Immunitetdan qochishda Glioma mikro muhitining paydo bo'lgan belgisi: asosiy tushuncha 1-qism

Abstrakt

Fon

So'nggi o'n yil ichida, gliomalar uchun maqsadli terapevtiklarni o'rganuvchi klinik tadkikotlar omon qolishning sezilarli o'sishini ko'rsata olmaganligi sababli, yaqinda asosiy e'tibor o'smalar va ularning mikro muhitlariga (TME) qarshi immunitetni modulyatsiya qilishning innovatsion usullariga qaratildi. Saraton xujayralari o'n bitta xususiyatga ega bo'lib, ularni oddiylardan ajratib turadi, ular orasida immunitetdan qochish ham bor. Glioblastomada immunitetdan qochish turli xil davolash usullaridan qochishga yordam beradi.

So'nggi yillarda fan va texnologiyaning rivojlanishi va tibbiy tadqiqotlarning chuqurlashishi bilan ko'proq odamlar saraton kasalligini davolash va oldini olishga e'tibor berishni boshladilar. Ular orasida glioma keng tarqalgan malign o'sma sifatida katta e'tiborga sazovor bo'ldi. Gliomani davolash jarayonida maqsadli terapiya va immunoterapiya hozirgi tadqiqot nuqtalari hisoblanadi. Ushbu maqola glioma maqsadlari va immunitet o'rtasidagi munosabatni o'rganadi va uning gliomani davolash istiqbollarini ijobiy nuqtai nazardan o'rganadi.

Glioma miya va orqa miyada paydo bo'ladigan o'sma bo'lib, uni davolash tibbiy tadqiqotlarda doimo qiyin nuqta bo'lib kelgan. Hozirgi vaqtda keng tarqalgan davolash usullari jarrohlik rezektsiya, radioterapiya va kimyoterapiyani o'z ichiga oladi. Biroq, bu usullar ma'lum cheklovlarga ega, masalan, qiyin jarrohlik rezektsiyasi, past davolanish tezligi, radioterapiya va kimyoterapiyadan uzoq muddatli foydalanish yon ta'sirga olib keladi va hokazo. Shuning uchun samaraliroq davolash usullarini izlash ayniqsa muhimdir.

Maqsadli terapiya saraton hujayralarining o'sishi va bo'linishiga xalaqit berish va nazorat qilish uchun maxsus maqsadli dorilarni qo'llashni anglatadi, shunda saraton hujayralari normal metabolizm va omon qola olmaydi. Gliomani davolashda maqsadli terapiyaning asosiy maqsadlari EGFR, VEGF va boshqalarni o'z ichiga oladi EGFR va VEGF glioma hujayralarini faollashtirish uchun zarur bo'lgan oqsillar bo'lib, ular o'simta o'sishida muhim rol o'ynaydi. Shuning uchun EGFR va VEGF ifodasini inhibe qilish o'simta hujayralarining o'sishi va tarqalishini samarali ravishda inhibe qilishi mumkin.

Biroq, maqsadli terapiya o'simta hujayralarini yo'q qila olmaydi va uning terapevtik ta'siri cheklangan. Bunday holatda immunoterapiya maqsadli terapiyaga qo'shimcha sifatida katta ahamiyatga ega. Immunoterapiya organizmning immun tizimining funksiyasini kuchaytirish, organizmning o'simta hujayralariga qarshi immunitetini faollashtirish va kuchaytirish orqali o'smalarni davolash maqsadiga erishadi. Gliomani davolashda immunoterapiyadan foydalanish tananing immunitetini yaxshilash, o'smalarning qaytalanish tezligini kamaytirish va maqsadli terapiyaning yon ta'sirini kamaytirishi mumkin.

Bundan tashqari, so'nggi yillarda odamlar maqsadli terapiya va immunoterapiyani birgalikda qo'llashga ham e'tibor berishni boshladilar. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, bu kombinatsiyalangan davolash ikkita davolash usulining afzalliklarini to'liq o'ynashi, davolash samarasini yaxshilashi va davolanishning salbiy reaktsiyalarini kamaytirishi mumkin. Ba'zi eksperimental tadqiqotlar, shuningdek, maqsadli terapiya va immunoterapiyani birgalikda qo'llash o'simta hujayralarining sezgirligini oshirishi va gliomani davolashda yutuq bo'lishi kutilayotgan immunitetni o'ldiradigan ta'sirni kuchaytirishi mumkinligini aniqladi.

Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, glioma maqsadlari va immunitet o'rtasidagi munosabatlar hozirgi tibbiy tadqiqotlarning issiq nuqtasidir. Ushbu terapevtik yondashuv hali boshlang'ich bosqichida bo'lsa-da, u gliomani davolash uchun katta salohiyatga va muhim ta'sirga ega. Biz ishonamizki, qisqa vaqt ichida glioma maqsadli va immunitetning kombinatsiyalangan terapiyasi gliomani davolashda yaxshi yutuqlarga olib keladi. Shu nuqtai nazardan, biz immunitetimizni yaxshilashimiz kerak va Cistanche immunitetni sezilarli darajada yaxshilashi mumkin. Qiyma C vitamini, vitaminlar, karotinoidlar va boshqalar kabi turli xil antioksidant moddalarga boy bo'lganligi sababli, bu ingredientlar erkin radikallarni tozalashi, oksidlovchi stressni kamaytirishi va immunitet tizimining qarshiligini yaxshilashi mumkin.

Cistanche tubulosa afzalliklarini bosing

Xulosa

Glioblastomaning TME turli xil hujayrali aktyorlardan iborat bo'lib, periferik olingan immun hujayralardan tortib, turli xil organ-rezident ixtisoslashgan hujayra turlarigacha. Masalan, qon-miya to'sig'i (BBB) ​​tizimli qon aylanishi va miya o'rtasida selektiv to'siq bo'lib xizmat qiladi, bu uni boshqa to'qimalardan samarali ajratib turadi. U maqsadli o'simtaga turli dori-darmonlarni olib o'tadigan molekulalarning taxminan 98 foizini blokirovka qilishga qodir.

Maqsadlar

Ushbu maqolaning maqsadi fundamental immunologiyaning qisqacha ko'rinishini va glioma uchun immunoterapiya kashf etilganiga qaramay, "aqlli" gliomalar immunitet tizimidan qanday qochishini taklif qilishdir.

Xulosa

Bu erda biz o'simta, TME va yaqin atrofdagi oddiy tuzilmalarning murakkab o'zaro ta'sirini ta'kidlaymiz, bu esa o'simtaning o'ziga qanday yaqinlashish kerakligini tushunishni qiyinlashtiradi. Ko'pgina tadqiqotchilar miya TME glioma o'sishi va davolash samaradorligining muhim regulyatori ekanligini aniqladilar.

Kalit so'zlar

Glioma, Glioblastoma, Mikromuhit, Immunitetdan qochish, Immunoterapiya.

Fon

Gliomalar markaziy asab tizimining (CNS) eng keng tarqalgan saraton kasalliklaridan biridir. Glioma o'zining gistogeneziga ko'ra JSSTning standart I-IV darajalariga [1, 2], III-IV darajalari esa yuqori darajadagi glioma (HGG) deb ataladi [3]. Yaqinda Jahon sog'liqni saqlash tashkiloti (JSST) tasnifga fenotipik va genotipik xususiyatlarni qo'shdi [2]. Gliomaning eng agressiv turi bo'lgan multiforma glioblastoma (GBM) eng yomon prognozga ega. Zamonaviy multimodal terapiya variantlari mavjudligiga qaramay, o'rtacha progressiv omon qolish (PFS) 7-8 oyni va 5- yillik umumiy omon qolish (OS) 9,8 foizni tashkil qiladi [4].

Malign gliomalarda standart davolashga qarshilik tez-tez tasvirlangan [5-8]. Xanaxan va Vaynberg [9] 2000 yilda saratonning oltita belgilarini, jumladan, proliferativ signallarni kuchaytirish, o'sishni bostirish, invaziya va metastazni rag'batlantirish, replikativ o'lmaslikni ta'minlash, angiogenezni keltirib chiqarish va hujayra o'limiga qarshilik ko'rsatish qobiliyatini ilgari surdilar. Yillar o'tgach, saraton biologiyasi nazariyasini mustahkamlash uchun qo'shimcha to'rtta belgi taklif qilindi [10].

Xanaxan va Vaynbergning o'n bitta xususiyati orasida eng qiziq narsa immunologik buzilishning oldini olish qobiliyatidir [10]. Ushbu ajoyib qobiliyat o'simta mikro muhiti (TME) tarkibiy qismlari o'rtasidagi o'zaro ta'sir natijasidir. Gliomalarning TME immunosupressiv bo'lib, turli xil omon qolish mexanizmlari bilan jihozlangan [11]. Glioma immunitetidan qochishda TME funktsiyasini tushunish olimlar va klinisyenlar uchun foydali bo'ladi, chunki bu HGGni boshqarish uchun zamonaviy davolash usullarini rivojlantirishga imkon beradi.

Klinik ko'rinish

Bosh og'rig'i miya o'smalarining eng keng tarqalgan alomatidir va bosh og'rig'i bo'lgan 1000 bemorning 1-2 tasida keyinchalik miya shishi tashxisi qo'yiladi [12, 13]. Xususiyatlari uning joylashishiga, hajmiga va o'sish tezligiga qarab farqlanadi. Uyg'ongandan keyin yotgan holatda kuchayadi, shuningdek, yo'tal yoki Valsava manevrasi bilan tezlashadi. Agar bosh og'rig'i chastotasi va zo'ravonligi ortib borayotgan bo'lsa va boshqa nevrologik alomatlar yoki belgilar keyinchalik rivojlansa, asosiy miya shishi ehtimoli ortadi [12].

Ozawa va boshqalar. progressiv zaiflik yoki kognitiv disfunktsiya bilan kechadigan bosh og'rig'i, ayniqsa frontal lobda, miya shishi ehtimolini mos ravishda 44-katta yoki 59-katta oshiradi [13]. Tutqichlar bemorlarning taxminan 20 foizida ikkinchi eng tez-tez uchraydigan alomatlar bo'lib, progressiv zaiflik (1,5 foiz) va tartibsizlik (1,4 foiz) [13].

Prognoz

Yuqori darajadagi glioma uchun terapiya olmaydigan 70 yoshgacha bo'lgan kattalar uchun odatda omon qolish muddati taxminan 3-4,5 oyni tashkil qiladi [14]. Keyin, kimyoterapiya, radioterapiya bilan yoki usiz biopsiya jarayoni o'rtacha 8-10 oygacha omon qolishni oshiradi. Omon qolish darajasi 2 yil ichida 27-31% ni va 5 yil ichida 7-10% ni tashkil qiladi, bunda jarrohlik va kimyoterapiyani o'z ichiga olgan maksimal davolash o'tkaziladi [15].

Faqat eng yaxshi qo'llab-quvvatlovchi yordamni oladigan keksa odamlarning o'rtacha omon qolish muddati 4 oydan kam [14, 15]. Biopsiya yoki rezektsiyadan o'tgan 65 yoshdan oshgan bemorlarda gipofraksiyalangan nurlanish va kimyoterapiya faqat radiatsiyadan farqli o'laroq, o'rtacha omon qolish muddati 7-9 oyni tashkil qiladi [16,17]. Omon qolish foydasi haqidagi dalillarga qaramay, yordamchi kimyoterapiyani kiritish ushbu guruhning hayot sifatiga ta'sir qilmaydi [15, 17]. Glioblastomani davolab bo'lmasligi sababli, bemorlarga davolanishning salbiy ta'sirining hayot sifatiga potentsial ta'siri to'g'risida, shuningdek, omon qolish uchun potentsial imtiyozlar, ayniqsa, yomon prognozga ega bo'lgan keksa bemorlar va yomon ishlash holati to'g'risida tegishli ravishda maslahat berish kerak. 14, 16].

O'simta mikromuhiti

Saraton hujayralari

O'simta har xil turdagi hujayralardan va undan ham ko'proq saraton hujayralaridan iborat. Rivojlanishning boshida saraton hujayralari dastlab bir hil bo'lib, keyinchalik diversifikatsiya qilinadi. Hujayra heterojenligining o'sishi genetik beqarorlik natijasidir, bu aniq hujayra subpopulyatsiyalarining shakllanishiga yordam beradi [10, 18].

Immun hujayralari

Makrofaglar gliomada eng ko'p topilgan immun hujayralardir [18], o'simta massasining taxminan 30 foizini tashkil qiladi [19]. Miya shishidagi makrofaglar to'qimalarda joylashgan mikrogliya yoki suyak iligi makrofaglari (BMDM) bo'lishi mumkin. Mikrogliyalar butun embrion rivojlanish jarayonida shakllanadi [20, 21], BMDMlar esa miya to'qimalarining gomeostazasi ma'lum bir patologik holat [22] tomonidan buzilganda mavjud. Miya shishi mavjud bo'lganda, buzilgan qon-miya to'sig'i (BBB) ​​o'simta massasiga periferik aylanib yuruvchi monotsitlarni jalb qilishga yordam beradi deb taxmin qilinadi [23]. O'simta bilan bog'liq bo'lgan makrofaglar va mikrogliyalar (TAMlar) bu ikki turdagi makrofaglardan iborat [19]. TAMlar pro-tumorogenik hujayralar bo'lib, o'simta darajasi oshgani sayin ko'payadi [24, 25]. Makrofaglar sifatida kelib chiqishiga qaramay, TAMlar bir nechta yallig'lanishga qarshi sitokinlarni hosil qiladi va T hujayralarini rag'batlantirishda asosan samarasizdir [26].

Dendritik hujayra

Dendritik hujayralar (DC) patogenlarni kuzatish va mikroekologik to'qimalarning shikastlanishini tiklashda ishtirok etadigan hujayralardir [27]. DCs o'simta antijenlarini yutib, ularni T va B-hujayralariga taqdim etish orqali immunitet reaktsiyasini qo'zg'atadi [28]. DClar miya parenximasida emas, balki xoroid pleksus va meninges kabi qon tomirlariga boy bo'limlarda ko'proq tarqalgan. Bu qon tomirlarga boy bo'linmalar orqali periferik DC larning markaziy asab tizimiga o'tish imkoniyatini ko'rsatadi [29, 30]. Saraton kabi patologik holat mavjud bo'lganda DC lar afferent limfa yo'llari yoki venulalar orqali miya va orqa miyaga kirishi mumkin [31]. DClar muvofiqlashtirilgan T-hujayralari vositachiligidagi javoblarni faollashtirish uchun chuqur bachadon bo'yni limfa tugunlaridagi T hujayralariga o'simta antijenlarini aniqlashi va taqdim etishi mumkin [31]. DClar sitotoksik T-hujayra javoblarini faollashtirish uchun o'simta yoki stimulyator antigenlarni ifodalovchi ekzosomalarni chiqaradi - bu o'simta hujayralaridan olingan ekzosomalar tomonidan antagonizatsiyalangan xususiyatdir [32].

Qon-miya to'sig'i (BBB)

Endotelial hujayralar (EK), hujayradan tashqari matritsa (ECM), astrositlar va peritsitlar BBB ni tashkil qiladi [33]. EC qattiq birikmalar bilan muhrlangan va ECM asosidagi bazal qatlam bilan chegaralangan. Bazal qatlamning tashqi yuzasida astrositlarning oyoqlari va peritsitlari BBB ni tugatadi [34]. BBB ning kimyoviy moddalar va hujayralarning miya ichiga va tashqarisiga o'tishi ustidan qattiq nazorati [35, 36] ma'lum immun hujayralariga kirishga ruxsat berish uchun patologik sharoitlarda bo'shashishi mumkin [35, 37]. Gliomalarda o'simtaning yuqori metabolik talabi tufayli BBB yaxlitligi zaiflashadi.

Bunday sharoitlar vaskulogenezni tezlashtiradi, buning natijasida burilishli arteriyalar paydo bo'ladi [38, 39]. Bu buzilgan arteriyalar muqarrar ravishda gipoksiyaga va kislotali mikro muhitga olib keladi. Qizig'i shundaki, bu zararli holat uning hujayralarini yo'q qilish o'rniga o'simta rivojlanishiga yordam beradi [19, 40, 41]. Bundan tashqari, miya shishi mavjudligi astrositik oyoq va peritsitlarni parchalaydi, natijada oqish BBB paydo bo'ladi [42]. Ma'lumki, endotelial hujayraning (EK) qattiq birikmasi qon tomir endotelial o'sish omili (VEGF) faolligi natijasida GBMda buzilgan.

Immunitetdan qochish

Gliomalar turli vositalar yordamida immunitet tizimini zaiflashtiradi. Gliomalar turli xil oqibatlarga olib keladigan immunosupressiv moddalarni chiqarishi mumkin, jumladan, asosiy gistofupressivlik kompleksi (MHC) ifodasini o'zgartirish, etuk bo'lmagan DClarni antigen taqdim qiluvchi hujayralar (APC) [45] va tartibga soluvchi T (Treg) hujayralarining ko'payishi [39] , 40]. Kimyokinlar yordamida glioma, shuningdek, T-hujayra anergiyasini keltirib chiqaradi, tabiiy qotil (NK) hujayralarni inhibe qiladi, T-hujayralarning o'limini keltirib chiqaradi va immunosupressiv T hujayralarini jalb qiladi [46]. Bu yo'llarning barchasi tez-tez bir-biriga bog'langan bo'lib, gliomaning omon qolishiga yordam beradigan yomon tsiklga olib keladi.

Immunosupressiv omillar

Gliomalar immun javobni inhibe qilish uchun immunosupressiv moddalarni chiqarishi yaxshi tasdiqlangan [45]. Bundan tashqari, bu moddalarning sekretsiyasi Treg hujayralarining ko'payishiga yordam berishi ma'lum. Sekretsiya qilingan immunosupressiv moddalar tomonidan yaratilgan barcha o'zgarishlar keyinchalik sitotoksik T-limfotsitlar (CTLs) funktsiyasini buzadi [38, 40, 41]. Interleykin-10 (IL-10), interleykin-6 (IL-6), transformatsion o'sish omili (TGF) va prostaglandin E-2 (PGE{{10) }}) glioma mikro muhitida eng ko'p o'rganilgan immunosupressiv omillardir. TAMlar ushbu moddalarning asosiy generatorlari bo'lsa-da [49-51], glioma hujayralari bu omillarni ham ajratib olishi aniqlangan [52].

Glioma shuningdek, past darajadagi astrositomalar va glioblastomalarning gistopatologik namunalari bo'yicha o'tkazilgan tadqiqotda ko'rsatilganidek, Treg hujayralarini faollashtirish uchun ma'lum bo'lgan sirt molekulasi bo'lgan Glikoprotein A takroriy ustunlik (GARP) bilan jihozlangan. GARP o'zining immunoregulyatsion funktsiyasini TGF-ß yordamida Treg hujayralarini qo'zg'atish va sitotoksik T hujayralarining ko'payishini inhibe qilish orqali amalga oshiradi [53, 54].

MHC ning past regulyatsiyasi

MHC - antigen taqdimotida ishtirok etadigan molekula; u odatda I va II deb tasniflanadi, birinchisi asosan yadroli hujayralarda, ikkinchisi esa APClarda ifodalanadi. I sinf MHC ichki antijenik peptidlar bilan bog'lanadi va ularni CTL tomonidan tan olingan hujayra yuzasiga olib boradi [55]. Bir tadqiqotga ko'ra, I sinf MHC ifodasi 47 GBM namunalarining deyarli 50 foizida yo'qolgan [56]. HLA sinf I antijeni yo'qolishi va o'simta darajasi o'rtasida sezilarli ijobiy korrelyatsiya mavjud edi [57]; analogiya 1a-rasmda ko'rsatilgan va. TGF- va IL-10 kabi immunosupressiv sitokinlar I sinf MHC ifodasini bostirish uchun qabul qilinadi.

Bu sitokinlar nafaqat antigen taqdimotini susaytiradi, balki T-hujayralarga bostirib kirishda dasturlashtirilgan o'lim-1 (PD-1) retseptorlari ifodasini ham qo'zg'atadi. Bu retseptor o'simta hujayralarida ifodalangan PD{3}} ligandlari (PD-L1) bilan bog'lanadi va T-hujayra anergiyasini hosil qiladi [58]; o'xshash 1c-rasmda ko'rsatilgan va. Immunosupressiv sitokinlarning ta'siri va PD-1 va uning ligandlari o'rtasidagi o'zaro ta'sir keyinchalik ushbu bo'limda batafsilroq ko'rib chiqiladi. II sinf MHC ifodasi sitokinlarning ta'siri natijasida glioma bilan bog'liq mikrogliyada (GAM) ham kamayadi [59, 60].

Buzilgan DC funktsiyasi

Miyeloid hujayralardan olingan DClar dastlab antigen taqdimotiga berilmaydi. Keyinchalik ko'plab stimullar DClarni ikkita fenotipga tasniflaydi: -1 turi va -2 polarizatsiyalangan effektor DC turlari (mos ravishda cDC1 va cDC2) [61]. Te cDC1lar CTLlarni I sinf MHC orqali faollashtirishi mumkin, cDC2lar esa II sinf MHC orqali T yordamchi hujayralarini faollashtirishi mumkin [62, 63]. CCL5 va XCL1 kabi turli xil kimyokinlar cDC1 ni TMEga jalb qiladi [64], bu erda ular limfa tugunida sodda CTLni rag'batlantirish uchun o'simta antijenidan foydalanadilar [65, 66] yoki CTLni o'simtaga to'g'ridan-to'g'ri jalb qilish uchun kemokinni chiqaradilar [67, 68] ].

Biroq, GBM ning TME da TGF- va PGE-2 mavjudligi DClarni tartibga soluvchi fenotipga aylantiradi, bu esa CTL o'rniga Treg proliferatsiyasiga yordam beradi [69]. Bundan tashqari, mikroglia va TAMlar [38, 39, 61] tomonidan ishlab chiqarilgan IL-6 va IL-10 DC ning kamolotiga to'sqinlik qiladi va buning o'rniga pishmagan DCni ko'payishiga yordam beradi [45].

T-hujayralarga antigenni yetkazib bera olmasligidan tashqari [71], yetilmagan DC TGF- hosil qiladi, bu esa glioma mikromuhiti [45] ichida yanada immunosupressiv holatga yordam beradi.

Immunosupressiv TAMlar

Yallig'lanishsiz hujayralar sifatida TAMlar M1 va M2 makrofag fenotiplarining an'anaviy dixotomiyasiga mos keladi [72]. Ushbu o'rnatilgan tushunchaga ko'ra, makrofaglar o'zlari duch keladigan ogohlantirishlarga javoban o'ziga xos xususiyatlarga ega bo'lishi mumkin. Interferon- (IFN-), lipopolisaxaridlar (LPS) [73] va granulotsit-makrofag koloniyasini stimulyatsiya qiluvchi omil (GM-CSF) [74], barchasi makrofaglarni M1 fenotipini qabul qilishga undaydi, bu esa T yordamchi turini yaratishda muhim ahamiyatga ega. 1 (T1) hujayralar [73] va yallig'lanishga qarshi sitokinlar [75].

Boshqa tomondan, M2 makrofaglari T2 limfotsitlari, angiogenez va o'simta o'sishiga yordam beradi [76]. Bu xususiyat IL-12 va IL-23 ning past darajasi va IL-10 va TGF- ning yuqori darajasi bilan bog'liq. M2-fenotiplar, shuningdek, makrofag koloniyasini ogohlantiruvchi omil (M-CSF) [74] va IL-34 [75] tomonidan induktsiya qilinadi. M-CSF va IL{14}} ikkalasi ham CD115 retseptorlari orqali mitogen faollashtirilgan protein kinaz (MAPK) signalizatsiya yo'lini rag'batlantiradi [75].

MAPK yo'llari hujayraning omon qolishi uchun muhim bo'lgan bir qator jarayonlarni boshqaradi [77]. IL-10 [78] MAPK yoʻlining yakuniy mahsulotlaridan biridir, chunki u T hujayralarining T2 hujayralariga differensiatsiyasini taʼminlaydi, shuning uchun yalligʻlanishga qarshi sitokinlar ishlab chiqarishni oshiradi [79]. Glioma TME ichidagi makrofaglar M2 sifatida tasniflanadi, chunki ular yuqori darajada yallig'lanishga qarshi va pro-angiogen omillarni namoyish etadi (2-rasm) [24].

Tabiiy qotil (NK) hujayralarni inhibe qilish

NK xujayralari ulkan donador limfotsitlar bo'lib, ular CTL dan farqli o'laroq, virus bilan zararlangan hujayralarni antijeni oldindan taqdim etmasdan yo'q qiladi (2-rasm). NK hujayralari CTL tomonidan identifikatsiyadan qochish uchun I sinf MHC ni tartibga soluvchi "stressli" hujayralarni aniqlay oladi. Shunday qilib, bu qobiliyat o'smaga qarshi immunitet uchun juda muhimdir [80].

In vivo tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, NK hujayralari miyada kam uchraydi [81], lekin BBB yaxlitligi buzilganda, masalan, otoimmün kasallik yoki infektsiyada [82-86] soni ortishi mumkin. Bundan tashqari, neyronlar tomonidan ishlab chiqarilgan kimyokin CX3CL1 mavjudligi NK hujayralarini o'ziga tortadi [87]. GBMda NK hujayralarining mavjudligi limfotsitlarning ushbu kichik guruhi neoplazmani kuzatishda muhim rol o'ynashini ko'rsatdi [88].

TGF- NK hujayralarini faollashtiruvchi retseptorlari [89-91] va ligandlarni pastga tartibga solish orqali faolsizlantirishi mumkin, shuning uchun ularning proliferatsiyasini pasaytiradi va ularni pro-o'simta tug'ma limfoid hujayralarga (ILC) 1-o'xshash hujayralarga aylantiradi [92]. TGF- NKG2D retseptorlari, NK faollashtiruvchi retseptorlari [89] ishlab chiqarishni bostirishi ma'lum, uning bloklanishi NK hujayralarini sitotoksiklikka qodir bo'lmagan holga keltirishi ko'rsatilgan [93]. TGF-ni faol ravishda chiqarish qobiliyati tufayli glioma NKG2D yetishmaydi [89].

Oddiy sharoitlarda NK hujayralari NKp44 retseptorini ifodalaydi, bu GBM hujayralarining ko'pchiligi tomonidan ishlab chiqarilgan PDGF-D bilan bog'lanishi va o'simta o'sishini inhibe qiluvchi sitokinlarni hosil qilishi mumkin [94]. NKp44 - NKp30, NKp46 va CD16 bilan birgalikda tirozinga asoslangan immunoreseptor faollashtirish motiviga (ITAM) tegishli bo'lgan NK hujayralari uchun faollashtiruvchi retseptordir [95, 96].

Boshqa tomondan, glioma o'simta angiogenezini [98], saraton hujayralari migratsiyasini [99] va o'simta immunitetidan qochishni [100] rag'batlantirishi ko'rsatilgan protein oilasi bo'lgan Galektin [97] ning yuqori darajasini ifodalashi ko'rsatilgan. Galektin-3 o'simta hujayralaridan chiqarilganda NKp30 bilan tanlab bog'lanishi va shu bilan NKp30- vositachiligidagi sitotoksiklikni kamaytirishi aniqlandi. Shuning uchun o'smalar NKp30-vositachiligida NK hujayralarining immun nazoratidan qochishning noyob mexanizmi sifatida galektin-3 chiqaradi, deb taxmin qilingan [101]. Bu gipoteza avval in vivo sinovdan o‘tkazilgan, CTLlar tomonidan IFN ishlab chiqarishni tiklash uchun Galektin-3ni N-asetillaktozamin yoki anti-Galektin{13}} antikori bilan blokirovka qilish orqali [102].

For more information:1950477648nn@gmail.com