Oksidlanish shikastlanishi va neyroproteksiyada neyron va glial hujayralar o'rtasidagi o'zaro bog'lanish 3-qism

4. Mikrogliya

4.1. Miyadagi mikrogliya

Parenximal muhitni o'rganadigan ko'plab nozik va harakatchan jarayonlarga ega mikroglia CNS hujayralarining taxminan 10% ni tashkil qiladi. Har bir mikroglial hujayraning o'z hududi bor, diametri taxminan 50 mkm [66].

Mikroglia - bu bizning miyamizda muhim rol o'ynaydigan nerv hujayralarining bir turi. Ular neyronlar atrofidagi chiqindilarni olib tashlaydi, neyronlarning sog'lig'ini saqlaydi va neyronlar o'rtasidagi aloqani osonlashtiradi, bularning barchasi xotirani saqlash uchun zarurdir.

Mikrogliyalar orasida maxsus shakl va funktsiyaga ega bo'lgan "astrosit" deb ataladigan hujayra turi mavjud. Ular neyronlar orasidagi aloqalarni kuzatib boradi va tartibga soladi, bu bizning miyamizga ma'lumotni yanada samarali qayta ishlashga yordam beradi. Bu butun tarmoqning silliq oqimini ta'minlash uchun tarmoq kabellari va kabellarining ulanish holatini doimiy ravishda kuzatib boradigan kompyuter xonasi ma'muriga o'xshaydi.

Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, mikroglia ham o'rganish va xotira jarayonida ishtirok etadi. Ular neyrotransmitterlarni chiqaradi, neyronlar o'rtasidagi aloqani osonlashtiradi va xotirani mustahkamlash va qayta tiklashni kuchaytiradi. Shu bilan birga, mikroglia neyronlar o'rtasida yangi aloqalarning shakllanishiga yordam beradi va shu bilan xotira qobiliyatini yaxshilaydi.

Shuning uchun miyadagi mikrogliyalar soni va sog'lig'ini saqlash xotirani saqlashning kalitidir. Biz dietaga e'tibor berish, to'g'ri mashq qilish va yaxshi mentalitetni saqlab qolish orqali mikrogliyaning paydo bo'lishi va saqlanishini rag'batlantirishimiz mumkin. Faqat yaxshi mikrogliya funktsiyasini saqlab turish orqali bizning miyamiz yosh, sog'lom va kuchli bo'lib qolishi mumkin. Xotira tabiiy ravishda yaxshilanadi. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche deserticola xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche deserticola neyrotransmitterlar muvozanatini ham tartibga solishi mumkin, masalan, atsetilxolin va o'sish omillari darajasini oshirish. Ushbu moddalar xotira va o'rganish uchun juda muhimdir. Bundan tashqari, Cistanche deserticola qon oqimini yaxshilaydi va kislorod yetkazib berishni rag'batlantiradi, bu esa miyaning etarli miqdorda ozuqa va energiya olishini ta'minlaydi va shu bilan miya hayotiyligi va chidamliligini oshiradi.

Xotirani yaxshilash uchun bilish qo'shimchalarini bosing

Mikroglia, markaziy asab tizimidagi mavjud makrofaglar deb ataladi, uzoq umr ko'radigan va o'z-o'zini yangilaydigan hujayralardir. Sog'lom miyada mikrogliyalar tarvaqaylab ketgan morfologiyaga ega va "sokin" yoki "dam olish" holatidadir [67].

Mikroglial jarayonlar uzluksiz kengayish va tortib olish davrlarini boshdan kechiradi, miya gomeostazasidagi buzilishlar uchun atrof-muhitni tekshiradi va ma'lum bir signalizatsiya mexanizmi orqali neyron faoliyatini nazorat qilish va tartibga solish uchun tizimli ravishda sinaps qiladi [68,69]. Mikroglia patologik miya holatida morfologiyasini dam olish holatidan reaktiv amoboid holatga o'zgartiradi.

Fagotsitar yoki amoboid mikrogliyaga aylanib ketadigan reaktiv mikrogliyalar hujayra tanasining kattalashishiga, kamroq jarayonlarga, jarayon uzunligi va shoxlanishining qisqarishiga, soni va ko'payishiga ega, bu morfologiya va funktsiya o'rtasidagi yaqin aloqani ko'rsatadi [70-73] (2-rasm).

Mikroglia atrof-muhit signallariga juda sezgir va o'zlarining gomeostatik fenotipini kasalliklarga va miya mintaqasiga xos tarzda saqlab qolish uchun javob beradi. Oq va kulrang moddalar mikrogliyalari turli xil immun tartibga solishni ko'rsatadi; korteks bilan bog'liq mikroglia neyrodegeneratsiyada rol o'ynaydi va oq modda bilan bog'liq mikrogliya de-/remiyelinatsiyada rol o'ynaydi [74].

Odatda, neyrotransmitter retseptorlarining faollashishi mikrogliyaning yallig'lanish faollashuvini inhibe qiladi va g'ayritabiiy molekulalar va fiziologik molekulalarning anormal kontsentratsiyasini ishlab chiqarishni inhibe qiladi.

Miya shikastlanishi yoki infektsiyasi bilan faollashgandan so'ng, mikrogliya immun reaktsiyalarini boshlaydi va bir nechta sitokinlar, kimyokinlar va o'sish omillarini ishlab chiqaradi va hujayra yuzasi retseptorlari, masalan, toll-likeeretseptorlar (TLR), fagotsitik retseptorlari, tozalash retseptorlari va turli xil komplement omillari ekspressiyasini kuchaytiradi. 75,76]. Mikroglia GABA, glutamat, dopamin va noradrenalinni o'z ichiga olgan bir nechta neyrotransmitter retseptorlarini ifodalaydi [66,77].

4.2. Oksidlanish shikastlanishida mikrogliya

Oksidlanish stressi paytida faollashtirilgan mikroglia bir nechta yallig'lanish mediatorlarini, shu jumladan NO va superoksidni hosil qiladi, ular hujayra membranasidan erkin o'tadi va signal molekulalari sifatida ishlaydi.

NO va superoksid peroksinitrit hosil qilishi mumkin, bu DNK parchalanishiga va lipid oksidlanishiga olib keladi va neyronlarning o'limini keltirib chiqaradi [78,79]. O'stirilgan mikrogliyada nitratlar/nitritlar (NOx) tomonidan katalizlanadigan superoksid ishlab chiqarish forbol esteri tomonidan induktsiya qilinadi va bakterilipopolisakkarid (LPS) va interferon- (IFN) bilan davolashda iNOS induktsiyasi bilan NO ishlab chiqarish rag'batlantiriladi [80,81] ].

LPS bilan intrahipokampal davolashdan keyin iNOS ifodasi inastrositlarga qaraganda mikrogliyada tezroq indüklendi va astrositlarda mikrogliatanda iNOS induktsiyasi uchun LPS ning past konsentratsiyasi talab qilindi [82,83].

Bundan tashqari, arginin NOS ning taniqli fiziologik substratidir. Arginin miqdori kam bo'lgan faollashtirilgan mikrogliya iNOS vositasida toksik peroksinitrit hosil qiluvchi NO va superoksid ishlab chiqarishga olib keladi [84]. iNOS induktsiyasi yoki NOx faollashuvining o'zi mikrogliyaga jiddiy zarar etkazmaydi, ammo NOx va iNOS tomonidan superoksid va NO ning bir vaqtning o'zida ishlab chiqarilishi mikrogliyaga zarar etkazishi mumkin [85,{4}}].

NOx faollashganda superoksid hosil qiluvchi faollashtirilgan mikrogliyada kislorod va H2O2 darajalari tezda nomutanosiblikka aylanadi va mikroglial funktsiyalarga ta'sir qilishi mumkin.ROS amoeboid mikroglial hujayralar tomonidan fagotsitozni osonlashtiradi va mikroglial hujayralarni H2O2 bilan davolashda kuzatilgan vesikula shakllanishini kuchaytiradi [87]. Microglia-derivedROS qo'shni miya hujayralariga zarar etkazishi mumkin.

Shuning uchun mikroglial proliferatsiya va ROS ishlab chiqarish miyani oksidlovchi shikastlanish va neyrodegenerativ kasalliklardan himoya qiladigan potentsial terapevtik maqsadlardir [88].

4.3. Mikroglia vositachiligida antioksidant himoya

ROS tomonidan oksidlovchi stressni oldini olish uchun mikroglia yuqori hujayrali GSH kontsentratsiyasini o'z ichiga oladi va turli xil antioksidant fermentlarni, shu jumladan SOD, GPx, GR va katalazalarni ifodalaydi va tartibga soladi.

Floresans bilan belgilangan miya hujayralari madaniyati mikroglia kalamush miyasidagi boshqa hujayra turlariga qaraganda ko'proq GSH darajasini ifodalashini ko'rsatdi [89]. Mikrogliyadagi hujayra ichidagi GSH ning yuqori konsentratsiyasi uning antioksidant mudofaa tizimiga radikal va peroksid vositachiligidagi zararga yordam beradi. TNF bilan rag'batlantirilgan mikroglial madaniyatlar stimullanmagan mikroglial madaniyatlarga qaraganda ikki baravar ko'p GSH ko'rsatdi [90].

Biroq, LPS/IFN bilan ishlangan mikrogliyada hujayradagi GSH miqdori pastroq bo'lib, bu iNOS ishlab chiqarishni keltirib chiqaradi, ammo mitoxondrial GSH tarkibiga ta'sir ko'rsatmaydi [91]. Shunday qilib, mikroglial GSH tarkibi ikkilik ta'sir ko'rsatadi, bunda u GSH sintezi yaxshilanganda kuchayadi va stimulyatsiya turiga qarab tezlashtirilgan GSH iste'moli bilan kamayadi.

SOD, boshqa antioksidant ferment, xinolin kislotasi bilan davolashdan so'ng faollashtirilgan mikrogliyada immunotsitokimyoviy bo'yash orqali kuzatilgan, ammo bazal sharoitda mikrogliyada aniqlanmagan [92,93]. MnSOD ning o'ziga xos faolligi o'stirilgan astrositlar va oligodendrositlarga qaraganda kulturali mikrogliyalarda mos ravishda 20 va 4 baravar yuqori [94]. Oksidlanish stressini qo'zg'atish uchun LPS / IFN yoki TNF bilan mikrogliatatsiya qilinganida, mitoxondriyal MnSOD ifodasi ko'tarildi, bu hujayralarning mitoxondrialsuperoksidni parchalash qobiliyatini yaxshiladi [90,95].

Faollashtirilgan mikrogliyadagi yuqori SOD faolligi superoksiddan olingan gidroksil radikallari va peroksinitrit tomonidan hujayra shikastlanishi xavfini kamaytiradi. Mikrogliyadagi GSH peroksidazalarining (GPx) ko'tarilishi ham oksidlovchi stressga qarshi hal qiluvchi mexanizmdir. GPx va GSH reduktaza (GR) ning o'ziga xos faolligi mikrogliyada neyronlarga qaraganda sezilarli darajada yuqoridir [96-98].

Biroq, katalazaning o'ziga xos faolligi mikrogliyada boshqa miya hujayralari turlariga, jumladan neyronlar, astrositlar va oligodendrositlarga qaraganda o'xshash va / yoki biroz pastroq edi [97,99]. Mikroglial GSH disulfidi (GSSG) H2O2 ta'siridan keyin umumiy hujayrali GSHning deyarli 30% gacha ko'tarilsa-da, mikroglial GSSG bazal sharoitda deyarli aniqlanmaydi [98,100].

5. Antioksidant mudofaa mexanizmidagi neyron-Glia o'zaro bog'liqligi

Neyronlar bevosita mikrotomirlar bilan aloqa qilmasa ham, miya qon oqimi orqali miya tashqarisidan glyukoza va kislorodning uzluksiz ta'minlanishiga bog'liq. Shu bilan birga, miya kapillyar yuzasining 99% astrotsitlarning oyoq-oyoq jarayonlari bilan qoplangan, bu neyronlar miya qon aylanishidan zarur materiallarni olish uchun astrositlar bilan o'zaro ta'sir qilishi kerakligini ko'rsatadi [101].

Astrositlar va neyronlar o'rtasidagi o'zaro bog'lanish ROSga qarshi neyronal himoya uchun juda muhimdir. Faollashgan astrositlar A1 va A2 astrositlari kabi ambidextrous xususiyatga ega. A1 astrositlari NF-kB yo'li orqali yallig'lanishni rag'batlantirish orqali neyronlarning yo'qolishiga olib keladi, bu neyronlarni himoya qilish va sinaptogenezni boshqarish qobiliyatini yo'qotadi [102,103].

A2 astrositlari Yanus kinaz/signal o'zgartiruvchisi va transkripsiya 3 (JAK-STAT3) signalizatsiya yo'lining faollashtiruvchisi orqali neyrotrofik omillarni [104] ko'tarib, neyronlarning omon qolishiga yordam beradi. neyronlar glyukoza iste'molini inhibe qiladi va laktat tashishni rag'batlantiradi.

Neyronlar va astrositlar o'rtasidagi antioksidant va metabolik o'zaro ta'sir 3-rasmda tasvirlangan. Astrositlar GSH ishlab chiqarish va glyukozani laktatga aylantirish orqali oksidlovchi stressni tartibga solish orqali neyronlarni saqlash va qo'llab-quvvatlash uchun mas'uldirlar, bu esa neyronlarning energiya ta'minotini ta'minlaydi [105]. GSHning ichki antioksidanti. neyronlarda ham, astrositlarda ham ishlab chiqariladi, mustaqil ROS tozalash vositasi va antioksidant uchun substrat sifatida ishlaydi. Neyron hujayralari astrositlardan olingan GSHga bog'liq, masalan, neyronlar GSH prekursorining astrositlardan neyronlarga o'tishiga bog'liq. Sistein GSH sintezi tezligini cheklovchi substratdir va hujayradan tashqari sistein sistinga avtomatik oksidlanadi [53].
Sistinning so'rilishi astrositlarda sistin/glutamat almashinuvi tashuvchisi orqali sodir bo'ladi va keyin astrositlar GSH sintezi uchun sistinni sisteinga kamaytiradi. GSH bevosita ROS bilan reaksiyaga kirishadi yoki GSH S-transferaza yoki GSH peroksidaza uchun substrat vazifasini bajaradi [50]. Sisteinning kashshofi bo'lgan hujayradan tashqari sistinlardan samarali foydalanish uchun neyronlar sisteinni ta'minlash uchun astrositlarga bog'liq, garchi neyronlar GSHni sintez qila oladi [54,106].

Astrositlar bilan birgalikda o'stirilganda neyronal GSH darajasi sezilarli darajada yuqori ekanligi ko'rsatilgan [107]. H2O2-induktsiyali oksidlovchi stressda noradrenalin bilan davolash astrositlardagi beta{4}}adrenergik retseptorlarni rag'batlantirish orqali astrositlardan neyronlarga GSH ta'minotini oshirish orqali neyronlarni himoya qiladi [108]. Antioksidant faolligi bilan bog'liq bo'lgan neyronlar va astrotsitlar o'rtasidagi boshqa o'zaro ta'sirlarga astrosit-neyron laktati va askorbatning qayta ishlanishi kiradi [55]. Astrositlar neyron faolligi va miya glyukozasini anastrotsit-neyron laktati orqali qabul qilishda hal qiluvchi rol o'ynaydi [109].

Neyron faolligi glyukoza metabolizmini inastrotsitlarga qo'zg'atadi; glyukoza glikoliz orqali piruvatga aylanadi va astrositlardan ajralib chiqadigan va oksidlovchi fosforlanish uchun neyronlar tomonidan qabul qilingan laktatga aylanadi. Miyada to'plangan askorbat glial rezervuarlardan hujayradan tashqari bo'shliqqa chiqariladi va neyronlar tomonidan so'riladi. Yuqori faollashtirilgan neyronlar askorbat dehidroaskorbin kislotasini (DHA) oksidlovchi ROS hosil qiladi va askorbatni o'zlashtirib ROSni tozalaydi [110,111].

Shakl 3. Ushbu diagrammada neyron himoyasi va antioksidant himoya mexanizmida ishtirok etadigan neyron-glia o'zaro bog'liqligi ko'rsatilgan. Astrotsit-neyron: Astrositlarda turli xil antioksidant molekulalar, jumladan, glutation (GSH), askorbat, E vitamini (VE) va ROS-detoksifikatsiya qiluvchi fermentlar mavjud. , masalan, GSH S-transferaza, GSH peroksidaza, tioredoksin reduktaza va katalaza.

Astrotsitlar oyoqlarning oxirgi jarayonlarini miya kapillyar yuzasiga loyihalashtiradi, shunda astrositlar qon tomir bo'linmalari va miya o'rtasida molekulalar va hujayralar harakatini nazorat qiladi. Laktat tashuvchisida astrositlar glyukozaning laktatga aylanishini tartibga solish orqali neyronlarni qo'llab-quvvatlaydi, bu esa neyronlarning energiya bilan ta'minlanishini ta'minlaydi. Neyron faolligi astrositlarda glyukoza almashinuvini qo'zg'atadi. Glyukoza glikoliz natijasida piruvatga va laktatga aylanadi, u astrositlardan ajralib chiqadi va neyronlar tomonidan so'riladi (ko'k o'q).

Astrositlar Nrf2 faollashuvi orqali GSHni sintez qilishlari va GSH sintezi uchun neyronlarga GSH prekursorlarini yuborishlari mumkin. Astrositlar GSH ni hujayradan tashqari bo'shliqqa chiqaradi va neyronlar GSHni to'g'ridan-to'g'ri oladi yoki glitsin va sistein (qora o'q) hosil qilish uchun hujayradan tashqari neyronal aminopeptidaza N dan foydalanadi. Glutamatni qabul qilish va qayta ishlash jarayonida sinaptik bo'shliqdan glutamat EAAT orqali astrositlarga kiradi va glutamin sintetaza (GS) tomonidan faol bo'lmagan glutaminga aylanadi. Chiqarilgandan va neyronlarga kiritilgandan so'ng, glutamin qayta glutamatga (qizil o'q) aylantirilishi mumkin.

Qayta ishlangan askorbat to'g'ridan-to'g'ri ROSni tozalashi va oksidlangan vE va GSHni qayta ishlash uchun kofaktor sifatida harakat qilishi mumkin. Astrositlar hujayradan tashqari bo'shliqdan askorbatning oksidlanish mahsuloti bo'lgan dehidroaskorbin kislotani (DHA) oladi va uni askorbin kislotaga qayta ishlaydi. Astrositlar ortiqcha hujayradan tashqari K+ni ushlab, Na+/K+ ATPase orqali astrotsitik sintsitiumga olib boradi. Glutamat sistein ligazasining (GCL) Nrf2 induksiyasi astrositlarda GSH sintezini oshiradi va GSH keyinchalik hujayradan tashqari muhitga eksport qilinadi.

Astrositlar, shuningdek, oksidlanish-qaytarilish faol metallar tomonidan erkin radikallar hosil bo'lishining oldini olish uchun miyada metall sekvestrlashda ishtirok etadilar. Microglia-neyron: Microglia yuqori hujayrali GSH kontsentratsiyasini o'z ichiga oladi va turli antioksidant fermentlarni ifodalaydi va tartibga soladi. Klassik antioksidant oqsillarning ifodasi Nrf2 inmicroglia tomonidan nazorat qilinadi. Gem oksigenaz-1 (HO-1), Nrf2 tomonidan yuqori tartibga solingan antioksidant ferment, NOX2 faollashuvini inhibe qiladi.

Fraktalkin (FKN) asosan neyron hujayralarida ifodalanadi va mikrogliya va neyronlar faqat fraktalkin retseptorini (CX3CR1) ifodalaydi; bu aloqa uchun qiziqarli signalizatsiya o'qi. Qisqartmalar: ARE, antioksidant javob elementi;ASC, askorbat; ApoE, apolipoprotein E; xCT, sistein-glutamat almashinuvchisi; sistein, sistein; DHA, dehidroaskorbin kislota; DMT1, ikki valentli metall tashuvchi; EAAT, qo'zg'atuvchi aminokislota tashuvchisi; mFKN, membrana bilan biriktirilgan fraktalkin; sFKN, eriydigan fraktalkin; CX3CR1, fraktalkin retseptorlari; Glc, glyukoza; GLUT, glyukoza tashuvchisi; Glu, glutamat; Gln, glutamin; GSH, glutation; GCL, glutamat-sistein ligaza; GS, glutamin sintetaza; GLAST, glutamat aspartat tashuvchisi; GLT1, glutamat tashuvchisi 1; Gli, glitsin; H2O-1, gemoksigenaza-1; JNK, c-Jun amino-terminal kinaz; LRP, lipoprotein retseptorlari bilan bog'liq protein; MCT, monokarboksilat tashuvchisi; Nrf2, yadroviy eritroid bilan bog'liq omil 2; pir, piruvat; SVTC-2, natriyga bog'liq tashuvchi; TRPC, vaqtinchalik retseptor potentsiali kanonik.

Neyrotransmitterlarda glutamat bilan haddan tashqari stimulyatsiya ko'plab miya kasalliklarining patogenezida ishtirok etadigan eksitotoksiklikni keltirib chiqaradi. Astrositlar ikkita asosiy tashuvchidan, qo'zg'atuvchi aminokislota tashuvchisi1 (EAAT1)/glutamat aspartat tashuvchisi (GLAST) va EAAT2/glutamat tashuvchisi-1 (GLT1) dan glutamatni qabul qilish va glutamatni yaxshi o'rnatilgan glutamat-glutamin orqali neyronlarga qaytarish uchun foydalanadilar. glutaminni glutamatga aylantiruvchi astrositlarga xos bo'lgan glutamin sintetaza (GS) fermentini o'z ichiga olgan tsikl.

Agar glutaminni glutamatga aylantira olmasa, glutamat hovuzidagi presinaptik terminallar tezda tugaydi va qo'zg'atuvchi neyrotransmissiya buziladi [112,113]. GABAergik neyronlarga glutaminning etarli darajada ta'minlanmaganligi GABAergik disfunktsiyani keltirib chiqaradi [114,115]. Astrotsitlardagi glutamin GABAergikneyronlarda GABA-glutamin sikli deb nomlanuvchi glutamat dekarboksilaza tomonidan GABA ni to'ldirish uchun juda muhimdir [116].

Neyron faolligi va ta'sir potentsiallari cheklangan bo'shliqlarda hujayradan tashqari K + ni oshiradi va qattiq tartibga solish mexanizmlari mavjud bo'lmaganda hiper qo'zg'aluvchan membrana potentsialiga olib keladi [117]. Astrositlar ko'p sonli membrana K + kanallari va yuqori K + o'tkazuvchanligiga ega [118,119]. Astrositlar ortiqcha hujayradan tashqari K+ ni ushlaydi va Na+/K+ ATPaza orqali astrotsitik sintsitiyga yetkazadi.

Astrositlar, shuningdek, astrositik kaltsiy signalizatsiyasi va astrotsit-neyron o'zaro bog'lanishi orqali neyronlar ichidagi Ca2+ kontsentratsiyasini tartibga soladi. Hujayradan tashqari Ca2+ ning kamayishiga olib keladigan neyronlarning faollashuvi Ca2+ orqali fazoviy vaqt o'zgarishlarini keltirib chiqaradi. /Na+astrositlarda almashinadi va sitoplazmadan hujayradan tashqari bo'shliqqa tarqaladigan astrositik Ca2+ to'lqinlarini hosil qiladi [120,121].

Astrositlar ham yuqori darajada mexanossitivdir va sinaptik faollik tufayli hujayradan tashqari Ca2+ ning kamayishi konneksin 43 yarim kanallarini ochish orqali astrositlardan ATP ning chiqarilishiga olib keladi [122-124]. Neyronal faollik astrositlarda metabolik o'zgarishlarni qo'shilish orqali keltirib chiqarishi mumkin. Neyron funktsiyasini qo'llab-quvvatlash uchun glyukoza mobilizatsiyasi va glikolizni qo'zg'atuvchi Na+ va Ca2+ signalizatsiyasi. Astrositar metabolizm neyronlarning yuqori metabolik talablari bilan bog'liq [125,126].

For more information:1950477648nn@gmail.com