Dopamin D1 retseptorining yangi ijobiy allosterik modulyatori bo'lgan DPTQ ning noinsoniy primatda ko'zning o'z-o'zidan miltillash tezligi va fazoviy ish xotirasiga ta'siri 2-qism

Kutilayotgan samarali dozada DPTQ fazoviy ishchi xotira ishlashining ta'siri

DPTQ ning yagona dozasi dastlab avtomobilga nisbatan 2,5 mg/kg da sinovdan o'tkazildi. Ikkala shart uchun alohida, lekin bir-biriga mos keladigan asosiy chiziqlar ishlatilgan. Avtotransport ma'lumotlari 10 ta hayvonlar guruhi uchun 4a-rasmda ko'rsatilgan. Guruh samaradorligidagi o'zgarishlar keyingi 2 hafta ichida boshlang'ich qiymatdan ozgina farq qildi, guruh o'rtacha uchun eng katta og'ish atigi 5% ga yetdi (p=0.51, boshlang'ich bilan solishtirganda mavzudagi juft t-testi). Shunisi e'tiborga loyiqki, 1-kuni ish samaradorligiga hech qanday ta'sir ko'rsatilmagan. DPTQ (2,5 mg/kg, IM) ma'lumotlari 9 ta hayvondan iborat guruh uchun 4b-rasmda ko'rsatilgan.

Baza o'sish jarayonida shakllangan barqaror psixologik xususiyatlar va xulq-atvor odatlarini anglatadi. Xotira inson miyasining axborotni qabul qilish, qayta ishlash va saqlash qobiliyatini anglatadi. Asosiy va xotira o'rtasida bog'liqlik mavjud va ma'lum darajada, asosiy narsa inson xotirasiga ta'sir qilishi mumkin.

Birinchidan, barqaror bazaga ega bo'lish odamga yaxshi odatlarni va sog'lom fikrlashni saqlashga yordam beradi, bu esa xotirani yaxshilashga yordam beradi. Masalan, muntazam uyqu jadvali, muntazam jismoniy mashqlar, muvozanatli ovqatlanish va hayotga ijobiy munosabat xotirani yaxshilaydi. Buning sababi shundaki, bu yaxshi turmush odatlari odamlarning jismoniy va ruhiy salomatligini ta'minlaydi va shu bilan miyaning ish samaradorligi va xotirasini yaxshilaydi.

Ikkinchidan, barqaror asosiy chiziq ham odamga diqqatni jamlash va diqqatni jamlashga yordam beradi. Bu axborotni qabul qilish va qayta ishlash uchun juda muhimdir. Tartibsiz va tartibsiz turmush tarzi insonning diqqatini jamlash va diqqatni jamlash qobiliyatiga ta'sir qilishi mumkin, bu esa xotiraga ta'sir qilishi mumkin. Uyushtirilgan, muntazam turmush tarzi odamga diqqatni jamlashni va diqqatni jamlashni saqlashga yordam beradi va shu bilan xotirani yaxshilaydi.

Nihoyat, ijobiy baza odamlarni optimistik va ishonchli tutishi mumkin, bu ham xotirani yaxshilashga yordam beradi. Ijobiy baza o'zingizga va kelajagingizga ishonchni yaratadi va bu ishonch xotirangizni yanada aniqroq, moslashuvchan va samaraliroq qiladi.

Xulosa qilib aytganda, asosiy va xotira o'rtasida ma'lum bir bog'liqlik mavjud. Barqaror, sog'lom, uyushgan va ijobiy asos odamlarga yaxshi turmush odatlari va mentalitetini saqlab qolishga yordam beradi va shu bilan xotirani yaxshilaydi. Shuning uchun, biz xotira qobiliyatimizni yaxshilash uchun asosiy yo'nalishimizni rivojlantirishga harakat qilishimiz kerak. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche deserticola xotiramizni yaxshilashga sezilarli darajada yordam berishi mumkin, chunki Cistanche deserticola an'anaviy xitoylik dorivor material bo'lib, u juda ko'p noyob ta'sirga ega, ulardan biri xotirani yaxshilashdir. Qiymaning samaradorligi uning tarkibidagi turli faol moddalar, jumladan kislota, polisakkaridlar, flavonoidlar va boshqalardan kelib chiqadi. Bu ingredientlar turli yo'llar bilan miya salomatligini mustahkamlashi mumkin.

Xotirani yaxshilash uchun bilish qo'shimchalarini bosing

1-ANOVA usuli har bir hayvon uchun har bir kun uchun umumiy ma'lumotlar to'plami har bir hayvon uchun dastlabki ma'lumotlardan sezilarli darajada farq qilishini aniqladi (F[10,69]=6.48, p<0.0001). No immediate acute effect was seen on day 1 but, a slight (10%) diminution of performance was evident by day 2 which became more robust by day 3, more than 48 h post-injection (mean = 61.1; post hoc comparison with baseline, p=0.025). Note that in this first data set those tests on the days following day 1 were originally purely exploratory and therefore have low N values in some cases.

Xulq-atvorning ochiq kuzatuvlari shuni ko'rsatadiki, hayvonlar dastlab 2 va 3-kunlarda ushbu dozadan biroz faollashgan, shu jumladan giper-hushyorlik / e'tibor, lekin ularning reaktsiyasiga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan vosita faollashuvi emas. Idrok etishdagi bu aniq buzilishdan so'ng darhol keyingi kuni sezilarli yaxshilanish kuzatildi (o'rtacha=84.3). Bu bir necha kun davom etdi (4, 5 va 6-kunlar, p.<0.01).

Takroriy dozalashning fazoviy ish xotirasiga ta'siri

Takroriy doza bu ta'sirlarning tolerantligi, yig'indisi yoki sezuvchanligiga olib keladimi yoki yo'qligini tekshirish uchun 1-kuni 2,5 mg / kg doza keskin ravishda (sinovdan 1 soat oldin, keyin esa transport vositasiga (5a-rasm) yoki qo'shimcha ravishda yuborildi. 2,5 mg/kg dozasi (5b-rasm) 5-kuni (darhol testdan so‘ng) qo‘llanildi.Hayvonlar tasodifiy ravishda 1-kuni DPTQga va 5-kuni avtomobilga (avtomobil guruhi) yoki ikkala kunda ham DPTQga (DPTQ guruhi) tayinlandi. ), keyin mos yuvish davridan so'ng boshqa davolash guruhiga o'tib, ikkinchi doza sifatida transport vositasini qo'llash ta'sirini 5a-rasmda ko'rish mumkin (n=10). 5-kundagi transport vositasidan tashqari, bu 4-rasmda ko'rsatilganidek, yuqorida tavsiflangan DPTQ uchun bir dozali tadqiqot bilan bir xil tajriba. Natijalar avvalgi bir martalik tadqiqotda ko'rilganlarga o'xshash ko'rinadi (F[10, 94]=5.23, p.<0.0001), except that the deficit on day 3 was small and did not achieve significance (p=0.278 vs baseline) after which an enhancement appeared over the next few days (days 4 and 8, p < 0.001; day 5, p < 0.0001; days 10 and 12, p<0.05 vs baseline). 

Xuddi shu hayvonlarning kichik guruhi (n=6) keyinchalik DPTQ guruhiga tayinlandi va 5-kuni 2,5 mg/kg DPTQ takroriy dozasini oldi (umumiy statistik ahamiyatga ega F[10, 54]=5 .41, b<0.0001). Following the acute dose of 2.5 mg/kg IM on day 1, a non-significant dip in performance was seen on day 3 which was followed by a rebound enhancement on days 4 and 5 (p<0.01). However, following the repeat of the dose on day 5, there is a reduction in performance to baseline on day 6, followed by enhancement for the subsequent week (days 8 and 12, p<0.05; days 10 and 14, p<0.01). Notably, performance was now significantly improved on the last day.

DPTQ ning past dozalari {0}}.1 va 1,0 mg/kg da ta'siri

Yuqoridagi ma'lumotlarga asoslanib, biz 2,5 mg/kg dozasi idrokga foydali ta'sir ko'rsatish uchun optimaldan yuqori bo'lishi mumkinligi haqidagi gipotezani sinovdan o'tkazdik va pastroq dozada ish xotirasini sezilarli darajada mustahkamlaydi, shu bilan birga erta paydo bo'lishining oldini oladi. vaqtinchalik kamomad. Faraz qilinganidek, DPTQ ning past dozalari (1.0 va 0.1 mg/kg, IM) fazoviy xotiraning erta buzilishisiz yaxshilanishni ko'rsatdi (6-rasm).

{0}},1 mg/kg (6a-rasm) dozasida DPTQ 3-kuni unumdorlikni pasaytirmagan, ammo shunga qaramay, taxminan 2 hafta davom etgan ishchi xotirani kamtarona yaxshilagan. bu guruh 10 hayvonlar (F[10, 98]=2.39; p {{0}}.014). 2-kuni (p{16}}.053) unumdorlikning sezilarli o'sishidan so'ng 3-kuni (p <0,01) bilishning sezilarli yaxshilanishi kuzatildi. 4-kundagi samaradorlik yana ahamiyatlilikka yaqinlashgan bo'lsa (p=0.053), keyingi kunlar aniq yaxshilanishni ko'rsatdi (5 va 10 kunlar, p <0,05; 6, 8 va 12 kunlar, p <0,01) kungacha 14. Keyin 1,0 mg/kg dozada sinovdan o‘tkazilgan ushbu hayvonlarning 8 tasi uchun biz yana ikki hafta davomida ish xotirasida sezilarli yaxshilanishni kuzatdik (6b-rasm; F[10, 74]=2.75, p=0.006).

Qizig'i shundaki, 2-kundan boshlab aniq yaxshilanishni ko'rish mumkin edi (p<0.01) and although performance on day 3 was still elevated (p<0.05) there was a noticeable reduction in score that day before the strong improvement seen on day 4 (p < 0.0001). This enhancement continued for the next 3 days (day 5, p<0.05; days 6 and 8, p<0.05) and then faded until day 14 (p<0.05). To make a direct comparison between doses we performed an ANOVA across the 3 doses for days 3, 4, and 5. When we compared the effects of each on day 3, where we saw the initial reduction in performance at the high dose, we found a critical effect of dose (F[2,23]=10.18, p<0.001). Both doses of 0.1 and 1.0 mg/kg yielded a significantly higher score than that at 2.5 mg/kg (p < 0.01, p<0.05, respectively). Conversely, by day 4, a significant proportion of the variance in the data was also attributable to dose (F[2,22]=4.547, p<0.05) but this effect was inverted with the score at 2.5 mg/kg now becoming significantly greater than that at 0.1 mg/kg. No difference in scores could be attributed to the difference in dose on day 5.

Kechikish davomiyligiga dozaga bog'liq ta'sir

Xuddi shu ma'lumotlar D1PAM davolashning vazifadagi kechikishga bog'liq xatolarga dozaga bog'liq ta'sirini va bu DPTQ ning har bir dozasini qo'llashga nisbatan vaqtga qarab qanday o'zgarishini o'rganish uchun tahlil qilindi. Shu maqsadda, biz 5-kun vaqtini o'tkir in'ektsiyadan keyin va boshlang'ich chiziqdan keyin ko'rilgan xatolar bilan solishtirishni tanladik, chunki DPTQ ta'siri o'sha kuni barcha dozalarda eng izchil bo'lib chiqdi. 2-ANOVA usuli yordamida 1-kuni hech qanday holatning sezilarli ta'siri aniqlanmadi. 7-rasmda ko'rsatilganidek, 0,1 mg/kg past dozada DPTQ qisqa (0, 1) N va uzoq (3, 4) N da xatoliklarning biroz oshishiga olib keldi. 1-kuni uning o'tkir ta'siri uchun sinovdan o'tkazilganda vazifadagi kechikishlar. Biroq, 96 soatdan keyin 5-kuni, D1 PAM ning bu dozasi xatolarning kichik, ammo sezilarli bo'lmagan kamayishiga olib keldi, ayniqsa vazifadagi uzoq kechikishlar paytida. Ikki tomonlama RMANOVA dozaning sezilarli ta'sirini va 5-kuni kechikish bilan o'zaro ta'sirini aniqlamadi. 1.0 mg/kg dozada DPTQ 1-kuni qisqa kechikishlarda xatoliklarni kamaytirmadi, lekin dozani kamaytirdi. kun 5. 5-kundagi uzoq kechikishlarda xatolarning kamayishi haqida ba'zi dalillar mavjud bo'lsa-da, bu vazifani kechiktirish bilan xatolarning katta farqi tufayli ahamiyatsiz ekanligi aniqlandi.

Munozara

Dopamin D1 retseptorlarining ijobiy allosterik modulyatorlari D1 agonistlarini davolash bilan bog'liq bo'lgan invert-U javobi, bardoshlik va taxifilaksi kabi kamchiliklarsiz D1 signalizatsiyasini farmakologik qo'llab-quvvatlashga imkon beradi. Transgenik hD1 sichqonlarida DETQ va medalli kabi yangi ochilgan D1PAMlar tayanch-harakat faolligi va yangi ob'ektni tanib olish kabi modellarda bu va'daga amal qilishlari allaqachon ko'rsatilgan (Svensson va boshq. 2017; Bruns va boshq. 2018; Hao va boshq. 2019 va Meltzer va boshq. 2019).

Biroq, D1PAMlarning potentsial kognitiv qiymati ushbu cheklovlardan ozod bo'lishdan tashqarida. To'liq va qisman agonistlardan farqli o'laroq, D1PAMlar dopamin uzatilishidan mustaqil ravishda ishlay olmaydi. Ularning D1R ga ta'siri uchun dopamin o'sha maxsus joylarda chiqarilishi kerak va ijobiy modulyatsiya darajasi ushbu joylarda, masalan, piramidal neyronlarning umurtqa pog'onasidagi dopaminerjik stimulyatsiya darajasiga bog'liq bo'lishi kerak (Smiley va boshq. 1994) yoki PFC kabi hududlarda inhibitiv interneuronlarning dendritlari (Muly va boshq. 1998). Bu shuni anglatadiki, D1PAMlar ushbu signalni taqsimlashda fazoviy-vaqtinchalik to'siqlarni buzmasdan, ortosterik joyning real vaqtda dopaminerjik stimulyatsiyasi bilan tandemda harakat qiladigan doimiy D1 signalizatsiyasini funktsional qo'llab-quvvatlashi mumkin.

Bunday biologik jihatdan mos harakat D1 signalizatsiyasi etishmovchiligi bilan bog'liq kasalliklarni davolash uchun foyda keltirishi mumkin, masalan, yoshga bog'liq kognitiv pasayish. Bundan tashqari, DETQ, DPTQ va medalli kabi D1PAMlarning mavjudligi etishmovchilik, optimal va haddan tashqari D1R stimulyatsiyasi o'rtasidagi o'tish va uning nevroplastiklik va idrokga ta'siri bilan bog'liq mexanizmlarning ko'pligini ochish uchun vositalarni taqdim etishi mumkin (Williams and Castner 2006). Ushbu tadqiqot natijalari D1PAM ning nafaqat neyropsikiyatrik kasalliklarni davolashda, balki optimal kognitiv funktsiyaning potentsial foydalari va zararlari ostida yotgan neyron mexanizmlarini ajratish uchun farmakologik vosita sifatida ham ahamiyatini ko'rsatadi (Goldman-Rakic ​​va boshq. 2004; Roberts va boshqalar, 2010; Svensson va boshqalar, 2019).

DPTQ together with the closely related structural analogs DETQ and mevidalen belong to the tetrahydroisoquinoline series of D1PAMs (Svensson et al., 2017 Hao et al., 2019). These molecules show high potency and specificity for the human D1 receptor vs. other targets including the dopamine D2 receptor. The lack of affinity of DPTQ for the D2 receptor was confirmed in a broad screening study using 3 [H]-raclopride as a ligand where the D2 was found to be Ki>5,6 µM (nashr qilinmagan topilmalar). Bu Mevidalen va DETQ uchun ilgari e'lon qilingan ma'lumotlarga mos keladi, ular D2 retseptorlari uchun funktsional va bog'lovchi tadqiqotlarda 10 mkMda faollikni ko'rsatmagan. DPTQ mahalliy kemiruvchi D1 retseptorida sezilarli darajada past kuch va samaradorlikka ega.

Bu molekulalar bog'langan ikkinchi hujayra ichidagi pastadirdagi kemiruvchilarga xos mutatsiya bilan bog'liq (Vang va boshq., 2018). Yuqorida ko'rsatilgandek, bu D1PAMlar kemiruvchi bo'lmagan turlarda, shu jumladan odamlarda, itlarda va rezus maymunlarida o'xshash kuch va samaradorlikka ega (Svensson va boshq., 2017, Vang va boshq., 2018, Hao va boshq. 2019). DPTQ uchun sichqonchaning D1 retseptoriga nisbatan odam va maymun uchun taxminan 40-baravar yuqori potentsial mavjud (1-jadvalga qarang). D1PAMlarning barcha dastlabki in vivo tavsifi insoniylashtirilgan D1 sichqonchasida amalga oshirilganligi sababli, biz ushbu yangi mexanizmni farmakologik baholash uchun maymunni tegishli yuqori tur deb hisobladik.

DPTQ ko'zning miltillash tezligini o'zgartirish uchun mahalliy primat D1R ga dozaga bog'liq

Dastlabki tajribalar shuni ko'rsatdiki, DPTQ ko'zni miltillash tezligiga ta'sirini kuzatish va IM yuborilganidan keyin plazma ta'sirining farmakokinetikasi bilan farmakodinamik javob o'rtasidagi bog'liqlikni aniqlash orqali mahalliy D1R ga to'g'ridan-to'g'ri ta'sir qilish orqali inson bo'lmagan primatlarda miya funktsiyasiga ta'sir qilishi mumkin. Bu NHPda birinchi D1 PAM tadqiqoti bo'lgani uchun biz farmakokinetik (PK) tadqiqotidan va dozani tanlash uchun (5 mg / kg, IM) bog'lanmagan miya kontsentratsiyasining in vitro prognozlaridan foydalandik.

5 mg/kg, IM DPTQ dan so‘ng miyaning bog‘lanmagan DPTQ konsentrasiyalari dozalashdan keyingi 2 soat davomida 202 nM dan 38 nM gacha bo‘lgan. Bu hD1 va maymun D1 cAMP tahlilida DPTQ EC50 konsentratsiyasining sakkiz baravar kamayishi bilan bog'liq. Shunga asoslanib, 5 va 10 mg/kg dozalari in vivo tadqiqot uchun etarli bo'lishi kerak. Bu ko'zni miltillash tezligini o'rganishda ham tasdiqlandi. Bundan tashqari, bu ma'lumotlar insoniylashtirilgan D1 sichqonchasi (Svensson va boshq. 2017; Hao va boshq. 2019) va sog'lom ko'ngillilar (Wilbraham va boshq. 2021) topilmalari bilan bog'liq bo'lib, bu erda biz D1PAM dozalari bog'lanmagan miya / CSF hosil qilganligini ko'rdik. insonning D1cAMP tahlilida EC50 dan yuqori yoki undan yuqori konsentratsiyalar, shuningdek, tayanch-harakatni rag'batlantirish va uyg'onish kabi muhim xatti-harakatlarni faollashtiruvchi ta'sirga olib keladi.

Primatlarda, shu jumladan odamlarda, ko'zning miltillash tezligi diqqat, kognitiv ishtirok va murakkab xatti-harakatlarning ishlashi bilan bog'liq (Jongkees and Colzato 2016; Ranti va boshq. 2020; Andreu-Sánchez va boshq. 2021; Dave va boshq. 2021). Frontal korteks va bazal gangliyaga markaziy dopaminerjik kirishlar kognitiv jarayonlarda ixtiyoriy va o'z-o'zidan ko'zni miltillash mexanizmlarini modulyatsiya qiladi (Maffei va Angrilli 2018; Pajkossy va boshq. 2018; Imburgio va boshq. 2021). Ko'pgina tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, odam va maymun ko'zlarining miltillash tezligi D1 retseptorlarini tanlab to'g'ridan-to'g'ri stimulyatsiya qilish orqali ortadi, shu bilan birga maymun ko'zining miltillashida D2 retseptorlari mexanizmining roli unchalik aniq emas (Kleven va Koek 1996; Czoty va boshq. 2004; Jutkiewicz va Bergman 2004; Desai va boshq. 2007; Dang va boshq. 2017).

Kotani va boshqalar. (2016) dopamin D2 retseptorlari oilasiga emas, balki ko'zning miltillash tezligiga ta'sir qilish uchun D1 retseptorlari orqali harakat qilishini ko'rsatdi. Ushbu tadqiqotda inson bo'lmagan primatlar DPTQ ning kümülatif dozasidan so'ng o'z-o'zidan ko'zni miltillash tezligining aniq o'sishini ko'rsatdi, bu D1 agonisti SKF82958 va D1PAM DETQ (Bruns va boshq. 2018) bilan ilgari xabar qilingan shunga o'xshash ta'sirga mos keladi. D1 PAM maymunlari tomonidan ko'zni miltillash tezligining oshishi, shuning uchun kognitiv jarayonni kuchaytirishda D1 potentsial mexanizmini taklif qiladi (keyingi "Fazal ishchi xotira" bo'limiga qarang).

Ko'zni ochib ko'rishni o'rganish davomida transport vositalarini boshqarish maymunlari maymun kursida uxlab qolganini kuzatdik, DPTQ olgan maymunlar esa hushyor bo'lishdi, ayniqsa yuqori to'plangan dozaga javoban. Transgenik hD1 sichqonlarida EEG o'lchovlari ilgari markaziy dopamin D1 retseptorlari xatti-harakatlarning hushyorligi va hushyorligida muhim rol o'ynashini ko'rsatdi (Qu va boshq. 2008; Herrera-Solis va boshq. 2017; Bruns va boshq. 2018). Bu D{6}}bog'liq hushyorlik holati, ehtimol, o'rganish va ishlash xotirasi bilan shug'ullanadigan samarali kognitiv jarayonlarning zaruriy shartidir (Dai va boshq. 2020; Kozak va boshq. 2020; Zhang va boshq. 2019). Bu kognitiv kuchayish, xususan, dopamin va D1 retseptorlari ishtirokida kognitiv motivatsiya, rag'batlantiruvchi niyat (Karli va boshq. 1989) va xatti-harakatlarga ta'sir qilishi mumkin degan tushunchaga mos keladi. Kognitiv motivatsiyaning sezilarli darajada yuqori darajasini ko'rsatadigan Parkinson kasalligi bilan og'rigan bemorlarda "OFF" holatidan farqli o'laroq, "ON" holatida xatti-harakatlarning kuchayishiga olib keladigan Parkinson kasalligi bilan og'rigan bemorlarda idrokdan harakatga tarjima qilishning klinik ahamiyatga ega namunasi ko'rsatilgan (McGuigan va boshq. 2019).

D1 retseptorlarini selektiv stimulyatsiya qilishning yuqori dozalari maymunlarda tilning o'z-o'zidan chiqishiga olib kelishi haqida xabar berilgan (Bédard va Boucher 1989; Koshikawa va boshq. 1991; Tomiyama va boshq. 2012). DPTQ ning eng yuqori kümülatif IM dozalarida ushbu tadqiqotda ba'zi maymunlarda tilning o'z-o'zidan chiqishi bilan og'iz harakati kuzatildi. Biroq, tilning chiqib ketishi bilan bunday og'iz harakati kattalar ko'ngillilarining yaqinda o'tkazilgan klinik tadkikotlarida (Wilbraham va boshq. 2021) yaqindan bog'liq bo'lgan D1PAM bilan qayd etilmagan, bu kabi potentsial ta'sirlar odamlarga tegishli bo'lmasligi mumkin.

5 mg/kg, IM dozadan keyin DPTQ ning yuqori plazma ta'siri dopaminni kuchaytirish uchun cAMP tahlilida inson yoki maymun D1 retseptorlari uchun EC50 qiymatiga mos keladigan yoki undan yuqori bo'lgan potentsial miya darajalarini ko'rsatadi. Ushbu dozada ko'zni miltillash reaktsiyasining oshishi markaziy D1 retseptorlari faollashishining aniq dalilidir, bu shuningdek, transport vositalarida davolangan hayvonlar bilan solishtirganda hushyorlikni oshirishning ochiq kuzatuvlari bilan tasdiqlangan. Umuman olganda, bu topilmalar hD1 sichqonchasi natijalariga mos keladi, bunda D1PAMlar cAMP tahlilida in vitro hD1 EC50 darajasida yoki undan yuqori bo'lmagan miya kontsentratsiyasini hosil qiluvchi dozalarda tayanch-harakat stimulyatsiyasi bilan xulq-atvor faolligini doimiy ravishda ko'rsatdi (Svensson va boshq. 2017 va Hao va boshqalar 2019).

Bu erda ko'rsatilganidek, cAMP uchun maymun EC5 0 dan ancha yuqori bo'lgan prognozlangan bog'lanmagan miya kontsentratsiyasiga 5 mg / kg dozadan keyin erishiladi, IM, lekin eng past dozasi 0,1 mg / kg, IM emas. Quyida muhokama qilinganidek, bu kognitiv kuchayish vosita stimulyatsiyasi uchun zarur bo'lganidan sezilarli darajada past bo'lgan dozalarda (miya kontsentratsiyasi) sodir bo'lishini ko'rsatadi va, albatta, cAMP ishlab chiqarishni rag'batlantirish uchun. Adabiyotda D1 agonistlarining (Cai va Arnsten 1994; Castner va boshq. 2000; Roberts va boshq. 2010) va nikotinik Alpha7 agonistlarining (Castner va boshq. 2011) ultra past dozali ta'siriga bir nechta misollar mavjud. Bu ta'sirlar to'g'ridan-to'g'ri ma'lum sinaptik joylarga ta'sir qiluvchi juda sezgir mexanizmdan dalolat beradi, keyin esa sinaptik plastisiyaga ta'sir qiladi, bu darhol erta gen ekspressiyasini o'z ichiga olishi mumkin.

DPTQ ning primatda ishlaydigan xotiraga dozaga bog'liq ta'siri

Natijalar shuni ko'rsatadiki, in'ektsiyadan 1 soat o'tgach, kiritilgan dozadan qat'i nazar, DTPQ ning fazoviy ish xotirasiga mutlaqo nol o'tkir ta'siri bor edi. Ko'zni miltillash tezligiga kuzatilgan ta'sirlardan ma'lum bir neyronal ta'sir administratsiyadan 1 soat o'tgach sodir bo'lgan degan xulosaga kelishimiz mumkin. Farmakokinetika shuni ko'rsatadiki, birinchi kundan keyin plazmada deyarli hech qanday ta'sir yo'q. Biroq, ko'plab neyro-faol vositalar ta'sir qilishdan keyin bir necha kun yoki haftalar davom etadigan ta'sirga ega (masalan, ketaminning antidepressant faolligi). Ushbu tadqiqot shuni ko'rsatdiki, DPTQ haqiqatan ham ishlaydigan xotiraga kuchli ta'sir ko'rsatadi - atigi 2,5 mg / kg dozada IM yuborilganidan 49 soat o'tgach, ish xotirasining sezilarli darajada buzilishi kuzatildi. Ushbu doza ko'zni miltillash tezligining keskin oshishiga olib kelishi kutilgan edi, ammo yana 48 soat davomida kognitiv defitsitni keltirib chiqarmadi. Darhaqiqat, ko'zning miltillashi ishchi xotiraga zararli ta'sir ko'rsatishi mumkinligini ko'rsatadigan bitta tadqiqot mavjud (Irwin 2014), garchi bu erda ishlatiladigan dozalar 49 soatdan keyin emas, balki ko'zning miltillash tezligiga sezilarli ta'sir ko'rsatishi kutilmaydi.

Bundan tashqari, yaqinda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, inson sub'ektlarining ish xotirasining kechikish davrlarida o'z-o'zidan paydo bo'ladigan ko'z yumishlari ularning fazoviy ish xotirasi samaradorligi bilan kuchli bog'liqdir (Ortega va boshq. 2022). Bundan tashqari, ular rag'batlantirishni kodlash va topshiriq davomida olish paytida ko'zni pirpiratishning kuchayishi bilan bog'liqligini aniqladilar, bu esa vizual diqqatning yuqoriligini aks ettiradi. Shunday qilib, kognitiv buzilishlarning paydo bo'lishida neyrooplastiklikning uzoq muddatli mexanizmi ishtirok etgan bo'lishi kerak deb taxmin qilish mumkin. Neyroplastiklikning ushbu dozada DPTQ ta'siriga ta'siri bir kundan keyin vazifani bajarish sezilarli darajada yaxshilanganligi va bu kognitiv yaxshilanish keyingi hafta davom etgani bilan yanada aniqroq bo'ldi. Biz yana DPTQ ning kognitiv funktsiyaga neyroplastik ta'sirini 1 va 5-kunlarda takroriy dozalarni qo'llash orqali ko'rib chiqdik. Takroriy dozalashning ta'sirini o'rganib chiqqach, dastlabki dozadan keyin 3-kunda samaradorlikning pasayishi aniq bo'ldi. oldingi eksperiment endi ahamiyatsiz edi, bu esa ishtirok etuvchi ta'sir mexanizmida ba'zi barqaror ta'sirlarni ko'rsatishi mumkin. Ushbu natijaga qaramay, DPTQ ning 5-kunda 2,5 mg/kg ning ikkinchi, takroriy dozasi keyingi kunning oʻzidayoq samaradorlikning keskin pasayishiga olib kelgani kuzatildi, bu keyingi ikki kun ichida hal boʻlib, samaradorlikning sezilarli yaxshilanishiga olib keldi. keyingi haftaning butun kursi. Shunday qilib, 3-kuni qolgan ta'sirga qaramasdan, ushbu dozani 5-kuni takrorlash uning foydali harakatlarining ba'zi yig'indisiga olib kelgan bo'lishi mumkin.

Keyin biz oldingi kognitiv nuqsonni qo'zg'atmasdan, {0}},1 va 1,0 mg/kg ning pastroq dozalari yordamida kognitiv yaxshilanishni takrorlashga harakat qildik. Biz kuzatgan narsa shundaki, biz nafaqat kognitiv rivojlanishning sezilarli darajasiga erishdik, balki bu DPTQ qo'llanilgandan keyin atigi 1 yoki 2 kun o'tgach, vazifani bajarishda vaqti-vaqti bilan buzilishlarsiz sodir bo'ldi. Garchi bu yaxshilanish 2,5 mg/kg dozada ko'rsatilgandek dramatik bo'lmasa-da, keyingi bir necha kun ichida u hali ham saqlanib qolgan. Ta'kidlash joizki, biz 1,0 mg / kg oraliq dozada 3-kuni yana ishlashning pasayishi belgilarini ko'rdik.

Barcha dozalash rejimlari bo'yicha bu topilmalar uzoq muddatli nevroplastiklik mexanizmi ishtirok etganligini ko'rsatdi va bu vaqtinchalik nuqsonni keltirib chiqaradigan jarayon tomonidan kuchaytirilgan bo'lsa-da, bu unga to'liq bog'liq emas edi.

Ushbu ta'sirlarda ishtirok etishi mumkin bo'lgan bir nechta neyron mexanizmlari va signal uzatish yo'llari mavjud. DPTQ ning plazma kontsentratsiyasi 12 yoki 24 soatdan keyin ahamiyatsiz bo'lsa-da, hujayra ichidagi allosterik joyga ba'zi bog'lanishlar ancha uzoq davom etishi mumkin va bu oxir-oqibat D1 retseptorlarining desensibilizatsiyasi va/yoki ichkilashtirilishiga olib kelgan bo'lishi mumkin. nuqsonli D1 signalizatsiyasi. Biroq, bu haqda hech qanday dalil yo'q va DPTQ ning allosterik bog'lanish joyi uchun mo''tadil kuchini hisobga olsak, bu dargumon (Hao va boshq. 2019). Ba'zi D1 agonistlari yuqori dozalarda PKC signaliga ta'sir qilishi mumkinligi to'g'risida ba'zi dalillar mavjud bo'lsa-da (Li va boshq. 2014; Glovaci va Chapman 2015), bu erda sinovdan o'tgan past dozalarda ko'rish ehtimoli yuqori bo'lgan signalizatsiya yo'li D{ dan kelib chiqadigan ERK1 signali orqali bo'lishi mumkin. {9}}beta-arrestinni ishga olishga yordam berdi (koʻrib chiqish uchun Yang 2021-ga qarang). Dopaminning kamayishi sharoitida hujayradan tashqari signal bilan boshqariladigan kinaz / mitogen faollashtirilgan protein kinaz (ERK1 / 2 / MAP kinaz; Gerfen va boshq. 2002) orqali sodir bo'ladigan yo'nalishga D1R signalizatsiyasining muhim o'zgarishi ko'rsatildi. ; Haberny va boshq. 2004; Papadeas va boshqalar. 2004).

Kemiruvchi PFCni o'rganishda yangi ob'ektlarga ta'sir qilish fosforlangan ERK1/2 ning darhol ko'payishiga olib keldi. ERK kinazining inhibisyonu ob'ekt uchun uzoq muddatli xotirani 24 soatdan keyin buzdi, lekin dastlabki ta'sirdan 1 soat o'tgach "qisqaroq" muddatli xotirani emas (Nagai va boshq. 2007). ERK1/2 fosforillanishi in vivo va in vitro SKF38393 ni qo'llash orqali ortdi va uzoq muddatli xotira SCH23390 ni to'g'ridan-to'g'ri PFCga yuborish bilan yomonlashdi, lekin raklopridni to'g'ridan-to'g'ri PFCga kiritmaslik. Bir tomonlama 6-OHDA shikastlangan kalamush bo'laklarida PLC, PKC va IP3 retseptorlari antagonistlari SKF38393 ning ERK1/2 faollashuvini qo'zg'atish qobiliyatini keskin kamaytiradi (Fieblinger va boshq. 2014). Ushbu topilmalar dopamin etishmovchiligi sharoitida D1R stimulyatsiyasi ERK1/2 yo'li orqali signal berish qobiliyatiga ega bo'lishi va oqsil sintezi, sinaptik plastisiya va uzoq muddatli xotiraga kuchli ta'sir ko'rsatishi mumkinligi haqida kuchli taklifni beradi. prefrontal neyronlarning dendritlarida mahalliy tarjimadan kelib chiqadigan ushbu tadqiqotda aniqlangan DPTQ ning ish xotirasiga kechiktirilgan ta'sirini tushuntirishi mumkin (Sutton va Schuman 2005).

2,5 mg / kg dozada DPTQ ta'sirida bir nechta mexanizmlar bo'lishi mumkin. Ulardan biri operativ xotira unumdorligining erta pasayishiga, ikkinchisi esa keyingi yaxshilanishga sabab bo'ladi. Shunday qilib, neyronal plastisiyaga bu foydali ta'sirning kuchi D1 signalizatsiyasining dastlabki kuchayishi kuchiga bog'liq bo'lishi mumkin, ammo bu potentsial idrokning buzilishiga olib keladigan darajada kuchli bo'lmasa ham sodir bo'lishi mumkin. Shuning uchun, ayniqsa, ushbu dozaning dastlabki natijalariga kelsak, D1R-ga bog'liq bo'lgan dopamin signalizatsiyasining teskari U gipotezasi nafaqat statik hodisa, balki muhim vaqtinchalik komponentlarga ham ega bo'lishi mumkin. Darhaqiqat, bu vaqtinchalik komponentlar vosita va kognitiv kasalliklarni davolash uchun juda muhim bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, bizning ma'lumotlarimiz shuni ko'rsatadiki, yuqori dozalarda teskari U shaklidagi hodisa bu mexanizm bilan muhim kamchilik bo'lmasligi mumkin, chunki prekognitiv ta'sirlar keng dozalarda (kamida 25- barobar) kuzatilgan. Bu quyida muhokama qilinganidek D1 agonistlariga ham tegishli bo'lishi mumkin.

D1R signalizatsiyasini osonlashtirishning bilish bilan bog'liq bo'lgan plastisiya mexanizmlariga sezilarli ta'siri noinsoniy primatlarda o'tkazilgan oldingi tadqiqotlarimizga mos keladi. Shunday qilib, biz ko'rsatdikki, to'liq D1 agonisti ABT-431ning o'ta past dozasini takroriy qabul qilish surunkali haloperidol bilan davolangan hayvonlarda normal xotira ko'rsatkichlarining uzoq muddatli tiklanishiga olib kelishi mumkin, bu esa regulyatsiyaning pasayishiga olib keladi. D1R (Castner va boshq. 2000). Xuddi shu rejim keksa rezus maymunlarida ish xotirasini yaxshilashga olib keldi, bu bir yilgacha davom etdi va keyinchalik xuddi shu rejimda takrorlash orqali tiklanishi mumkin edi (Castner and Goldman-Rakic ​​2004). Neyroplastiklik mexanizmlari funktsional jihatdan o'ziga xos bo'lishi kerak, bu dendritik tikanlar rivojlanishini va AMPA va NMDA retseptorlarini ushbu umurtqa pog'onasidagi postsinaptik membranaga jalb qilishni o'z ichiga oladi (Buonarati va boshq. 2019; Delint-Ramírez va boshq. 2008; Mahan va boshqalar. 1990; Neve va boshq. 2004). Yaqinda biz D1PAM DETQ hD1 sichqonchasidagi pCREB va AMPA retseptorlari pGluR1 miya darajasini oshiradi, bu D1 agonisti SKF82958 (Bruns va boshq. 2018) uchun kuzatilganiga o'xshab, sinaptik plastisiyaning kuchayishi uchun qo'shimcha neyrokimyoviy dalillarni taqdim etishini ko'rsatdi. . DPTQ kabi D1PAMlar tomonidan qo'zg'atilgan kognitiv kuchayishning uzoq muddatli ta'sirida ushbu mexanizmning rolini o'rganish uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab etiladi.

DPTQ ning past va oraliq dozalarining kechikishga bog'liq ta'sirini o'rganganimizda, kognitiv yaxshilanish 4-kunga kelib individual hayvonlarning topshiriqni bajarishda boshdan kechirgan qisqa va uzoq kechikishlariga taalluqli ekanligini aniqladik. Bu topilma D1 signalizatsiyasining dalillariga mos keladi. prefrontal piramidal hujayralardagi doimiy faollik induksiyasida ham ishtirok etadi, ular ishtirok etgan ishchi xotira buferlarini ifodalaydi (Durstewitz va boshq. 2000). Biroq, bu faqat 1,0 mg / kg dozaning qisqa kechikishlardagi ta'siri uchun ahamiyatli bo'ldi, bu esa yuqori dozalarda yuqori darajadagi hushyorlik va e'tiborning kuchayishi idrokning kuchayishiga qanchalik hissa qo'shgan bo'lishi mumkinligi haqidagi savolni tug'diradi. Haqiqiy mexanizmlardan qat'i nazar, qisqa va uzoq kechikishlarda xatolar sonining birgalikda kamayishi operativ xotiraning yaxshilanishiga yordam bergan ko'rinadi.

Ushbu tadqiqot shuni ko'rsatadiki, D1PAM DPTQ noinsoniy primatda mahalliy D1 retseptorlarini osonlashtirish natijasida yuzaga keladigan muhim biologik harakatlarga ega. Ushbu topilmalar D1PAM mexanizmi va potentsialini yanada tushunish uchun oldinga qo'yilgan katta qadamdir, chunki ular ilgari mumkin bo'lmagan translyatsion tadqiqotlar uchun asos bo'lib, insoniylashtirilgan D1 sichqonlarini ishlatishdan tashqari. Ko'zga tashlanadigan vosita ta'siri 5–10 mg/kg IM dozalarida kuzatilgan bo'lsa-da, ko'zni miltillash testida DPTQ ning fazoviy kechiktirilgan javob vazifasiga uzoq muddatli foydali va juda qisqa muddatli zararli ta'siri ko'rindi. pastroq doza diapazoni, atigi 0,1 mg/kg gacha. 0,1 mg/kg dozada DPTQ ning past plazma kontsentratsiyasi, prognoz qilinadigan past bog'lanmagan miya ta'sirlari bu dozada ko'rinadigan vosita ta'sirining yo'qligini qo'llab-quvvatlaydi, bu esa idrok uchun zararli bo'lishi mumkin.

Ushbu dozada ta'sir qilish cAMP to'planishi uchun EC50 dan ancha pastga tushishini hisobga olsak, bu dozada uning idrokga ta'sirida muqobil signal uzatish yo'llari ishtirok etishi mumkin. Ushbu topilma D1 agonistlarining ultra past dozalari ishchi xotirani yaxshilash uchun maqbul bo'lishi mumkinligini ko'rsatadigan adabiyotlarga mos keladi va D1PAMning to'liq va qisman D1 agonistlariga nisbatan potentsial terapevtik foydasiga ishora qiladi (Cai va Arnsten 1997; Castner va boshq. 2). 000; Castner va Goldman-Rakich 2004; Kozak va boshq. 2020). Ushbu natijalar shuni ko'rsatadiki, ushbu D1PAM yordamida kognitiv yaxshilanishga DPTQ ning past dozalari qo'llanilganda, mavjud tanqislikni keltirib chiqarmasdan erishish mumkin. D1 PAM ning 0,1 yoki 1,0 mg/kg dozada takroriy dozasi ushbu mexanizm uchun potentsial terapevtik foyda keltirishi mumkin bo'lgan idrokning barqaror yaxshilanishiga olib kelishi mumkinmi yoki yo'qligini aniqlash kerak. Birgalikda, xulq-atvorning so'nggi nuqtalari D1PAM (DETQ) ning bir qancha potentsial afzalliklarini ko'rsatadi, shu jumladan teskari U shaklidagi dozaga javob yo'qligi va tez bardoshlik rivojlanishi. Ushbu topilmalar, shuningdek, medalli / LY3154207 (Hao va boshq. 2019) va LY314885 (Hao va boshq. 2022) bilan taqdirlangan yaqin tizimli analoglar bilan tasdiqlangan. Biz DPTQ va shunga o'xshash strukturaviy analoglar bir nechta neyropsikiyatrik kasalliklarda kognitiv nuqsonlarni davolashda, shu jumladan qarish yoki neyrodegeneratsiya tufayli kognitiv pasayishda katta foyda keltirishi mumkin degan xulosaga keldik.

Minnatdorchilik

Biz Eli Lillidagi Xin Chjouga PK tahlillarini qo'llab-quvvatlagani uchun va Yel tibbiyot maktabining qiyosiy tibbiyot bo'limidagi Mariya Shanabroga PK namunalarini qo'llab-quvvatlagani uchun minnatdormiz.

Deklaratsiyalar

Manfaatlar to'qnashuvi

Ushbu ish Eli Lilly & Co.dan doktorga tadqiqot shartnomasi tomonidan moliyalashtirildi. Steysi Castner va Grem Uilyams. Boshqa barcha mualliflar o'sha paytda Eli Lilly & Co. tomonidan ishlagan yoki shartnoma tuzgan yoki hali ham kompaniyada ulushga ega.

Ochiq kirish

Ushbu maqola Creative Commons Attribution 4 boʻyicha litsenziyalangan.0 Xalqaro litsenziya boʻlib, u asl muallif(lar)ga tegishli baho bergan holda istalgan vosita yoki formatda foydalanish, almashish, moslashtirish, tarqatish va koʻpaytirishga ruxsat beradi. ) va manba, Creative Commons litsenziyasiga havolani taqdim eting va o'zgartirishlar kiritilganligini ko'rsating. Ushbu maqoladagi tasvirlar yoki boshqa uchinchi tomon materiallari, agar materialning kredit liniyasida boshqacha ko'rsatilmagan bo'lsa, maqolaning Creative Commons litsenziyasiga kiritilgan. Agar material maqolaning Creative Commons litsenziyasiga kiritilmagan bo'lsa va sizning maqsadli foydalanishingiz qonun hujjatlarida ruxsat etilmagan bo'lsa yoki ruxsat etilgan foydalanishdan oshib ketgan bo'lsa, to'g'ridan-to'g'ri mualliflik huquqi egasidan ruxsat olishingiz kerak bo'ladi.

Ma'lumotnomalar

1. Andreu-Sanches C, Martin-Pascual MÁ, Gruart A, Delgado-Garcia JM (2021) Tomoshabinlar hikoya mazmunini bashorat qilish orqali ko'zni miltillash tezligini o'zgartiradilar. Brain Sci 11 (4): 422. https://doi.org/10.3390/brainsci11 040422

2. Asin K, Wirtshafter D (1993) Dopamin D1 retseptorlarini takroriy stimulyatsiya qilishning aylanish va c-fos ifodasiga ta'siri. Eur J Pharmacol 235:167–168.https://doi.org/10.1016/0014-2999(93)90840-e

3. Balice-Gordon R, Honey GD, Chatham C, Arce E, Duvvuri S, Neylor MG, Liu V, Xie Z, DeMartinis N, Harel BT, Braley GH, Kozak R, Park L, Grey DL (2020) Neyrofunktsional Domenlar D1/D5 dopamin retseptorlari qisman agonizmini kam ishlaydigan xotira sig'imi bo'lgan sog'lom ko'ngillilarda bilish va motivatsiyaga baholash uchun yondashuv. Int J Neuropsychopharmacol 23 (5): 287-299.

4.Bédard PJ, Boucher R (1989) Oddiy va MPTP maymunlarida D1 retseptorlarini stimulyatsiya qilish ta'siri. Neuroscience Lett 104 (1-2): 223-228.

5. Benjamini Y, Krieger AM, Yekutieli D (2006) Noto'g'ri topish tezligini nazorat qiluvchi adaptiv chiziqli bosqichma-bosqich protseduralar. Biometrika 93:491–507.

6. Biglan K, Munsie L, Svensson KA, Ardayfo P, Pugh M, Sims J, Brys M (2022) Lewy tanasi demensiyasida medal olganlarning xavfsizligi va samaradorligi: 2-bosqich, randomizatsiyalangan, platsebo-nazorat ostidagi sinov. Mov buzilishi 37(3):513–524.

7. Blanchet PJ, Grondin R, Bédard PJ, Shiosaki K, Britton DR (1996) MPTP bilan zararlangan primatlarda Dopamin D1 retseptorlari desensitizatsiyasi profili. Eur J Pharmacol 309(1):13–20.

8. Bodnar M, Malla A, Joober R, Lepage M (2008) Birinchi epizod psixozlarida qisqa muddatli klinik natijalarning kognitiv belgilari. Br J Psixiatriya 193 (4): 297-304.

9. Bruns RF, Mitchell SN, Watford KA, Harper AJ, Shanks EA, Carter G, O'Neill MJ, Myurrey TK, Eastwood BJ, Schaus JM, Beck JP, Hao J, Witkin JM, Li X, Chernet E, Katner JS, Vang H, Ryder JW, Masquelin ME, Tompson LK, Love PL, Maren DL, Falcone JF, Menezes MM, Chjan L, Yang CR, Svensson KA (2018) Dopamin D1 potentsiatorining klinikadan oldingi profili nevrologik va terapevtik yordamni taklif qiladi. psixiatrik kasalliklar. Neyrofarmakologiya 128:351–365.

10. Buonarati OR, Hammes EA, Watson JF, Greger IH, Hell JW (2019) AMPA tipidagi glutamat retseptorlarini postsinaptik lokalizatsiya mexanizmlari va uzoq muddatli potentsiallashuv vaqtida ularni tartibga solish. Sci Signal 12(562):eaar6889.
11. Cai JX, Arnsten AF (1994) Dopamin D1 retseptorlari agonistlari A77636 yoki SKF81297 ning keksa maymunlarda fazoviy ish xotirasiga dozaga bog'liq ta'siri. J Pharmacol Exp Ther 283(1):183–9
12. Cai JX, Arnsten AF (1997) Dopamin D1 retseptorlari agonistlari A77636 yoki SKF81297 ning keksa maymunlarda fazoviy ish xotirasiga dozaga bog'liq ta'siri. J Pharmacol Exp Ther 283(1):183–189

13. Carli M, Jones GH, Robbins TW (1989) Bir tomonlama dorsal va ventral striatal dopamin etishmovchiligining kalamushdagi vizual e'tiborsizlikka ta'siri: asabiy va xulq-atvor tahlili.

14. Castner SA, Goldman-Rakic ​​PS (2004) Dopamin D1 retseptorlarini stimulyatsiya qilishning sensibilizatsiyalash rejimi orqali keksa maymunlarda ishchi xotirani kuchaytirish. J Neurosci 24 (6): 1446-1450.

15. Castner SA, Uilyams GV (2007) Yomonlikdan fazilatga: noinsoniy primatdagi sensibilizatsiyadan tushunchalar. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psixiatriya 31 (8): 1572-1592.

For more information:195077648nn@gmail.com