Dental mezenximal ildiz hujayra sekretomi: neyroproteksiya va neyroregeneratsiya uchun qiziqarli yondashuv 1-qism

Xulosa: Mezenximal ildiz hujayralari (MSC) o'zlarining foydali ta'siri va regenerativ potentsiali bilan mashhur. Xususan, stomatologiyadan olingan MSClar qulay foydalanish va invaziv bo'lmagan izolyatsiyalash usulining afzalliklariga ega. Bundan tashqari, o'zlarining nerv cho'qqilari kelib chiqishi tufayli, stomatologik MSClar neyro-regenerativ potentsialga ega ko'rinadi.

So'nggi yillarda mezenximal ildiz hujayralari tibbiyot sohasida tobora ko'proq foydalanilmoqda. Mezenximal ildiz hujayralari regenerativ tibbiyot uchun potentsialidan tashqari, xotirani kuchaytirish bilan ham bog'liq deb ishoniladi. Ushbu kashfiyot olimlarni xotirani yo'qotish va kognitiv buzilishlarni davolashning yangi usullarini intiqlik bilan kutmoqda.

Mezenximal ildiz hujayralari o'zlarini replikatsiya qila oladigan va turli xil hujayra turlariga ajralib turadigan hujayralardir. Ular kattalarning turli to'qimalarida, shu jumladan miya to'qimalarida joylashgan. Olimlar keksa odamlarning miyasida mezenximal ildiz hujayralarining soni va funktsiyasi sezilarli darajada kamayganligini aniqladilar, bu esa kognitiv buzilish va miya shikastlanishi bilan bog'liq.

Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, keksa odamlarda mezenximal ildiz hujayralari sonini ko'paytirish orqali ularning kognitiv qobiliyatlari va xotirasini sezilarli darajada yaxshilash mumkin. Ushbu kashfiyot odamlarni Altsgeymer kasalligi va boshqa kognitiv kasalliklarni davolash uchun mezenximal ildiz hujayralaridan foydalanishni orzu qilishiga olib keldi, bu simptomlarni nazorat qilish uchun dori vositalarini qo'llashdan ko'ra puxta davolash bo'ladi.

Bundan tashqari, olimlar mezenximal ildiz hujayralari va neyronlar o'rtasidagi o'zaro ta'sirni ham o'rganishdi. Tajribalar shuni ko'rsatdiki, mezenximal ildiz hujayralari neyronlarning o'sishi va ulanishiga yordam beradi va ularning sog'lig'ini saqlashga yordam beradi. Ushbu tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, mezenximal ildiz hujayralari nafaqat o'z-o'zini yangilashi va turli xil hujayra turlariga ajralishi, balki atrofdagi hujayralar bilan aloqa qilish va ularning o'sishi va funktsiyasini qo'llab-quvvatlashi mumkin.

Umuman olganda, mezenximal ildiz hujayralari istiqbolli tadqiqot sohasi bo'lib, bu sohaning rivojlanishi keksalarning hayot sifatini sezilarli darajada yaxshilaydi. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki u xotira va o'rganish uchun juda muhim bo'lgan atsetilxolin va o'sish omillari darajasini oshirish kabi neyrotransmitterlar muvozanatini ham tartibga solishi mumkin. Bundan tashqari, Cistanche, shuningdek, qon oqimini yaxshilaydi va kislorod yetkazib berishni rag'batlantiradi, bu esa miyaning etarli darajada oziqlanishi va energiya olishini ta'minlaydi va shu bilan miya hayotiyligi va chidamliligini oshiradi.

Xotirani kuchaytirish uchun biluvchi qo'shimchalarni bosing

Darhaqiqat, bazal sharoitda ular neyronalmarkerlarni ham ifodalaydi. Biroq, MSC ning foydali ta'siri, hech bo'lmaganda, shartli muhitda (KM) yoki hujayradan tashqari vesikulalarda (EV) chiqarilgan barcha bioaktiv molekulalarga tegishli bo'lgan sekretomiga bog'liqligi hammaga ma'lum.

Ushbu sharhda biz neyroregeneratsiya va neyroproteksiya uchun stomatologik MSClardan olingan sekretsiyalarni qo'llashga e'tibor qaratamiz. Turli xil tish MSClarining sekretomlari ularning neyroregenerativ maqsadlarga ta'siri uchun sinovdan o'tkazildi va tish pulpasining ildiz hujayralari va insonning sut tishlaridan olingan ildiz hujayralarining sekretomlari eng ko'p o'rganilgan.

Tish MSClardan olingan CM va EV'lar ham ular neyrit o'sishi va neyroprotektiv ta'sirlarni kuchaytirishi mumkinligini ko'rsatdi. Qizig'i shundaki, tishlardan olingan MSC sekretomi boshqa MSC manbalaridan olinganiga qaraganda kuchliroq neyro-regenerativ va neyroprotektiv ta'sir ko'rsatdi. Shu sabablarga ko'ra, stomatologik MSClardan olingan sekretom neyroprotektiv davolash uchun istiqbolli yondashuv bo'lishi mumkin.

Kalit so'zlar: tish mezenximasining ildiz hujayralari; sekretom; shartli muhit; hujayradan tashqari pufakchalar;ekzosomalar; neyroregeneratsiya; neyroproteksiya; neyronlarning farqlanishi.

1. Kirish
Mezenximal ildiz hujayralari (MSC) regenerativ tibbiyot uchun katta salohiyatga ega bo'lgan multipotent hujayralardir [1]. MSClar birinchi marta suyak iligida Friedenshteyn va boshqalar tomonidan ajratilgan. [2,3].

Biroq, MSC atamasi keyinchalik Kaplan tomonidan kiritilgan bo'lib, bu ularning mezodermal naslni keltirib chiqaradigan multipotentli differentsiatsiya qobiliyatini ko'rsatadi [4]. 2006 yilda Dominici va boshqalar. MSClarni tasniflash mezonlarini o'rnatdi, ular standart madaniyat sharoitida plastik yopishish qobiliyati, CD105, CD73 va CD90 ifodasi, CD45, CD34, CD14 yoki CD11b, CD79alfa yoki CD19 va HLA-DR sirt molekulalarining yo'qligi va farqlanish potentsiali. osteoblastlar, adipotsitlar va xondroblastlar in vitro [5].

Birinchi kashfiyotdan beri MSClar turli to'qimalardan ajratilgan. Tish to'qimalariga kelsak, 2000 yilda Gronthos va boshqalar. birinchi navbatda suyak iligi MSC (BMSC) ga o'xshash xususiyatlarga ega bo'lgan dentalpulpa hujayralaridan MSC populyatsiyasini ajratib oldi [6].

O'shandan beri turli tishlardan olingan hujayralar ildiz hujayralari xususiyatlariga ega ekanligi aniqlandi va ularning kelib chiqishi to'qimalariga ko'ra nomlandi, shu jumladan tish pulpasining ildiz hujayralari (DPSC), insonning eksfoliatsiyalangan sut tishlarining ildiz hujayralari (SHED), periodontal ligament ildiz hujayralari (PDLSCs) ,dental follikulaning ildiz hujayralari (DFSC), apikal papilladan olingan ildiz hujayralari (SCAPs) va gingivalMSCs (GMSCs) [7].

Dental MSClarning afzalliklari minimal invaziv protseduralar [8] bilan oson kirish, uzoq vaqt davomida nisbiy genomik barqarorlik bilan kengayishi va immunomodulator xususiyatlarni ko'rsatish [9]. Bundan tashqari, ular mezodermal naslga qarab farqlash qobiliyatiga ega, ammo ular ektodermal va endodermal nasllarni ajratish qobiliyatini ham ko'rsatadilar [10].

Dental MSClar nerv cho'qqisiga ega va shuning uchun ular boshqa MSClarga qaraganda ko'proq kuchli neyrogen qobiliyatga ega [11]. Ularning kelib chiqishi tufayli dental MSCs ba'zi neyron progenitori va etuk hujayra markerlarini, hatto toneural induksiya muhiti ta'sir qilmasa ham va standart madaniyat sharoitida, masalan, nestin, -3 tubulin, neyrotrofin retseptorlari va neyrofilamentlar [12,13].

Bundan tashqari, stomatologik MSClar boshqa MSC turlariga nisbatan neyrogenez uchun ko'proq farqlanish potentsialini ko'rsatadi [14,15].

Shunday qilib, dental MSClar o'zlarining differentsiatsiya potentsiali va parakrin ta'siri tufayli neyrodegenerativ kasalliklar va asab regeneratsiyasini davolash uchun yaxshi MSC manbai bo'lishi mumkin [16-20].

MSC ning foydali xususiyatlari ko'pincha ularning farqlash salohiyati bilan bog'liq. Darhaqiqat, neyron hujayralariga qarab farqlanadigan MSClar degeneratsiyalanganlarni almashtirishi mumkin.

Biroq, MSClarning regenerativ va himoya ta'siri ularning sekretomlari bilan ham bog'liqligi hozirda yaxshi qabul qilingan. Ushbu sharhda biz klinikadan oldingi modellarda neyroproteksiya va neyroregeneratsiya potentsialini ko'rsatib, stomatologik MSClar tomonidan olingan sekretomga e'tibor qaratamiz.

2. MSC Secretome

MSC sekretomi turli xil bioaktiv molekulalarni o'z ichiga oladi, masalan, lipidlar, oqsillar, nuklein kislotalar, kimokinlar, sitokinlar, o'sish omillari va ularning shartli muhitida (KM) yoki hujayradan tashqari pufakchalarda (EV) chiqariladi [21].

Sekretomni hujayrasiz terapiya uchun qo'llash istiqbolli ko'rinadi va ildiz hujayralaridan foydalanish bilan bog'liq axloqiy chegaralarga ega emas va past immunogenlikni ko'rsatadi [22].

Bundan tashqari, ba'zi hisobotlar transplantatsiyadan so'ng MSCs ning cheklangan omon qolishini ko'rsatadi [23]. EV'lar hujayrasiz terapiyada ham markaziy rol o'ynashi mumkin. EV'lar membrana bilan bog'langan ikki qatlamli lipid zarralari bo'lib, turli xil hujayralar tomonidan chiqariladi va ularning ota-ona hujayralaridan biologik molekulalar yukini olib yuradi.

Ular hujayralararo hujayra signallarining ota-onadan qabul qiluvchi hujayraga o'tishida biologik ma'lumotlarning muhim vositachilaridir. EV'lar o'lchamlariga ko'ra asmikrovesikullar (MV), ekzosomalar (EXO) va apoptotik tanalar, shuningdek, biogenez va ajralib chiqish yo'llari kabi boshqa xususiyatlarga ko'ra tasniflanadi [24,25].

MVlar hujayra plazma membranasidan to'g'ridan-to'g'ri tomurcuklanma orqali ishlab chiqariladi. Aksincha, EXOlar kichikroq bo'lib, jarayon davomida ko'p vezikulyar tanachalarga aylanadigan erta endosomalarning cheklovchi membranasining ichki kurtaklari natijasida paydo bo'ladi.

Plazmamembran bilan birlashgandan so'ng, multivezikulyar jismlar EXO'larni hujayradan tashqari muhitga chiqaradi [24,26].

EV'lar, ularning sirt molekulalari tufayli, qabul qiluvchi hujayralarni nishonga olishlari mumkin. Nishon hujayraga biriktirilgandan so'ng, EV'lar retseptorlar-ligand o'zaro ta'siri orqali signalizatsiyani kuchaytirishi mumkin yoki endotsitoz, fagotsitoz orqali ichkilashtirilishi yoki maqsadli hujayra membranasi bilan birlashishi va ularning tarkibini sitoplazmaga chiqarishi mumkin [27,28].

MSC tomonidan chiqarilgan EV'lar oqsillar, lipidlar, mRNK, mikroRNK (miRNK) va sitokinlarni o'z ichiga oladi. Ushbu pufakchalar o'z tarkibini maqsadli hujayralarga chiqaradi, ularning faoliyatini modulyatsiya qiladi va tiklash jarayonlarini potentsial ravishda qo'zg'atadi [29].

Dental MSCs Secretome

Qizig'i shundaki, sekretom profiliga turli MSC manbalari ta'sir ko'rsatishi mumkin [30]. Shu sababli, stomatologik MSClar boshqa MSClarga nisbatan sekretom tarkibidagi farqlarni ko'rsatishi mumkin.

SCAP sekretomining tahlili hujayradan tashqari matritsa (ECM) oqsillaridan tashqari, kimyokinlar, angiogenik, immunomodulator, antiapoptotik va neyroprotektiv omillarni o'z ichiga olgan jami 2046 oqsilni tasdiqladi. Qizig'i shundaki, 151 ta oqsil darajasi BMSClarga qaraganda kamida ikki baravar farq qilgan.

Haqiqatan ham, SCAPlar metabolik jarayonlar, transkripsiya, kimyokinlar va neyrotrofinlarda ishtirok etadigan oqsillar darajasini ko'rsatdi, shu bilan birga ular biologik adezyon, rivojlanish jarayonlari, immunitet funktsiyasi, ECM oqsillari va proangiogen omillar bilan bog'liq bo'lganlarning kamayishini ko'rsatdi [31].

DPSC sekretomida turli xil sitokinlar, kimokinlar va o'sish omillari, shu jumladan tomir endotelial o'sish omili (VEGF)-A va follistatin (FST) mavjud bo'lib, ular eng mashhurdir [32].

Boshqa bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, granulotsitlar koloniyasini stimulyatsiya qiluvchi omil (G-CSF) mobilizatsiya qilingan DPSClar angiogen va neyrotrofik omillar, jumladan, granulotsit-makrofag koloniyasini stimulyatsiya qiluvchi omil (GM-CSF), matritsa metalloproteinaz (MMP) 3, VEGF va Nerv o'sish omili (NGF) BMSC va yog 'to'qimasidan olingan MSC (AMSC) bilan solishtirganda.

Xususan, DPSCs-CM inson neyroblastoma TGW hujayralarida ko'proq neyrit o'sishini keltirib chiqardi. DPSClarning migratsiya va apoptozga trofik ta'siri BMSC va AMSCs [33] bilan solishtirganda yuqoriroq edi.

DPSClardagi sitokinlarning ifoda darajalari, shuningdek, rivojlanayotgan apikal kompleks hujayralar (DACCs) bilan solishtirildi. Jami 25 ta sitokin aniqlangan, ulardan 22 tasi DPSC-CMda kuchliroq ifodalangan. Xususan, odontoblast differentsiatsiyasi bilan bog'liq sitokinlar va neyrotrofin (NT) -3 va NT -4 DPSCs-CM [34] da kuchliroq ifodalangan.

PDLSC-CM ning oqsil tarkibi suyuq xromatografiya-tandem massspektrometriyasi (LC/MS/MS) yordamida ham tahlil qilindi, unda jami 99 ta oqsil, jumladan matritsa oqsillari, fermentlar, o'sish omillari, sitokinlar va angiogen omillar aniqlandi [35].

LC-MS/MS shuningdek, stomatologik MSC sekretomida osteogen oqsillarning mavjudligini tasdiqladi [36]. Qiyosiy sekretom profilini aniqlash fibroblast o'sish omili (FGF)-2, interleykin (IL)-10, trombotsitlar mavjudligini ko'rsatdi. -o'sish omili (PDGF), stromal hujayradan kelib chiqadigan omil (SDF)-1, angiopoietin (Ang)-1, transformatsiya qiluvchi o'sish omili (TGF)- 3, gepatotsit o'sishi omili (HGF), interferon (IFN)- , VEGF va IL-6 SHED, BMSC va Wharton's-Jelly tomonidan olingan MSC (WJMSC) dan CMda.

PDGF-A, IL-10, FGF-2 va SDF-1 barcha namunalarda o‘xshash, TGF- 3 va Ang-1 BMSClarda yuqoriroq, HGF esa yuqoriroq edi. va INF- SHEDning ko'payishini ko'rsatdi. WJMSCs [37] da VEGF ortdi.

Insonning doimiy va sut tishlari PDLSC larining sekretor omillaridagi farqlar ham baholandi. Hujayra o'sishi, hujayra aloqasi va signal uzatilishi bilan bog'liq bo'lgan oqsillar doimiy tishli PDLSCs-CM da, yuqori darajadagi NT-3 va NT-4 va angiogenez bilan bog'liq sitokinlar, masalan, asepidermal o'sish bilan birga tez-tez topilgan. omil (EGF) va insulinga o'xshash o'sish omili (IGF)-1.

Aksincha, sut tishlari PDLSC dan olingan CM tarkibida asosan hujayra siklini tartibga solishda ishtirok etadigan oqsillar va immun javob va to'qimalarning parchalanishi va katalitik faollikda ishtirok etadigan sitokinlar darajasi, shu jumladan MMP1, Proteazoma subunit, alfa turi, 1(PSMA1) va cullin 7 (CUL7) bu hujayralarda yuqori bo'lgan [38].

Pulpa CD{0}}yon populyatsiyasi (SP) hujayralari suyak iligi va yog 'to'qimasidan ajratilganlarga nisbatan angiogen va neyrotrofik omillarning eng yuqori darajasini ifodalagan.

CD31 pulpasidan SP hujayralari apoptotik va neyritga qarshi o'sish qobiliyatini ko'rsatdi [39]. DPSC'lardan olingan EXO'lar BMSC EXO'lariga nisbatan kuchliroq immunitetni modulyatsiya qilish qobiliyatini ko'rsatdi.

Xususan, DPSC EXO CD4+ T hujayralarining Thelper 17 hujayralariga differentsiatsiyasini inhibe qildi va yallig'lanishga qarshi sitokinlar IL-17 va o'simta nekroz omili (TNF)- sekretsiyasini kamaytirdi, shu bilan birga CD{{5} qutblanishini rag'batlantirdi. }} T xujayralari T regga kirib, yallig'lanishga qarshi omillar IL-10 va TGF- [40] chiqarilishini oshiradi. EVlarda mavjud bo'lgan transkriptlar ham o'rganildi.

GMSC EV'lari TGF-, FGF va VEGF kabi bir qancha o'sish omillari, shuningdek, glial hujayradan kelib chiqqan neyrotrofik omil (GDNF) oilasi ligandlari va NGF, miyadan olingan neyrotrofik omil (BDNF), NT { kabi neyrotrofinlar uchun transkript kodlashni o'z ichiga olgan. Neyron rivojlanishida ishtirok etgan {4}} va NT-4. Ba'zi ILlar va Wnt oilasining a'zolari ham mavjud edi [41].

EVlarda kodlanmaydigan RNK ham mavjud. PDLSC-larning EV-lari kodlanmaydigan RNKlarning turli sinflari, jumladan antisens RNK va uzoq kodlanmaydigan RNK (lncRNA), shuningdek, MIR24-2, MIR142, MIR335, MIR490 va MIR296 bo'lgan besh miRNK mavjudligini ta'kidladi.

Ushbu miRNKning maqsadli genlari gen ontologiyasi sinfiga tegishli "Ras proteinsignal transduction" va "Actin/mikrotubula sitoskeleton tashkiloti" [42].

SCAP-EXO va BMSC-EXO dan jami 593 va 920 ta ma'lum bo'lgan PIWI bilan o'zaro ta'sir qiluvchi RNKlar (piRNKlar) mos ravishda aniqlandi va 21 ta piRNK differensial tarzda ifodalandi.

Differensial ravishda ifodalangan piRNKlarning maqsadli genlari asosan biologik tartibga solish, hujayra jarayonlari, metabolik jarayonlar, bog'lanish va katalitik faollikda ishtirok etgan.

Xususan, SCAP-EXO-lardagi yuqori tartibga solingan piRNKlarning maqsadli genlari mitogen bilan faollashtirilgan protein kinaz (MAPK) signalizatsiya yo'li, Ras signalizatsiya yo'li va sitrat sikli signalizatsiya yo'li bilan boyitilgan.

Aksincha, SCAP-EXO-lardagi pastga regulyatsiya qilingan piRNKlarning maqsadli genlari p53 signalizatsiya yo'lida va Epstein-Barr virusi infektsiyasi signalizatsiya yo'lida boyitilgan [43].

For more information:1950477648nn@gmail.com