HIF-PHI mexanizmini to'liq talqin qilish

Surunkali buyrak kasalligi (CKD) Xitoy va dunyoga zarar etkazadigan asosiy surunkali kasallikka aylandi. So'nggi ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, Xitoyda KKH bilan kasallanganlar soni 82 milliondan oshadi [1]. Buyrak kasalligi bilan og'rigan bemorlarning umumiy klinik ko'rinishi sifatida anemiya nafaqat buyrak kasalligining muhim asoratlari, balki keng tarqalgan komorbid kasallikdir. Uning paydo bo'lishi va rivojlanishi buyrak kasalligi bilan og'rigan bemorlarning sog'lig'iga jiddiy ta'sir qiladi. Hayot sifati, shuningdek, buyrak kasalliklarining rivojlanishiga yordam beradi va yurak-qon tomir kasalliklari va o'lim xavfini oshiradi [2].

Buyrak kasalligi uchun Cistanche uchun bosing

Ilgari eritropoezni rag'batlantiruvchi vositalar (ESA) va temir asosan buyrak anemiyasini davolash uchun klinik jihatdan ishlatilgan. Biroq, bemorlarning gemoglobinga moslashish darajasi hali ham past bo'lib, klinik amaliyotda yanada samarali va qulayroq dori vositalarini ishlab chiqish zarurati mavjud. So'nggi yillarda gipoksiyani qo'zg'atuvchi omil prolil gidroksilaza inhibitori (HIF-PHI) ning muvaffaqiyatli rivojlanishi 30 yildan keyin global buyrak anemiyasi uchun innovatsion terapevtik dorilar sohasiga yangi yo'nalish olib keldi va CKD uchun anemiyani davolashning yangi davrini ochdi. bemorlar. davr.

Vaziyat dahshatli va standartlashtirilgan davolanishni yaxshilash kerak

Buyrak anemiyasi - bu eritropoetinning (EPO) mutlaq yoki nisbiy etarli darajada ishlab chiqarilmasligiga olib keladigan turli xil buyrak kasalliklari natijasida kelib chiqqan anemiya va qizil qon tanachalarining ishlab chiqarilishi va umr ko'rishiga ta'sir qiluvchi uremik toksinlar. Uzoq vaqt davomida mening mamlakatimda KKH bilan og'rigan bemorlarda kamqonlik bilan kasallanish umumiy aholiga qaraganda ancha yuqori. Bemorlarning buyrak funktsiyasining pasayishi bilan buyrak anemiyasining tarqalishi ortadi va anemiya darajasi ham yomonlashadi. Mening mamlakatimda dializga uchramaydigan KKH bilan og'rigan bemorlarda kamqonlikning umumiy tarqalishi bu ko'rsatkich 28,5%-72.0%, dializ bilan og'rigan bemorlarda esa kamqonlikning tarqalishi hattoki 91,6%{{ 7}},2%[2].

Anemiya bilan og'rigan bemorlarning soni yuqoriligicha qolsa-da, Xitoyda buyrak anemiyasining klinik tashxisi va davolash holati hali ham optimistik emas. "Xitoyda buyrak anemiyasini tashxislash va davolash bo'yicha klinik amaliyot ko'rsatmalariga" [2] ko'ra, bemorni davolash uchun maqsadli gemoglobin (Hb) Hb 110 g / L dan katta yoki unga teng, lekin 130 g / L dan oshmasligi kerak. Biroq, 2016 yilgi tadqiqot [3] natijalari shuni ko'rsatdiki, 2420 dializ bo'lmagan xitoylik KKH bemorlari orasida kamqonlik bilan og'rigan bemorlarning atigi 39,8 foizi EPO, 27,1 foizi esa temir terapiyasini olgan. Davolanishdan so'ng Hb 110 ~ 120 g ga etdi / bemorlarning atigi 8,2% L bo'lgan, bu Xitoyda buyrak anemiyasini tashxislash va davolashda hali ham yaxshilanish uchun katta imkoniyatlar mavjudligini ko'rsatadi.

Ushbu klinik dilemmaning sababi, bir tomondan, klinisyenlar buyrak anemiyasi va asossiz giyohvand moddalarni iste'mol qilishni tizimli baholashning etarli emasligi bo'lishi mumkin. Boshqa tomondan, an'anaviy terapevtik dorilar ham og'iz orqali temirning yomon so'rilishi va ishlatilishi kabi ma'lum cheklovlarga ega. Past, uzoq muddatli javob darajasi va maqsad darajasi etarli emas [12,13]; yuqori dozali ESA dan foydalanish qon bosimining oshishiga, insultga va o'smaning rivojlanish xavfining oshishiga olib kelishi mumkin va doza qanchalik yuqori bo'lsa, xavf shunchalik yuqori bo'ladi [14].

Shuning uchun buyrak anemiyasi tashxisi va davolashni standartlashtirish va buyrak anemiyasi bo'lgan bemorlarda dori vositalaridan oqilona foydalanishni rag'batlantirish klinik holatni yaxshilash uchun juda muhimdir. Bundan tashqari, ESA va temir terapiyasi buyrak anemiyasining an'anaviy klinik davolash usullari sifatida buyrak anemiyasining ko'p yo'llarini har tomonlama tartibga sola olmaydi. Buyrak anemiyasini samarali va qulay davolay oladigan innovatsion mexanizmlarga ega dori vositalarini yaratish ham dolzarb klinik masala hisoblanadi. savol.

Nobel mukofoti mexanizmi, HIF yo'lining to'liq talqini

Gipoksiyani keltirib chiqaradigan omil (HIF) akademik hamjamiyat uchun yangilik emas. 1990-yillarda [15] HIF gipoksik jigar saratoni hujayralarida topilgan edi. 2019-yilda uchta olim “hujayra kislorodini sezish va moslashish”ni kashf etish va yoritishdagi ulkan hissalari uchun fiziologiya yoki tibbiyot bo‘yicha Nobel mukofoti bilan taqdirlandi.

Hujayra regulyatsiyasi va kislorodni tashish samaradorligi bilan shug'ullanadigan inson organizmidagi asosiy dimerik kompleks transkripsiya omili sifatida HIF subbirlikdan (HIF-) va pastki birlikdan (HIF-) iborat [16]. Pastki oqim signalizatsiya yo'llarini faollashtirish orqali maqsadli hujayralarni qo'zg'atadi. Gen ifodasi, shu jumladan eritropoez, angiogenez jarayonlari va boshqalar. HIF organizmda gipoksiya sharoitida keng tarqalgan bo'lib, organizmning ichki muhitining gomeostazini saqlaydi. O'smalar, kamqonlik, yallig'lanish reaktsiyasi, yurak va miya ishemiyasi, embrion rivojlanishi kabi fiziologik va patofiziologik jarayonlarda muhim biologik ahamiyatga ega.

Olimlar HIF-1 gipoksik muhitda gen ekspressiyasini boshlashini va hujayralar giperoksik holatga o‘tganda HIF-1 miqdori keskin kamayishini aniqladilar (2-rasmga qarang). Buning sababi, normoksik muhitda Hippel-Lindau sindromida (VHL) keng tarqalgan o'simtani bostiruvchi gen oqsili HIF tarkibiy qismi bo'lgan HIF-1 bilan bog'lanadi va uning ubiquitinatsiyasi va degradatsiyasini boshqaradi [17]. Keyingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, normoksik muhitda kislorod atomi prolil gidroksilaza (PHD) ishtirokida prolinning vodorod atomi bilan gidroksil guruhini hosil qiladi. Ushbu prolin chiqarilgandan so'ng, HIF- 1 ning ubiquitinatsiyasi inhibe qilinadi [18].

Gipoksik sharoitda PHD faoliyati inhibe qilinadi, HIF-1 darajasini oshiradi va EPO va boshqa tegishli omillarni tartibga solishga yordam beradi. Olimlar HIF-PHI preparatlari gipoksiya paytida tananing fiziologik reaktsiyasini taqlid qilishi, PHD faolligini inhibe qilishi, HIF darajasini barqarorlashtirishi, HIF-ekspressiyasini tez va teskari tarzda ko'tarilishini keltirib chiqarishi va HIF- va HIF o'rtasida barqaror dimerlarning shakllanishiga yordam berishi mumkinligini aniqladilar. - . , HIFni faollashtiradi va maqsadli gen ekspressiyasini keltirib chiqaradi, endogen EPO ishlab chiqarishni rag'batlantiradi, EPO retseptorlari ekspressiyasini oshiradi, o'n ikki barmoqli ichakda temirning so'rilishini rag'batlantiradi, temirning so'rilishini va ishlatilishini yaxshilaydi, eritropoezni samarali rag'batlantiradi va shu bilan anemiyani yaxshilaydi.

Tadqiqotlar HIFni faollashtirish foydali bo'lishi mumkinligini tasdiqlaydi

Bundan tashqari, baland tog'li va past tog'li hududlarda KKD bilan kasallangan bemorlarning natijalarini taqqoslagan va to'rtta balandlik toifasida KKD bilan og'rigan bemorlarning anemiya natijalarini, shu jumladan ESA va temir qo'shimchalaridan foydalanish darajasini baholagan oldingi kuzatuv tadqiqotlari [20] mavjud. va ulardan foydalanadigan bemorlarning nisbati.

Tadqiqot natijalari shuni ko'rsatdiki, past tog'li hududlar (dengiz sathidan 0-1499 fut baland) bilan solishtirganda, baland tog'li hududlarda (balandlik 4500 futdan yuqori yoki unga teng) ESA va temir terapiyasini olgan bemorlarning nisbati kamaydi. mos ravishda 13,9% va 10,1% ga, baland tog'li hududlarda bemorlarning o'rtacha soni Hb darajasi yuqoriroq edi; dori dozasi nuqtai nazaridan, yuqori balandlikdagi bemorlar ESA ning past dozalarini qo'llagan, temirning dozasida sezilarli farq yo'q. Bu natija shuni ko'rsatadiki, yuqori balandlikdagi bemorlarda ESA dan pastroq foydalanishga qaramay, ular Hb darajasining oshishi tomir ichiga temir terapiyasining ko'payishi bilan bog'liq emas.

Shuni ta'kidlash kerakki, tadqiqotchilar balandroq balandlik va ESA giporeaktivligining pastligi o'rtasida monoton ravishda ortib borayotgan bog'liqlikni aniqladilar. Yuqori balandliklarda bo'lgan bemorlarda ESA giporesponsesining chastotasi pastroq balandlikdagi bemorlarga qaraganda (3,5% ga nisbatan 7,6%) qariyb 50% past edi, mos ravishda o'rtacha va o'rtacha EPO qarshilik indeksi (ERI) balandlik ortishi bilan asta-sekin kamaydi.

Tadqiqotchilarning ta'kidlashicha, yuqori balandliklarda va pastroqda bo'lgan bemorlarda kamqonlikni davolash natijalari yuqori balandliklarda HIF faollashuvining potentsial foydali ta'siri bilan bog'liq bo'lishi mumkin. HIF faollashuvi temirni saqlash havzalaridan safarbar qilish orqali EPO sintezini endogen tarzda oshiradi va shu bilan yuqori balandlikda yashovchi tadqiqot bemorlarida anemiya dori-darmonlariga bo'lgan ehtiyojni kamaytiradi.

xulosa

Xitoyda buyrak anemiyasining standartlashtirilgan diagnostikasi va davolash har doim zudlik bilan hal qilinishi kerak bo'lgan asosiy klinik muammo bo'lib kelgan. Biroq, buyrak anemiyasining paydo bo'lishi ko'plab omillarga bog'liq. ESA va / yoki temirni oddiygina to'ldirish turli muammolarni har tomonlama tartibga solish va hal qila olmaydi. Ko'p mexanizmlarga ega bo'lgan HIF-PHI endogen tarzda EPO ning fiziologik kontsentratsiyasini ishlab chiqarishni rag'batlantirishi, eritropoezni keltirib chiqarishi va EPO darajasini saqlab turishi mumkin [21]. Hozirgi vaqtda buyrak anemiyasini davolash uchun bir nechta ko'rsatmalar / konsensus tomonidan tavsiya etilgan [2,21, yigirma ikki]. HIF-PHI innovatsion dori-darmonlarining paydo bo'lishi va standartlashtirilgan klinik qo'llanilishi buyrak anemiyasi bo'lgan bemorlarga yangi tanlov va foyda keltirishi mumkinligiga ishonamiz!

Cistanche buyrak kasalligini qanday davolaydi?

CistancheAsrlar davomida turli xil sog'liq sharoitlarini, shu jumladan, davolash uchun ishlatiladigan an'anaviy xitoy o'simlik dorisidirbuyrakkasallik. ning quritilgan poyasidan olinadiCistanchedesertikola, Xitoy va Mo'g'uliston cho'llariga xos bo'lgan o'simlik. Cistanchening asosiy faol komponentlarifeniletanoidglikozidlar, echinacoside, vaakteozidga foydali ta'sir ko'rsatishi aniqlanganbuyraksalomatlik.

Buyrak kasalligi, shuningdek, buyrak kasalligi sifatida ham tanilgan, buyraklar to'g'ri ishlamaydigan holatni anglatadi. Bu tanadagi chiqindi mahsulotlar va toksinlarning to'planishiga olib kelishi mumkin, bu esa turli alomatlar va asoratlarni keltirib chiqaradi. Cistanche bir necha mexanizmlar orqali buyrak kasalligini davolashda yordam berishi mumkin.

Birinchidan, cistanche diuretik xususiyatlarga ega ekanligi aniqlandi, ya'ni u siydik ishlab chiqarishni ko'paytiradi va tanadan chiqindilarni olib tashlashga yordam beradi. Bu buyraklardagi yukni engillashtirishga yordam beradi va toksinlar to'planishining oldini oladi. Diurezni rag'batlantirish orqali sistanche buyrak kasalligining keng tarqalgan asorati bo'lgan yuqori qon bosimini pasaytirishga yordam beradi.

Bundan tashqari, cistanche antioksidant ta'sirga ega ekanligi isbotlangan. Erkin radikallar ishlab chiqarish va organizmning antioksidant himoyasi o'rtasidagi nomutanosiblik natijasida yuzaga keladigan oksidlovchi stress buyrak kasalligining rivojlanishida asosiy rol o'ynaydi. Erkin radikallarni zararsizlantirishga va oksidlovchi stressni kamaytirishga yordam beradi, shu bilan buyraklarni shikastlanishdan himoya qiladi. Sistanxda topilgan feniletanoid glikozidlar, ayniqsa, erkin radikallarni tozalash va lipid peroksidatsiyasini inhibe qilishda samarali bo'lgan.

Bundan tashqari, cistanche yallig'lanishga qarshi ta'sirga ega ekanligi aniqlandi. Yallig'lanish buyrak kasalligining rivojlanishi va rivojlanishining yana bir asosiy omilidir. Cistanche ning yallig'lanishga qarshi xususiyatlari yallig'lanishga qarshi sitokinlar ishlab chiqarishni kamaytirishga yordam beradi va yallig'lanishning majburiy yo'llarining faollashishini inhibe qiladi, shu bilan buyraklardagi yallig'lanishni engillashtiradi.

Bundan tashqari, sistanxning immunomodulyator ta'siri borligi ko'rsatilgan. Buyrak kasalliklarida immunitet tizimi tartibga solinishi mumkin, bu ortiqcha yallig'lanish va to'qimalarning shikastlanishiga olib keladi. Cistanche T-hujayralari va makrofaglar kabi immunitet hujayralarining ishlab chiqarilishi va faolligini modulyatsiya qilish orqali immunitet reaktsiyasini tartibga solishga yordam beradi. Ushbu immunitetni tartibga solish yallig'lanishni kamaytirishga va buyraklarning keyingi shikastlanishining oldini olishga yordam beradi.

Bundan tashqari, cistanche buyrak naychalarining hujayralar bilan yangilanishini rag'batlantirish orqali buyrak funktsiyasini yaxshilashi aniqlandi. Buyrak tubulali epiteliya hujayralari chiqindi mahsulotlar va elektrolitlarni filtrlash va reabsorbtsiya qilishda hal qiluvchi rol o'ynaydi. Buyrak kasalliklarida bu hujayralar zararlanishi mumkin, bu esa buyrak funktsiyasining buzilishiga olib keladi. Cistanchening bu hujayralarning yangilanishini rag'batlantirish qobiliyati buyrakning to'g'ri ishlashini tiklashga va buyraklarning umumiy sog'lig'ini yaxshilashga yordam beradi.

Buyraklarga to'g'ridan-to'g'ri ta'sir qilishdan tashqari, cistanche tanadagi boshqa organlar va tizimlarga foydali ta'sir ko'rsatishi aniqlangan. Sog'likka bu yaxlit yondashuv buyrak kasalligida ayniqsa muhimdir, chunki bu holat ko'pincha bir nechta organlar va tizimlarga ta'sir qiladi. che ning odatda buyrak kasalliklaridan ta'sirlangan jigar, yurak va qon tomirlariga himoya ta'siri borligi ko'rsatilgan. Ushbu organlarning sog'lig'ini mustahkamlash orqali sistanche buyraklarning umumiy faoliyatini yaxshilashga va keyingi asoratlarni oldini olishga yordam beradi.

Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, cistanche - asrlar davomida buyrak kasalliklarini davolash uchun ishlatilgan an'anaviy xitoy o'simlik dorisidir. Uning faol komponentlari diuretik, antioksidant, yallig'lanishga qarshi, immunomodulyator va regenerativ ta'sirga ega bo'lib, buyraklar faoliyatini yaxshilashga yordam beradi va buyraklarni keyingi shikastlanishdan himoya qiladi. , cistanche boshqa organlar va tizimlarga foydali ta'sir ko'rsatadi, bu buyrak kasalliklarini davolashda yaxlit yondashuvga aylanadi.