Giyohvand moddalarni ishlab chiqish IgA nefropatiyasining uzoq muddatli prognozini yaxshilashga yordam beradi
Jul 24, 2023
IgA nefropatiya (IgAN) hozirgi vaqtda Xitoyda va hatto dunyoda eng keng tarqalgan asosiy glomerulonefrit hisoblanadi. Oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, xitoylik kattalar IgAN bemorlarining uchdan bir qismidan ko'prog'i 20 yil ichida buyrak kasalligining so'nggi bosqichiga (ESKD) o'tadi[1]. Hozirgi vaqtda IgANni davolashning klinik usullari juda cheklangan va qondirilmagan katta klinik ehtiyoj mavjud.
Buyrak kasalligi uchun organik cistanche uchun bosing
Global Buyrak Natijalari Tashkilotining (KDIGO) glomerulyar kasalliklarni boshqarish bo'yicha 2021 yilgi Klinik amaliyot ko'rsatmalari [2] proteinuriyani nazorat qilish maqsadini belgilab qo'ydi.<1 g/d, but whether there is still room for optimization of this target value still needs more evidence accumulation. The results of a large cohort study recently published by Professor Jonathan Barratt of the University of Leicester in the United Kingdom show that even patients traditionally considered as "low risk", that is, patients with urine protein-to-creatinine ratio (UPCR) <0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), their risk of developing renal failure within 10 years is still high.
IgAN kasalliklarida proteinuriyani qanday kamaytirish, buyraklar faoliyatini barqarorlashtirish va kasallikning uzoq muddatli prognozini yaxshilash shifokorlar va bemorlarning umumiy e'tibor markaziga aylandi. Ushbu maqola professor Jonatan Barratning tadqiqotlari va 2023 yilgi Evropa Nefrologiya Jamiyatining (ERA) yillik yig'ilishida e'lon qilingan IgAN bilan bog'liq dori-darmonlarni tadqiq qilish jarayoniga asoslangan. Biz Xitoyda IgAN davolashning hozirgi holatini tahlil qilish, kelajakka umid qilish va IgAN uchun maqbul echimni o'rganish uchun soha mutaxassislarini taklif qilamiz.
Eng so'nggi dalillarga asoslangan tadqiqotlar IgAN bemorlarining uzoq muddatli prognozi haqidagi haqiqatni ochib beradi[3]
IgAN surunkali buyrak kasalligi (CKD) va ESKDning asosiy sababidir va ko'pchilik bemorlar uni yosh kattalarda rivojlantiradilar (<40 years old). However, in the current situation where the average life expectancy is >70 yoshga to'lgan Xitoy hali ham o'nlab yillar davom etadigan uzoq muddatli kasalliklarning prognozi bo'yicha uzoq muddatli baholash ma'lumotlariga ega emas.
IgAN bilan og'rigan bemorlarning uzoq muddatli prognozini yaxshiroq tushunish uchun dunyoga mashhur nefrolog professor Jonatan Barratt IgAN bilan kasallangan bemorlarning klinik ma'lumotlariga asoslanib, proteinuriya va taxminiy glomerulyar filtratsiya tezligi (eGFR) nishabi va umr bo'yi ESKD xavfi o'rtasidagi munosabatni tahlil qildi. Noyob buyrak kasalliklari registridan (RaDaR). Tadqiqotga 2439 IgAN bemor (buyrak biopsiyasi, proteinuriya > 0.5 g/d yoki eGFR < 60 ml/min·1,73 ㎡ bilan tasdiqlangan IgAN), shu jumladan 2299 kattalar va 140 nafar voyaga yetmaganlar kiritilgan.
Tadqiqot natijalari shuni ko'rsatdiki, IgAN bemorlarining uzoq muddatli prognozi optimistik emas. O'rtacha 5,9 yillik kuzatuvdan so'ng (3.0-10.5), bemorlarning 50 foizida ESKD rivojlandi yoki vafot etdi. Buyrakning o'rtacha omon qolish davri 11,4 (10.5-12.5) yilni tashkil etdi va ESKD/o'limning o'rtacha yoshi atigi 48 yoshni tashkil etdi.
eGFR va tashxis qo'yilgan yoshga asoslanib, deyarli barcha bemorlar o'zlarining umr ko'rish muddati davomida kasallikning ESKD ga o'tish xavfiga ega. Xususan, eGFR qiyaligi 3 ml/min/1,73 m2/yil dan katta yoki unga teng bo'lgan va tashxis qo'yilgan yoshi 40 yoshdan kam yoki unga teng bo'lgan bemorlar uchun hayot davomida ESKD xavfi 100 foizni tashkil qiladi; eGFR nishabi 1 ml/min/1,73 m2/yil bo'lgan va tashxis qo'yilgan yoshi 50 yoshdan kam yoki unga teng bo'lgan bemorlarda ESKDning umr bo'yi xavfi taxminan 40 foizni tashkil qiladi.
Tadqiqot proteinuriya va buyrak natijalari o'rtasidagi bog'liqlikni yanada aniqladi. Vaqt bo'yicha o'rtacha proteinuriya tahlili shuni ko'rsatdiki, vaqt o'rtacha proteinuriya qanchalik yuqori bo'lsa, buyrakning omon qolishi shunchalik yomon bo'ladi va eGFR tezroq pasayadi. Xususan, vaqt bo'yicha o'rtacha proteinuriya 0.44-0.88 g / kun bo'lgan IgAN bemorlarida 10 yil ichida ESKD xavfi 30 foizga teng edi; Vaqt o'rtacha proteinuriyasi bo'lgan bemorlar<0.44 g/d had a 20% risk of ESKD within 10 years.
Xususan, tadqiqot shuni ko'rsatdiki, ushbu bemorlar uchun odatda "past xavf", ya'ni proteinuriya deb hisoblanadi<0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), the risk of developing ESKD within 10 years was high and the long-term prognosis was poor. This skinny reality reminds us that the effective prevention and treatment of IgAN still have a long way to go. In the future, the collective efforts of all forces are needed to fundamentally improve the long-term prognosis of IgAN patients.
1-chorak professor Jonatan Barratning Britaniya aholisiga asoslangan kohort tadqiqoti shuni ko'rsatdiki, IgAN bilan kasallangan bemorlarning aksariyati 10-15 yil ichida ESKDga o'tadi va klinik natija odatda yomon. Ushbu ma'lumotlar bilan birgalikda, Xitoyda IgAN bemorlarini uzoq muddatli boshqarishning hozirgi holati haqida gapira olasizmi?
Professor Lu Jicheng:
The data of this study (follow-up up to 30 years) suggest that even the Western population, which is traditionally considered to have a better prognosis for IgAN, has a very different prognosis than imagined. In the past, we generally believed that more than 30% of patients would progress to uremia within 10 to 20 years, but the latest research results of Professor Jonathan Barratt suggest that the prognosis of IgAN patients is worse, and the proportion of patients entering ESKD is as high as 50%, and the enrolled patients (proteinuria>0,5g/kun yoki eGFR<60 ml/min·1.73㎡) almost all will progress to renal failure during their lifetime. Based on this challenge, we must update the existing IgAN treatment measures. In addition, although China currently lacks national and multi-center data on the long-term prognosis of IgAN, an early retrospective study of more than 1,000 patients from the Eastern Theater General Hospital showed that more than 1/3 of IgAN patients (average proteinuria 0.9g/d) would progress to ESKD within 20 years; research results from Peking University First Hospital showed that more than 40% of IgAN patients (average proteinuria>1,8 g/d) 10 yildan keyin ESKD ga o'tadi.
Xitoyda olib borilgan ushbu ikkita kohort tadqiqotlari shuni ko'rsatadiki, Xitoyda IgAN bemorlarining prognozi G'arb bemorlariga qaraganda yomonroq bo'lishi mumkin. Bu bizga IgAN ustida ko'p jihatdan ishlashimiz kerakligini eslatadi:
1. Hozirgi davolash strategiyasini optimallashtirish va diagnostika va davolashni standartlashtirishga ko'maklashish;
2. Bemorlarning prognozini yaxshilash, yangi dori vositalarini tadqiq qilishni kuchaytirishni davom ettirish;
3. Iloji boricha erta tashxis qo'yish va davolashga erishish uchun buyrak biopsiyasi vaqtini oldindan belgilang.
Q2 Professor Jonatan Barrattning tadqiqot natijalari shuni ko'rsatadiki, proteinuriya bilan og'rigan "past xavfli" IgAN bemorlari uchun.<0.88 g/g, the incidence of ESKD is still high within 10 years. What does this suggest for the current management goals of IgAN in China?
Professor Lu Jicheng:
Boshqaruv maqsadi proteinuriyani kamaytirishdir<0.88g/d (equivalent to 24-hour proteinuria <1g) mainly comes from an early Toronto cohort study. The results of this study showed that reducing proteinuria to <1g/d, <0.5g/d, or even <0.3g/d has no significant difference in clinical outcomes. Based on this research, the current 2021 KDIGO guidelines set the goal of proteinuria control and the inclusion criteria for clinical research as proteinuria <1g/d. However, according to previous studies, the prognosis of IgAN in Easterners is often worse than that in Westerners, and the risk of renal failure increases by more than 80%. Therefore, the current research data reminds us to adjust the control standard of proteinuria, a chronic risk factor for renal failure, to a lower level, that is, at least control UPCR below 0.44g/d (equivalent to 24-hour proteinuria<0.5g).
3-savol Professor Jonatan Barrattning tadqiqotlaridan shuni bilamizki, proteinuriya darajasini qat'iy nazorat qilish IgAN bemorlarining uzoq muddatli prognozini yaxshilash uchun katta ahamiyatga ega. Bemorlarning uzoq muddatli prognozini yaxshilash maqsadiga erishish uchun klinik amaliyot va sinov dizaynini qanday optimallashtirishimiz kerak?
Professor Lu Jicheng: Bemorlarda proteinuriyani yaxshiroq nazorat qilish uchun biz quyidagi uchta jihat ustida ishlashimiz mumkin.
1. Bemorlarni uzoq muddatli boshqarishga e'tibor bering. Buyrak "jim organ" bo'lib, kasallikning rivojlanishi ko'pincha sezilmaydigan tarzda sodir bo'ladi, shuning uchun bemorlarning kasalliklarini faqat klinik belgilarga qarab davolash mumkin emas. Bemorlarni davolash paytida bemorlarga qon bosimini o'z-o'zini nazorat qilish, siydik oqsilini muntazam ravishda kuzatib borish (barqaror nazorat ostida kamida har 3 oyda) va buyrak funktsiyasini muntazam ravishda kuzatib borish muhimligi to'g'risida xabardor qilish uchun bemorlarga to'liq ma'lumot berilishi kerak.
2. Proteinuriya darajasini iloji boricha nazorat qilish uchun an'anaviy davolash asosida optimallashtirish. Kohort tadqiqoti shuni ko'rsatdiki, parhez va qon bosimini nazorat qilish va etarli RAS blokerini (RASi) qo'llab-quvvatlovchi davolash kabi mavjud davolash strategiyalarini optimallashtirish bemorlarda proteinuriyani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin.
3. Yangi dori vositalarini tadqiq qilish va yaratishga e'tibor bering. Mavjud davolash choralari hali ham davolash ehtiyojlarini qondira olmaydi. TESTING tadqiqoti natijalariga ko'ra, qo'llab-quvvatlovchi davolanishdan keyin proteinuriyasi yaxshi nazorat qilinmagan bemorlarda kelajakda buyrak etishmovchiligi xavfi har yili 7,8 foizga oshadi, ya'ni bemorlarning deyarli 80 foizida 10 yil ichida buyrak etishmovchiligi rivojlanadi. . Kombinatsiyalangan gormon terapiyasidan so'ng shifobaxsh ta'siri aniq, ammo salbiy reaktsiyalar kuchayadi. Gormon terapiyasi buyrak etishmovchiligi xavfini 40 foizga kamaytiradigan bo'lsa-da, qoldiq buyrak etishmovchiligi xavfi yiliga 4,9 foizga oshadi, ya'ni bemorlarning 50 foizida hali ham 10 yil ichida ESKD rivojlanadi. Shu sababli, 4,9 foizlik yillik buyrak yetishmovchiligi xavfini yiliga 1 foizdan yoki undan pastroqqa kamaytirish uchun bizga tezroq bozorda samaraliroq dori vositalari kerak.
4-savol Professor Jonatanning tadqiqotlari va hozirgi klinik diagnostika va davolash holatiga asoslanib, kelajakda qanday dori tadqiq qilish va rivojlantirish yo'nalishlarini kutish mumkin deb o'ylaysiz?
Professor Lu Jicheng:
An'anaviy IgAN davolash asosan antihipertenziv dorilar, RASi, gormonlar va boshqalar kabi o'ziga xos bo'lmagan davolash usullariga asoslangan. Endi u IgAN patogeneziga asoslanadi va yangi dori vositalarini ishlab chiqish asosan uchta toifani o'z ichiga oladi.
Birinchi toifadagi dorilar yuqori oqim IgA ishlab chiqarishni inhibe qilish orqali terapevtik rol o'ynaydi, asosan proliferatsiyani qo'zg'atuvchi ligandni (APRIL), B hujayra faollashtiruvchi omilni (BAFF) / APRIL dual inhibitorlarini va ichak immunosupressantlarini maqsad qilgan monoklonal antikorlarni o'z ichiga oladi.
Ikkinchi toifadagi dorilar to'ldiruvchidir. Immunitet kompleksi shakllanib, buyrakda to'planganidan so'ng, u komplementni faollashtiradi va buyrak shikastlanishiga olib keladi. Shu sababli, komplementga qaratilgan turli xil dorilar, jumladan, LNP023 omil B inhibitori, antisens nukleotidlar va mannan bog'laydigan lektin bilan bog'liq serin proteaz -2 (MASP-2) inhibitörlerini maqsad qilgan dorilar faol ravishda o'rganildi.
The first two types of drugs are immunomodulators or immunosuppressants, and the risk of adverse reactions of long-term use needs more data accumulation. The third type of drug is a new target drug for non-specific treatment of kidney injury other than RASi, which can be used as a supportive treatment for a long time to exert a long-term protective effect. Such drugs mainly include endothelin receptor blockers such as Atrasentan, Sparsentan, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i), etc. Both Atrasentan and Sparsentan have carried out clinical phase 2 and phase 3 trials in IgAN patients, and the results have proved that these drugs are more effective than specific drugs in reducing proteinuria, with an average proteinuria reduction of >40 foiz.
Kelajakda yuqoridagi uch turdagi dorilarni birgalikda qo'llash IgAN bilan og'rigan bemorlarda qoldiq buyrak etishmovchiligi xavfini sezilarli darajada kamaytirishini taxmin qilish uchun asosimiz bor.
ERA 2023 IgAN dori taraqqiyotidan umidga qarang
IgAN nefropatiyasini nazorat qilishning status-kvosi hali ham oriq bo'lsa-da, umid tongi oldinda chaqnamoqda. 2023 yilda bo'lib o'tgan 60-ERA Kongressida IgAN davolashni yaxshilash uchun turli maqsadlarga qaratilgan yangi dorilar bo'yicha tadqiqotlar davom etmoqda.
U yuqori oqim Gd-IgA ishlab chiqarishni maqsad qilish uchun "to'rt marta urish" manbasida qo'llaniladi va terapevtik dori sifatida ko'pchilikning e'tiborini tortdi. Zigakibart (BION-1301), APRILni bog'laydigan va bloklaydigan yangi insoniylashtirilgan monoklonal antikor (mAb) chiqarildi [4] Oxirgi I/II klinik tadqiqotning oraliq tahlil natijalari shuni ko'rsatdiki, birlashgan bemorlarning barchasida 1 va 2 kogortalarni tahlil qilish, BION{5}} bilan davolash proteinuriyani 12 haftada o'rtacha 20 foizga, 24 haftada 39 foizga va 52 haftada 67 foizga kamaytirishi mumkin. Shu bilan birga, tadqiqot shuni ko'rsatdiki, BION-1301 bilan uzaytirilgan davolanish bemorlarga barqaror klinik foyda keltirishi mumkin: 76 haftalik davolanishda 7 bemorning o'rtacha proteinuriyasi 67 foizga kamaydi; 100 haftalik davolanishda 5 bemorning o'rtacha proteinuriyasi 72 foizga kamaydi.
Anti-APRIL monoklonal antikor bo'lgan VIS649 preparati ham proteinuriyani kamaytirishda yaxshi samaradorlikni ko'rsatdi. II bosqich tadqiqotining oraliq tahlil natijalari shuni ko'rsatdiki, platsebo guruhi bilan solishtirganda, 36 hafta davomida VIS649 bilan davolash proteinuriyani 43 foizga sezilarli darajada kamaytirdi [5].
Bundan tashqari, IgAN bilan og'rigan bemorlarni davolashda B hujayra faollashtiruvchi omil (BAFF) / APRIL ikkitomonlama inhibitori Ataciceptning 2b bosqichi klinik tadqiqoti (ORIGIN) natijalari shuni ko'rsatdiki, 36 haftalik Atacicept bilan davolashdan so'ng UPCR tomonidan baholangan proteinuriyadagi o'zgarishlar. boshlang'ich darajaga nisbatan o'rtacha 35 foizga kamaydi [6].
NeflgArd tomonidan ichak immuniteti uchun kechikuvchi budesonid kapsulalarini (Nefekon) 3-bosqich tadqiqotining 2-yillik kuzatuvi natijalari shuni ko'rsatdiki, platsebo guruhi bilan solishtirganda, Nefecon 16 mg guruhida boshlang'ich darajasidan (30,7) sezilarli darajada pastroq UPCR bor edi. foizga nisbatan 1 foiz )[7] va eGFRning boshlang‘ich ko‘rsatkichdan sezilarli darajada kamayishi (-6,11 va -12.00 ml/min·1,73 ㎡, P<0.0001).
Endotelin turi A (ETA) retseptorlarini maqsad qilib qo'yadigan va bloklaydigan Atrasentan bu sohada katta e'tiborni tortgan tadqiqot dorisidir. Ushbu ERA konferentsiyasida Atrasentan va SGLT2i [8] kombinatsiyalangan terapiyasini o'rganuvchi ASSIST tadqiqotining dizayni e'lon qilindi, bu IgAN uchun immunoterapiya bo'lmagan strategiyani yanada boyitishi kutilmoqda. Atrasentan - IgAN uchun yangi istiqbolli dori. Klinik tadqiqotlarning II bosqichi (AFFINITY) natijalari shuni ko'rsatadiki, Atrasentan 24 haftalik davolashdan so'ng proteinuriyani o'rtacha 54,7 foizga kamaytirish bilan doimiy va sezilarli darajada proteinuriyani kamaytirishi mumkin va xavfsiz va yaxshi muhosaba qilinadi[9].
Professor Jonatan Barrattning kohort tadqiqoti bizga ko‘p narsani o‘ylash imkonini berdi. Ushbu tadqiqot shuni ko'rsatadiki, an'anaviy ravishda proteinuriya bilan kasallangan "past xavfli" bemorlar hisoblanadi<0.88 g/d are still at high risk of developing ESKD within 10 years. This suggests that the current prevention and control status of IgAN patients in my country still has a large gap with the target. To better control proteinuria and improve the long-term prognosis of IgAN patients, we need to diagnose as early as possible, optimize existing treatment strategies, strengthen long-term management of blood pressure, proteinuria, and renal function in patients, and adjust the control target of proteinuria to a lower level. Due to the limited existing treatment measures, traditional treatment can no longer meet the current treatment needs, so we urgently need new drugs to be launched.
Hozirgi vaqtda turli mexanizmlarga ega bo'lgan turli xil yangi dorilar bizga umid bag'ishlaydi. Ushbu dorilar APRIL monoklonal antikorlarini, BAFF/APRIL dual inhibitorlarini va yuqori oqim IgA ishlab chiqarishni inhibe qiluvchi ichak immunosupressantlarini maqsadli o'z ichiga oladi; komplement dori-faktor B ingibitorlari va MASP-2 ingibitorlarini nishonga olish; uzoq muddatli davolash-endotelin retseptorlari blokerlari Atrasentan, Sparsentan va SGLT2i va boshqalar uchun ishlatilishi mumkin bo'lgan yangi o'ziga xos bo'lmagan dorilar. Ushbu dorilar tadqiqotda proteinuriyani kamaytirishda yaxshi samaradorlikni ko'rsatdi. Ko'proq klinik tadqiqotlar rivojlanishi bilan ko'proq yangi dorilar klinik qo'llanilishiga kirishadi, bu IgANning hozirgi davolash dilemmasini "buzish" va IgAN bemorlarining uzoq muddatli prognozini yaxshilashga majburdir.
Malumot:
[1]Le V va boshqalar. Nefrol dial transplantatsiyasi. 2012 yil aprel;27(4):1479-1485.
[2] 2021 Buyrak natijalarini yaxshilash Global tashkiloti (KDIGO) IgA nefropatiya uchun klinik amaliyot bo'yicha ko'rsatmalar.
[3]Pitcher D va boshqalar. Clin J Am Soc Nephrol. 2023 yil 13 aprel.
[4] Novartis bilan "nikoh" dan so'ng, Chinook ERA yillik yig'ilishida "maydonni portlatish" uchun ikkita asosiy aktivni olib keldi. Tibbiyot Rubik kubigi, 2023.6.21. https://mp.weixin.qq.com/s/82OJsDurjmLk7y0UrfRG3A
[5]Kieran Makkaferti va boshqalar. IgA nefropatiyasini (IgAN) Sibeprenlimab bilan davolashda Covid vaktsinasining javoblari: Vaqtinchalik tahlil. ERA2023 da taqdim etilgan.
[6]Richard Lafayette va boshqalar. 36-Atacicept 150 mg samaradorligi va xavfsizligi haftasi. IgAN va doimiy proteinuriya boʻyicha ORIGIN tasodifiy, ikki marta koʻr, platsebo-nazorat ostidagi bosqich 2b tadqiqotida. ERA2023 da taqdim etilgan.
[7]Richard Lafayette va boshqalar. Nefecon bilan 2 yil davomida uzoq muddatli buyrak foydasi tasdiqlangan: NefIgArd III fazasi to'liq sinov natijalari. ERA2023 da taqdim etilgan.
[8]Hiddo Lambers Heerspink va boshqalar. ASSIST tadqiqot dizayni: SGLT2i da IgA nefropatiyasi (IgAN) bo'lgan bemorlarda atrasentanning tasodifiy, ikki marta ko'r, platsebo-nazoratli, krossover tadqiqoti. ERA2023 da taqdim etilgan.
[9]2022ASNKW.ABSTRAKT:TH-PO497.
[10] WCN'23 venue express y 3 ta muhim tadqiqot natijalari yangilanadi va klinik ilhomlanish davom etmoqda. Yimaitong. 2023.4.10. https://news.medlive.cn/neph/info-progress/show-198543_161.html
