Connexin 43: qandli diabetda buyrak va ko'zning ikkilamchi asoratlarida yallig'lanishni davolash uchun maqsad

Kalit so‘zlar:qandli diabet; asoratlar; diabetik nefropatiya; diabetik retinopatiya; konneksin 43; yarim kanallar; yarim kanal blokerlari; yallig'lanish; purinerjik; adenozin trifosfat

1. Kirish

Katta yoshdagilarning deyarli 10 foiziga ta'sir qiladigan diabet global sog'liqni saqlash muammosi bo'lib, butun dunyo bo'ylab taxminan 463 million kishiga ta'sir qiladi. Qandli diabetning tarqalishi 2045 yilga kelib 700 million kishiga yetishi kutilmoqda [1], bu kasallikning o'zini davolash emas, balki sog'liqni saqlash tizimimiz uchun eng katta xavf tug'diradigan ikkinchi darajali asoratlarni boshqarishdir [2].Kasallikning asoratlariichidaqandli diabetdeb tasniflash mumkinmakrovaskulyaryokimikrovaskulyar, bilan bog'langan oldingi bilankoronar arteriya kasalligi[3], periferik arterial kasalliklar [4] va insult [5], shu bilan birgamikrovaskulyar asoratlaro'z ichiga oladinefropatiya[6-8], retinopatiya [9,10] vajarohatni davolashning buzilishi[11,12]. Kasallik rivojlanishining dastlabki bosqichlarida davolash qon bosimini tartibga solish va yaxshi glisemik nazoratni ta'minlashga qaratilgan [13]. Biroq, ko'pchilik uchun sog'lig'ining yomonlashishi muqarrar, buyrak etishmovchiligi, ko'rishning yo'qolishi yoki qon aylanishining muammolari, bu bilan birga keladigan kasalliklar (masalan, gipertenziya, semizlik, yurak-qon tomir kasalliklari) va sog'liqdagi tengsizliklar [14]. Ushbu holatlar uchun aniq davo bo'lmasa, shoshilinch ravishda yangi terapevtik yondashuvlar talab qilinadi.

UCHUN YANGI O'TLARSurunkali Yallig'lanish Diabatlar

Inqandli diabet, surunkali giperglikemiya va past darajadagi tizimli yallig'lanishga javoban asoratlar rivojlanadi, ikkinchisi 2-toifa qandli diabetda (T2DM) kuchayadi, bu erda semirish bilan birga yog 'to'qimalarining ko'payishi yallig'lanish mediatorlarini chiqaradi, bu esa oldindan mavjud bo'lgan yallig'lanish holatini kuchaytiradi. [15–18]. T2DM bilan og'rigan bemorlarda mikrovaskulyar asoratlar o'rtasida kuchli bog'liqlik mavjud va diabetik nefropatiya bilan og'rigan shaxslar ko'pincha diabet bilan bog'liq buyrak muammosi bo'lmagan bemorlarga nisbatan ko'proq retinopatiyani boshdan kechirishadi [19-22]. Xuddi shunday, diabetik retinopatiya bilan kasallangan odamlarda buyraklar bilan bog'liq muammolar paydo bo'lishiga ko'proq moyil bo'ladi [23]. Ushbu topilmalar tizimli mikrotomirlarning shikastlanishi va surunkali yallig'lanishning "umumiy yo'li" ni ko'rsatadi, bu diabetdan keyin to'qimalar funktsiyasining progressiv yo'qolishiga olib keladi. Retinopatiya va nefropatiya bo'yicha so'nggi tadqiqotlar patofizyologik sharoitda konneksinlar deb ataladigan kichik transmembran oqsillarning ekspressiyasi va/yoki funktsiyasini blokirovka qilish ushbu va boshqa yoshga bog'liq patologiyalar, masalan, semizlik kabi kasallikning rivojlanishiga olib keladigan yallig'lanish reaktsiyasini sezilarli darajada susaytirishi mumkinligini aniq ko'rsatmoqda [24,25] ], Altsgeymer kasalligi [26,27] va osteoartrit [28].

Konneksinlar membrana bilan bog'langan oqsillar oilasi bo'lib, 1-rasmda ta'kidlangan ikkita hujayra (bo'shliq birikmalari) va hujayralar va ularning yaqin atrof-muhit (yamikanallar) o'rtasida kichik molekulalar va ionlarni o'tkazishda ishtirok etadi. Nomenklatura molekulyar og'irlik bilan belgilanadi [29] , konneksin 43 (Cx43) bilan odamlarda eng ko'p uchraydi [30]. Bitta hujayra ichidagi va ikkita hujayradan tashqari halqalardan hamda N- va C-terminallardan [31] iborat boʻlib, ular konneksonlar deb ataladigan geksamerik tuzilmalarga oligomerlanadi va sekretor yoʻl boʻylab oʻtuvchi pufakchalarda plazma membranasiga yetkaziladi [32,33]. Qo'shni hujayralar bir-biriga to'g'ri kelganda, konneksonlar doimiy bo'shliq birikmasini hosil qilish uchun joylashadi va hujayralar o'z faoliyatini sinxronlashtirishga imkon beruvchi hujayra-hujayra aloqasi uchun to'g'ridan-to'g'ri yo'lni o'rnatadi [34-36]. Bo'shliqlar faolligi fiziologik sharoitda hujayra funktsiyasini saqlab tursa-da, yarim kanallar deb ataladigan ajratilmagan konneksonlar odatda oksidlovchi stress [37] va yallig'lanish [35,38] kabi patofiziologik stimullar bilan bog'liq. Yarimkanal funktsiyasining buzilishi surunkali kasalliklar, jumladan karlik [39], miya ishemiyasi [40] va surunkali og'riq [41,42] bilan bog'liq. Giperglikemiyaning konneksin ifodasini [43,44], bo'shliq aloqasini [45] va yarim kanal faolligini [46-48] tartibga solishdagi roli yaxshi hujjatlashtirilgan [49] va inson tanasida ifodalangan 21 ta izoformdan Cx43 diabetning ko'p ikkilamchi asoratlari patogenezi bilan kuchli bog'langan [43,50-52]. Ushbu maqolada biz Cx43 yarim kanallarining diabetik nefropatiya va retinopatiyaning surunkali yallig'lanishi va mikrovaskulyar asoratlarida, kasallikning oldini olishda yarim kanal blokerlarining terapevtik salohiyatini o'rganishdan oldin rolini ko'rib chiqamiz. J. Mol. Sci. 2022, 23, x FOR PEER REVIEW progression.

Shakl 1. Salomatlik va diabetdagi yarim kanal faolligidagi o'zgarishlarni ko'rsatadigan sxematik. Shikastlanish paytida oraliq birikmalar parchalanadi. Bu singan kanallar endositozdan o'tadi, konneksoma deb ataladigan qo'sh membrana tuzilishiga to'planadi va so'ngra parchalanish uchun lizosomalarga o'tishdan oldin endosomalarni saralashni boshdan kechiradi [53]. Bu hodisalar yarim kanal faolligi va sonining ko'tarilishi bilan parallel bo'lib, molekulalar, shu jumladan ATP, purinergik signalizatsiya orqali quyi oqimdagi yallig'lanish va fibrozni keltirib chiqarishi ko'payishiga olib keladi.

2. Qandli diabetning mikrovaskulyar asoratlarida yallig'lanishni nishonga olish

Qandli diabet va uning asoratlari patogenezi uchun vosita sifatida maqsadli yallig'lanishga qarshi terapiya diabetning oldini olish va davolash uchun tavsiya etilgan va keng ko'lamli ko'rib chiqilgan [54-56]. Qandli diabet [55], semizlik [25] va yoshga bog'liq makula nasli [57] kabi ko'p yoshga bog'liq sharoitlarda kasallikning rivojlanishini asoslashi ma'lum bo'lib, yaqinda e'tibor asosiy yallig'lanish nomzodlarini bloklaydigan farmakologik birikmalar dizayniga qaratildi. nodga o'xshash retseptor oqsili 3 (NLRP3) yallig'lanishi (masalan, MCC950) [58], hujayra fenotipidagi o'zgarishlar (masalan, senolitiklar) [59] yoki hujayra funktsiyasi (masalan, natriy-glyukoza ko-transportyor{14}} inhibitörleri: SGLT2i) [60-62].

NLRP3 yallig'lanishi "yallig'lanishning g'azablangan keksa odami" [63] deb nomlanadi va ateroskleroz [64], Altsgeymer kasalligi [27], yallig'lanishli ichak kasalligi [65] va boshqa yallig'lanish kasalliklari bilan bog'liq. -alkogolli steatohepatit [66]. U immun va epiteliya hujayralarida turli to'qimalarda yuqori tartibga solinadi, bu erda faollashuv yallig'lanishga qarshi vositachilar, interleykin-1 (IL1) va interleykin-18 (IL18) sekretsiyasi bilan yakunlanadi. O'z navbatida, ular o'simta nekrozi omili-alfa (TNF) va interleykin-6 (IL6) faollashtiradi, ularning ikkalasi ham yosh va kasallik bilan sarum darajasini oshiradi va diabetning ko'plab ikkilamchi asoratlarida yallig'lanish/fibrozga vositachilik qiladi [67-71] ]. Surunkali yallig'lanish holatlari yallig'lanish yo'li bilan kuchayganligi va davom etayotganligi sababli, NLRP3 yallig'lanishini to'g'ridan-to'g'ri blokirovka qilish (masalan, MCC950) ko'plab yoshga bog'liq kasalliklarda yallig'lanishni engillashtirishi ajablanarli emas [60,68,72].

Ushbu dalda beruvchi kuzatuvlarga qaramay, tug'ma immunitet reaktsiyasining murakkab ajralmas qismi bo'lgan adyol blokadasi tashvish bilan qabul qilindi. Zarar bilan bog'liq molekulyar naqshlar (DAMPs) va patogen bilan bog'liq molekulyar naqshlar (PAMPs) tomonidan faollashtirilgan NLRP3 yallig'lanishi steril va steril bo'lmagan yallig'lanishga vositachilik qiladi [73]. Shunday qilib, NLRP3 yallig'lanishining inhibisyonu endogen zararli stimullar tomonidan qo'zg'atilgan steril yallig'lanishdan himoya qilishi mumkin bo'lsa-da, bu PAMP bilan bog'liq mikrobial infektsiya javob bermasa, odamlarni shikastlanishga moyil qilishi mumkin [74,75]. Shunga qaramay, NLRP3 80 dan ortiq turli xil shikastlanish modellarida yallig'lanishning asosiy vositachisi sifatida aniqlanganligi sababli [76-80], turli birikmalar klinik sinovlarga kirganligi ajablanarli emas, masalan, Inzomelid (NCT04015076), IFM{{ 12}} (DFV890) (NCT04382053) va Dapansutrile (OLT1177) (NCT04540120) [81]. Shunga qaramay, NLRP3 ni muvaffaqiyatli maqsad qilgan dori hali o'zining asosiy yakuniy nuqtasiga etib bormadi, bu uning tuzilishi va potentsial bog'lanish joylari to'g'risida bilimimiz yo'qligi bilan bog'liq kuzatuvdir [82]. Shunday qilib, IL1 va TNF kabi quyi oqim mediatorlariga qaratilgan aralashuvlarga katta e'tibor berildi. Canakinumab (ACZ885, Ilaris) insonning rekombinant monoklonal antikori bo'lib, IL1 retseptorlari bog'lanishini tanlab inhibe qiladi va Canakinumab yallig'lanishga qarshi tromboz natijalarini o'rganishda (CANTOS) ijobiy birlamchi natijalarni ko'rsatdi [83]. Keyinchalik u kamdan-kam uchraydigan yallig'lanish holatlarini, shu jumladan balog'atga etmagan artritni davolash uchun litsenziyaga ega bo'ldi [84]. Biroq, uning samaradorligi diabetik retinopatiya (NCT01589029), I toifa diabet (T1DM) (NCT00947427, [85]) va ateroskleroz (NCT00900146, [{{31}]) da yallig'lanishni davolashda umidsizlikka uchradi. infektsiya va sepsisning ko'payishiga olib keladi [87]. TNFni nishonga olish bo'yicha shunga o'xshash sa'y-harakatlar orasida TNF ga fiziologik javobni bostiradigan retseptorlari sintezi oqsillari (etanersept) [88] yoki monoklonal antikorlar (golimumab, infliximab, adalimumab va sertolizumab pegol) mavjud bo'lib, ularning barchasi aralash muvaffaqiyatga erishdi. [89].

Muvaffaqiyatli (a) steril yallig'lanishga qarshi kurashadigan va (b) jiddiy yon ta'sirlar bo'lmaganda buni amalga oshiradigan yangi aralashuvlarni ishlab chiqishda ko'p narsani o'rganishimiz kerakligi aniq bo'lsa-da, yaqinda FDA tomonidan SGLT2 inhibitörlerinin ma'qullanishi, ehtimol, eng muhim qadam bo'ldi. nefropatiya [90] va yurak-qon tomir kasalliklari [91] bilan og'rigan bemorlarda natijalarni boshqarish va yaxshilashda oldinga. Natriy glyukozani birgalikda tashishni blokirovka qilish va qon glyukoza darajasini pasaytirish orqali SGLT2i T2DM va diabetik nefropatiya [92-94] bilan og'rigan bemorlarda buyrak va yurak-qon tomir natijalarining yaxshilanganligini ko'rsatadi. Dastlabki himoya glomerulyar giperfiltratsiyaning pasayishi bilan bog'liq deb hisoblansa-da, bir nechta tadqiqotlar SGLT2i yallig'lanish va fibrozni bostirish orqali himoya qilishini ko'rsatadi, garchi keng tarqalgan mexanizmlar to'liq aniqlanmagan bo'lsa ham [95-97]. Biroq, retsept T1DM dan farqli o'laroq T2DM bilan kasallangan odamlarga mo'ljallangan bo'lsa va ketoatsidoz [98], amputatsiya xavfi ortishi [99] va genitouriya tizimi infektsiyasining kuchayishi [100] kabi mumkin bo'lgan yon ta'sirlar bilan SGLT2i hamma uchun mos emas. . Muqobil yondashuv sifatida, Cx43 hemichan nel blokerlari Gap19 [101] va Tonabersat [102,103] ni o'z ichiga olgan dorilar sinfidir. Ular ko'plab DAMP larning, shu jumladan ATP ning chiqarilishining oldini olish uchun yarim kanallarni bog'laydi va yopadi (bu peptidlar qanday ishlashini batafsilroq ko'rib chiqish uchun biz o'quvchini ushbu maxsus nashrda chop etilgan King va boshqalarga havola qilamiz) [104]. DAMPlar mavjud bo'lganda, NLRP3 kompleksi faollashadi va nomaqbul yallig'lanish reaktsiyasini keltirib chiqaradi, immun hujayralari va rezident fibroblastlarga infiltratsiya qiluvchi mahalliy parakrin vositachiligida signalizatsiya orqali rag'batlantiradi va faollashtiradi [50,78,105,106]. Faqat shu asosda, nega konneksin yarim kanal blokerlari kasallikda steril yallig'lanishni inhibe qilishda samarali terapevtik strategiya sifatida tobora ko'proq qo'llab-quvvatlanayotganini tushunish qiyin emas.