tuzatilgan). Subyektiv xotiraning depressiya zo'ravonligi va vazifalarni bajarish bilan bog'liqligini o'rganish uchun 4- oylik kuzatuvda tadqiqot korrelyatsion tahlili (Spearman's r) ishlatilgan (Berman va boshq., 2008). Vann va MakKollum, 2019). Ma'lumotlar o'rtacha va 95% ishonch oralig'i (95% CI) yoki o'rtacha va kvartil oralig'i (IQR) sifatida taqdim etiladi. Baholash vaqti punktlari barcha bemorlar (6, 10, 22 haftalar) uchun dastlabki baholashdan keyingi haftalardagi o'rtacha vaqt sifatida qabul qilinadi, chunki har bir bemor uchun qiymatlar qabul qilingan EKT muolajalari soniga qarab o'zgarib turadi.

Cistanche neyronlarni qanday himoya qiladi? nima uchun

Cistanche neyroprotektiv ta'sirga ega bo'lishi mumkin bo'lgan bir nechta bioaktiv birikmalarni o'z ichiga oladi. Ushbu birikmalardan biri antioksidant va yallig'lanishga qarshi ta'sirga ega bo'lgan ekinakoziddir. Bu xususiyatlar neyronlarni oksidlovchi stress va yallig'lanishdan himoya qilishga yordam beradi, bu neyronlarga zarar etkazishi va o'ldirishi mumkin bo'lgan ikkita omil.

Cistanche neyronlarni himoya qilishi mumkin bo'lgan yana bir potentsial mexanizm uning miyadagi ma'lum signal yo'llarini modulyatsiya qilish qobiliyatidir. Masalan, cistanche neyronlarning o'sishi va omon qolishi uchun muhim bo'lgan miyadan olingan neyrotrofik omil (BDNF) deb ataladigan oqsil darajasini oshirishi aniqlandi.

Nihoyat, cistanche, shuningdek, miyaga qon oqimini yaxshilash qobiliyati orqali neyroprotektiv ta'sir ko'rsatishi mumkin. Qon oqimini yaxshilash orqali sistanche neyronlarga kislorod va ozuqa moddalarini etkazib berishga yordam beradi, bu esa shikastlanishning oldini olishga yordam beradi.

Umuman olganda, sistanxning neyronlarni qanday himoya qilishini to'liq tushunish uchun ko'proq tadqiqotlar zarur bo'lsa-da, uning antioksidant va yallig'lanishga qarshi ta'siri, signalizatsiya yo'llarini modulyatsiya qilish va qon oqimini yaxshilash qobiliyati uning neyroprotektiv vosita sifatida salohiyatga ega bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.

Ian M. Anderson1, R. Hamish McAllister-Williams2, Darragh Downey3, Rebekka Elliott1 va Kollin Loo4

1 Neyrologiya va psixiatriya bo'limi, Manchester universiteti, Manchester Akademik sog'liqni saqlash fanlari markazi, Manchester, Buyuk Britaniya;

2 Nyukasl universiteti, Kambriya, Northumberland Tyne and Wear NHS Foundation Trust, Nyukasl apon Tayn, Buyuk Britaniya;

3 Biologiya, tibbiyot va salomatlik fakulteti, Manchester universiteti, Manchester, Buyuk Britaniya va

4 Yangi Janubiy Uels universiteti, Qora itlar instituti va Sent-Jorj kasalxonasi, Sidney, Avstraliya

davomi bor...