Serin modifikatsiyasiga asoslangan buyraklarga mo'ljallangan dori vositalarini etkazib berish tizimini ishlab chiqish Ⅱ

3. Serin modifikatsiyasi yordamida buyrakni nishonga olish turi

Dori tashuvchilarning rivojlanishi 3-1. Serin bilan modifikatsiyalangan dori tashuvchilarning sintezi va ularning farmakokinetikasi Oldingi bobda aytib o'tilganidek, bir nechta hisobotlar mavjud edi.buyraklarga qaratilgan DDS, lekin ular odatda kimyoviy jihatdan o'zgartirilgan polimerlarni yoki zarrachali dorilarni o'z ichiga oladi. Tashuvchilar jigar va taloqda mavjud bo'lgan retikuloendotelial tizim (RES) tomonidan begona jismlar sifatida tan olinadi va bu organlarda osongina tiklanadi. ga samarali o'tadigan dori tashuvchilarni ishlab chiqishbuyraklarqiyin va rivojlanishning bir necha muvaffaqiyatli holatlari mavjudbuyraklarga qaratilgan DDSlarmukammal samaradorlik va xavfsizlik bilan.

CKD DAVOLASI UCHUN CISTANCHE OLISH UCHUN SHU YERGA BOSING

Bunday sharoitda mualliflar yaqinda Ser-modifikatsiyalangan PAMAM (Ser-PAMAM) ni ishlab chiqdilar, unda aminokislotalarning bir turi bo'lgan serin (Ser) nano dori tashuvchisi bo'lgan poliamidoamin (PAMAM) dendrimeriga (G3) bog'lanadi.

Biz preparatni vena ichiga yuborilgandan so'ng sichqonlarning buyraklarida tanlab va yuqori samarali to'planishini aniqladik. 12) 1A-rasmda dendrimerning tuzilishi ko'rsatilgan. Dendrimerlar - tarmoqlangan tuzilishga ega va molekulyar markazdan simmetrik tuzilishga ega bo'lgan sharsimon molekulalar. Dendrimer uchta elementdan, ``yadro'', ``ichki`` va ``sirtdan` iborat bo`lib, dendrimerning molekulyar xossalari har bir elementning komponenti va avlodi (G) bilan belgilanadi. Dendrimerlar quyidagi afzalliklarga ega: 1) molekulyar hajmini aniq nazorat qilish mumkin, 2) ular molekulyar massa taqsimotiga ega emas va juda bir xil, 3) sirtda ko'plab reaktiv joylar mavjud bo'lib, ularni kimyoviy modifikatsiya qilish oson. Shuning uchun u dori tashuvchi sifatida ishlatilishi kutilmoqda. 13) Boshqa tomondan, Ser tirik organizmlardan olingan komponent bo'lganligi va uning fizik xususiyatlari yaxshi ma'lum bo'lganligi sababli, u xavfsizligi va sintez qulayligi bo'yicha an'anaviy buyrakni maqsadli elementlardan ustundir.

1B-rasmda ko'rsatilganidek, 111In yorlig'i Ser-PAMAMga qo'llaniladi, unda Ser va PAMAM 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-enzotriazolium 3-oksid geksaftorofosfat yordamida bog'lanadi. (HBTU)/1-Gidroksibenzotriazol (HOBt). Sichqonlarga vena ichiga yuborilganda, Ser-PAMAMning yuborilgan dozasining 81,7% tezda buyraklarga o'tdi (2D-rasm). 12) Bundan tashqari, Ser PAMAM ning buyrakda selektiv tarqalishi IVIS tasvirlarida yaqin infraqizil lyuminestsent yorliqlash va 111In etiketkasidan foydalangan holda SPECT/CT tasvirlarida ham kuzatilgan.

1-rasm. Serin modifikatsiyasidan foydalangan holda buyraklar uchun mo'ljallangan dori tashuvchini ishlab chiqishA) Dendrimerlarning tuzilishi. (B) Ser-PAMAM dendrimerining sintezi. dan ruxsati bilan qayta ishlab chiqarilganProc. Natl. akad. Sci. AQSH, 115 (41), 10511–10516 (2018).

(3-rasm). 12) Boshqa tomondan, yon zanjirida gidroksil guruhi bo'lgan va spirtli gidroksil guruhiga ega bo'lgan aminokislota bo'lgan L-treonin (Thr) PAMAM bilan Ser kabi bog'langan Thr PAMAM tanlab o'tkazildi. buyrakka; Uning migratsiya darajasi 34,9% ni tashkil etdi, bu Ser-PAMAMnikidan past edi. Bundan tashqari, PAMAM fenolik gidroksil guruhiga ega bo'lgan L-tirozin (Tyr) bilan bog'langan Tyr PAMAM jigar va buyrakda o'zgartirilmagan PAMAMga o'xshash tarzda to'planadi, natijada buyrakning selektivligi past bo'ladi. (2A–C-rasm). 12) Ser-PAMAM yuqori buyrak lokalizatsiyasi va selektivligini ko'rsatganligi sababli, Ser istiqbolli deb hisoblangan.buyrakni maqsadli element.

Keyinchalik, mualliflar flüoresan izotiyosiyanat (FITC) bilan etiketlangan mahsulot yordamida Ser-PAMAM ning intrarenal tarqalishini o'rgandilar. FITC etiketli Ser-PAMAM sichqonlarga tomir ichiga yuborildi va buyrak to'qimalarining bo'limlari floresan mikroskop ostida kuzatildi. Buyrak tubulalaridan FITC dan olingan kuchli floresans kuzatildi. Proksimal buyrak tubulasi buyrak hujayrali karsinomasi va surunkali buyrak etishmovchiligi boshlangan joy bo'lganligi sababli, Ser-PAMAM buyrak kasalliklarini davolash uchun foydali bo'lgan intrarenal tarqalishni ko'rsatdi. Bundan tashqari, LLC-PK1 hujayralari (cho'chqadan olingan proksimal quvurli epitelial hujayra chizig'i) yordamida Ser-PAMAMning turli inhibitorlar ishtirokida hujayra ichidagi qabul qilinishini baholash orqali biz Ser-PAMAMni buyrakka qabul qilish mexanizmini o'rgandik. makropinotsitoz va kaveolaga bog'liq endositoz ham ishtirok etishi aniqlandi. Bundan tashqari, muhim emasbuyrak shikastlanishi5 kunlik uzluksiz qabul qilinganidan keyin kuzatildi. 12).

3-rasm.In Vivovasobiq VivoInfraqizil lyuminestsent bo'yoq belgisiga yaqin tasvirni olishL-serin [Ser-PAMAM (G3)] Dendrimer va PAMAM (G4) sichqonlarning dum venasiga tomir ichiga yuborilgandan 60 minut keyinFloresan intensivligi (A) butun sichqonlarda va (B) to'qimalarda kuzatildi. (C) Yagona fotonli emissiya kompyuter tomografiyasi/kompyuter tomografiyasi (SPECT/KT)111Yorliqli Ser-PAMAM (G3) sichqonlarning quyruq venasiga tomir ichiga yuborilganidan keyin 180 minut. dan ruxsati bilan qayta ishlab chiqarilganProc. Natl. akad. Sci. AQSH, 115(41), 10511–10516 (2018). (Rangli rasmga onlayn versiyada kirish mumkin).

Ser-PAMAM yordamida dori-darmonlarni etkazib berishning amaliy misoli sifatida mualliflar, shuningdek, angiotensinga aylantiruvchi ferment (ACE) inhibitori bo'lgan kaptoprilning (CAP) buyraklarga yo'naltirilganligini va buyrakda ACE inhibisyon ta'sirini ko'rsatdilar. . 12) Ya'ni, biz Ser-PAMAM-CAP ni yaratganimizda, unda CAP Ser-PAMAMning aminokinaliga bog'lovchi orqali biriktirilgan va sichqonlarda CAP farmakokinetikasini baholaganimizda, biz Ser-PAMAM ning kontsentratsiyasi sezilarli darajada yuqori ekanligini aniqladik. PAMAM-CAP ma'muriyatidan so'ng, bu CAPning samarali tarzda o'tkazilishini ko'rsatadiSer-PAMAM yordamida buyrak (4A-rasm).12) Bundan tashqari, 4B-rasmda buyrakning ACE inhibitiv ta'sirini tekshirishda, Ser-PAMAM-CAPni qo'llashdan keyin buyrak ACE inhibitiv ta'siri faqat CAPni qo'llashdan ko'ra barqarorroq bo'ldi; CAP ning buyraklarga yo'naltirilishining foydaliligi ko'rsatildi. 12)

3-2. Serin bilan modifikatsiyalangan dori tashuvchilari yordamida antioksidantlarni buyraklarga yo'naltirish orqali buyrak ishemiyasi-reperfuzion shikastlanishni bostirish Bundan tashqari, mualliflar Ser-PAMAM dan foydalanish orqali buyrakni nishonga olgan antioksidant sistein (Cys) va buyrak ishemiyasi-reperfuzion shikastlanishini bostirishini ko'rsatdi. 14) Ishemiya-reperfuziya davrida ko'p miqdorda faol kislorod ishlab chiqariladi, bu esa to'qimalarning shikastlanishiga olib keladi. Shu sababli, ishemiya-reperfuziya paytida buyraklarga faol kislorodni olib tashlaydigan antioksidantlarni samarali etkazib berish orqali buyrak shikastlanishining oldini olish mumkin. Bu bostirilishi kutilmoqda. 15) Cys ni buyraklarga samarali etkazib berish uchun mualliflar buyrakni maqsadli Cys (Ser-PAMAM) ni ishlab chiqdilar, unda PAMAMning terminal amino guruhiga bog'langan 32 Ser molekulasining bir qismi Cys bilan almashtirildi. -Cys) sintez qilindi va uning buyrak orqali tashish qobiliyati va buyrakdagi antioksidant qobiliyati baholandi. Natijalar shuni ko'rsatdiki, 111In-Ser PAMAM-Cys sichqonlarga tomir ichiga yuborilganidan keyin Ser-PAMAM kabi buyraklarga tanlab o'tkazilgan va Ser modifikatsiyasining bir qismi boshqa aminokislota bilan almashtirilgan bo'lsa ham, 111In-Ser PAMAM-Cys buzilmagan. Tananing buyraklarni nishonga olish qobiliyati saqlanib qolganligi aniq bo'ldi. sichqonchaning buyragi

Sichqonlarning ishemiya-reperfuzion shikastlanish modelidan foydalangan holda olib borilgan tadqiqotlarda plazma kreatinin va karbamid azot kontsentratsiyasining oshishi, bu ko'rsatkichlarbuyrak shikastlanishi, Ser-PAMAM-Cys ma'muriyati tomonidan sezilarli darajada bostirilishi mumkin. Bundan tashqari, xuddi shu tadqiqotda biz qon tomir hujayralarining adezyon molekulasi-1 (ICAM-1) va hujayralararo adezyon molekulasi-1 (VCAM-1) kabi adezyon omillarini tekshirdik. neytrofillarni faollashtirishda ishtirok etadigan va tubula shikastlanishining ko'rsatkichlari. neytrofil jelatinaza bilan bog'liq lipokalin

(NGAL) ifodasi Ser-PAMAM-Cys administratsiyasi bilan bostirildi. 14)

3-3. Fiziologik faol gazsimon molekula bo'lgan azot oksidini buyraklarga yo'naltirish orqali buyrak ishemiyasi-reperfuzion shikastlanishni bostirish. Boshqa tomondan, nitrat oksidi (NO) fiziologik hisoblanadi.faol gazsimon molekulain vivo ishlab chiqarilgan vazodilatator hisoblanadi

Antiplatelet koagulyatsiyasi va yallig'lanishga qarshi ta'sir kabi bioprotektiv ta'sirga ega ekanligi ma'lum. Gipertenziya va diabet kabi turmush tarzi bilan bog'liq kasalliklar yuzaga kelganda yoki organlarning shikastlanishi sodir bo'lganda organizmdagi NO ishlab chiqarish kamayadi va bu kasallik holatining rivojlanishi bilan bog'liq. Shuning uchun NO ni tanadan tashqaridan dori sifatida yuborish ushbu kasalliklar va buzilishlarni samarali davolashdir. Bu qonunga aylanishi kutilmoqda. 16) Ushbu fonda mualliflar NO ni buyraklarga yo'naltirish orqali buyrak kasalliklarini samarali davolash maqsadida NO Ser-PAMAM bilan bog'langan buyrakni maqsadli polimerlangan NO donorini ishlab chiqdilar va uning fizik xususiyatlarini o'rgandilar. Biz uning farmakokinetikasini va buyrak ishemiyasi-reperfuziya shikastlanishini bostirishda foydaliligini baholaymiz. 17) Boshqacha qilib aytganda, SNO-Ser-PAMAM buyraklarga mo'ljallangan dori tashuvchisi bo'lib, Ser PAMAMning terminal amino guruhiga biriktirilgan in vivo NO ni chiqaradigan S-nitrosothiol (SNO) mavjud.

sintez qilindi. SNO-Ser-PAMAM plazmada sekin NO chiqarilishini ko'rsatdi va aylanma qonda nisbatan barqaror ekanligi ko'rsatildi. Sichqonlarga 111In-SNO Ser-PAMAM tomir ichiga yuborilgandan so'ng, dozaning 76% tezda buyraklarga o'tkazildi. SPECT/CT yordamida tana taqsimotining tasviri, shuningdek, SNO-Ser-PAMAM faqat buyraklarda tarqalganligini ko'rsatdi, bu SNO-Ser-PAMAM yuqori ekanligini ko'rsatdi.buyrak selektivligi. Buyrak ishemiyasi-reperfuziyasi tufayli plazma kreatinin kontsentratsiyasining oshishi SNO-Ser-PAMAMni qo'llash orqali sezilarli darajada bostirildi. Bundan tashqari, buyrak bo'limlarini gistologik baholash SNO-Ser-PAMAMni qo'llash orqali ishemiya-reperfuziya natijasida kelib chiqqan buyrak to'qimalarining shikastlanishi bostirilganligini ko'rsatdi. Buyrak shikastlanishi 17) tomonidan samarali tarzda bostirilgan deb hisoblangan.

4. Xulosa

Ushbu maqolada biz rivojlanish tendentsiyalari bilan tanishdikbuyraklarga qaratilgan DDSva serin modifikatsiyasidan foydalangan holda buyrakni nishonga olishning ba'zi usullari. Mualliflarning buyrakni nishonga olish texnologiyasi nisbatan sodda usul bo‘lib, tirik organizmlardan olingan aminokislotalarning bir turini o‘zgartiradi, shuning uchun bu usul xavfsizlik, soddalik va ko‘p qirralilik nuqtai nazaridan DDS texnologiyasiga mo‘ljallangan jozibali buyrak hisoblanadi. Bu shunday deb taxmin qilinmoqda va kelajakda tibbiy yordamga tatbiq etilishi kutilmoqda.

ADABIYOTLAR

1) Hashida M.,Adv. Dori yetkazib berish. Rev., 157, 71–82 (2020). 

2) Vargason AM, Anselmo AC, Mitragotri S.,Nat. Biomed. Eng., 5, 951–967 (2021). 

3) Haas M., Kluppel AC, Wartna ES, Moolenaar F., Meijer DK, de Jong PE, de Zeeuw D.,Kid ney Int., 52, 1693–1699 (1997).

4) Franssen EJ, van Amsterdam RG, Visser J., Moolenaar F., de Zeeuw D., Meijer DK,Farm. Res., 8, 1223–1230 (1991). 

5) Yamasaki Y., Hisazumi J., Yamaoka K., Takakura Y.,Yevro. J. Pharm. Sci., 18, 305–312 (2003). 

6) Yamasaki Y., Sumimoto K., Nishikava M., Yama shita F., Yamaoka K., Xashida M., Takakura Y.,J. Farmakol. Exp. U erda., 301, 467–477 (2002). 

7) Kamada X., Tsutsumi Y., Sato-Kamada K., Yama moto Y., Yoshioka Y., Okamoto T., Nakagava S., Nagata S., Mayumi T.,Nat. Biotexnologiya., 21, 399–404 (2003). 8) Uilyams RM, Shah J., Ng BD, Minton DR, Gudas LJ, Park CY, Xeller DA,Nano Lett., 15, 2358–2364 (2015). 

9) Deng X., Zeng T., Li J., Xuang C., Yu M., Vang X., Tan L., Chjan M., Li A., Xu J.,Biomater. Sci., 7, 5312–5323 (2019). 

10) Gao S., Xayn S., Dagnæs-Hansen F., Veyer K., Yang C., Nielsen R., Kristensen EI, Fenton RA, Kjems J.,Teranostika, 4, 1039–1051 (2014).

Yordamchi xizmat:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Do'kon:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop