Zaytun moyi va uning fenolik birikmalari tomonidan qo'zg'atilgan epigenetik o'zgarishlar: tizimli tahlil

Iltimos, murojaat qilingoscar.xiao@wecistanche.comqo'shimcha ma'lumot uchun

Annotatsiya:Ko'pgina tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, zaytun moyi (ayniqsa, bokira zaytun moyi: EVOO) fenolik birikmalar saratonga qarshi, yallig'lanishga qarshi, qarishga qarshi va neyroprotektiv ta'sirga ega bioaktiv molekulalardir. Ushbu ta'sirlar yaqinda ushbu birikmalarning miRNK ifodasi, DNK metilatsiyasi va giston modifikatsiyalari kabi epigenetik modifikatsiyalarni qo'zg'atish qobiliyatiga bog'liq edi. Ushbu tadqiqotda biz PRISMA bayonotlaridan so'ng, EVOO va uning tomonidan qo'zg'atilgan epigenetik modifikatsiyalarni muntazam ravishda ko'rib chiqamiz va muhokama qilamiz. turli tajriba tizimlarida fenollar. "PubMed", "Web of Science" va "Scopus" orqali adabiyotlarni qidirish yakunida 43 ta tadqiqot tanlab olindi. Ulardan 22 tasi miRNKlar, 15 tasi DNK metilatsiyasi va 13 tasi giston modifikatsiyasi bo'yicha ma'lumotlarni taqdim etdi. Zaytun moyi fenol ta'siriga javoban kuzatilgan "epigenomik" o'zgarishlarning aksariyati mexanik ravishda saraton kasalligining oldini olish va yallig'lanishga qarshi ta'sir bilan bog'liq edi. Ko'p hollarda DNK metilatsiyasiga oid epigenetik ta'sir zaytun moyi uchun ko'rsatildi, ammo fenollarning mavjudligi yoki yo'qligi haqida hech qanday ko'rsatma yo'q. Umuman olganda, ushbu tizimli tahlil natijalari zaytun moyining sog'liqqa ta'siri ortidagi epigenetik mexanizmlarni tushunish uchun muhim ahamiyatga ega bo'lishi mumkin. Biroq, odatda epigenetik modifikatsiya va EVOO salomatlik bilan bog'liq ta'sirlar o'rtasidagi sabab-oqibat munosabatlari uchun to'g'ridan-to'g'ri dalillar keltirilmagan. EVOO va uning fenolik birikmalari tomonidan qo'zg'atilgan epigenetik modifikatsiyaning haqiqiy fiziologik oqibatlarini ko'rsatish uchun keyingi tadqiqotlar zarur.

Kalit so‘zlar:qo'shimcha toza zaytun moyi; sekoiridoidlar; fenolik birikmalar; epigenetika; DNK metilatsiyasi;giston modifikatsiyasi; miRNK; saratonga qarshi; yallig'lanishga qarshi

Iltimos, ko'proq bilish uchun shu yerni bosing

1.Kirish

1960-yillarning boshlarida O'rta er dengizi atrofida yashovchi odamlarning ovqatlanish odatlari va yurak-qon tomir kasalliklarining past o'lim darajasi o'rtasidagi bog'liqlikni ko'rsatadigan birinchi dalillardan boshlab, O'rta er dengizi dietasi (MD) turli xil surunkali kasalliklarga qarshi uning potentsial profilaktik xususiyatlarini o'rganishga qaratilgan son-sanoqsiz tadqiqotlar mavzusi bo'ldi. -degenerativ kasalliklar [1]. Epidemiologik istiqbolli kohort tadqiqotlarining aksariyati MDga rioya qilish va yurak-qon tomir kasalliklari, 2-toifa diabet, saraton va kognitiv kasalliklar xavfi o'rtasidagi teskari bog'liqlik haqida xabar berdi [2].cistanche foydalariBundan tashqari, MDga rioya qilish, ayniqsa O'rta er dengizi mintaqalarida barcha sabablarga ko'ra o'lim xavfi bilan teskari bog'liq edi [3]. Shunga ko'ra, 2013 yilda YuNESKO MDni Insoniyatning nomoddiy madaniy merosining reprezentativ ro'yxatiga kiritdi (https://ich.unesco.org/en/RL/mediterranean-diet-00884). Boshqa parhez xususiyatlari qatorida, MD ning asosiy o'ziga xos xususiyati shundaki, zaytun moyi asosiy lipidning manbai hisoblanadi. Ko'pgina tadqiqotchilar tomonidan taklif qilinganidek, MDning inson salomatligini yaxshilash ta'sirining aksariyati zaytun moyiga, xususan, "qo'shimcha bokira zaytun moyi" (EVOO) bilan bog'liq bo'lishi mumkin. So‘nggi bir necha yil ichida EVOO ning salomatlik xususiyatlari chuqur o‘rganildi va ko‘plab ajoyib sharhlarda samarali umumlashtirildi[4-6].

EVOO ning salomatlikni yaxshilaydigan xususiyatlari uning o'ziga xos kimyoviy tarkibi bilan bog'liq [7]. EVOO tarkibida asosiy (umumiy yog'ning 98 foizdan ortig'i) va kichik komponentlar mavjud. Asosiy tarkibiy qismlar triglitseridlar va asosan mono to'yinmagan yog'li kislotalarni o'z ichiga olgan boshqa yog 'kislotalari hosilalarini o'z ichiga oladi, xususan, oleyk kislotasi (yog' kislotalarining umumiy miqdorining 83 foizigacha). Kichik komponentlar 230 dan ortiq turli xil kimyoviy moddalar bilan ifodalanadi, shu jumladan alifatik va triterpenik spirtlar, fitosterollar, uglevodorodlar, tokoferollar, uchuvchi birikmalar va polifenollar [8]. Ilgari EVOO ning sog'liqqa ta'siri asosan oleyk kislotasi bilan bog'liq bo'lsa-da, yaqinda fenolik birikmalarga e'tibor qaratilmoqda [9]. Biologik faol birikmalarning bu sinfiga fenolik kislotalar, fenolik spirtlar, flavonoidlar, sekoiridoidlar va lignanlar kiradi. Fenolik spirtlar orasida gidroksitirozol (3,{11}}dihidroksifeniletanol: 3,4-DHPEA) va tirozol (p-gidroksifeniletanol: p-HPEA) alohida qiziqish uyg'otadi, chunki ular ko'p va faqat tarkibida mavjud. EVOO. Ular erkin birikmalar sifatida ham mavjud bo‘lishi va elenolik kislota (EA) yoki uning dialdegid shakli (EDA) bilan bog‘lanishi mumkin, bu esa quyidagi sekoiridoid hosilalarini keltirib chiqaradi: 3,4-DHPEA-EA (oleuropein aglikon), p-HPEA-EA (ligstrozid aglikon),3.4-DHPEA-EDA (oleasein), p-HPEA-EDA (oleokantal) va oleuropein [10,1]Kuchli antioksidant xususiyatlaridan tashqari, bular birikmalar in vitro va in vivo tizimlarda ko'plab qo'shimcha biologik faollikni ko'rsatdi. Haqiqatan ham, inson aralashuvi bo'yicha bir nechta nazorat ostida o'tkazilgan sinovlar, EVOO-ga boy polifenollarga ega bo'lgan ba'zi yurak-qon tomir xavf omillarini yaxshilash va yurak-qon tomir hodisalarining oldini olish qobiliyatini tasdiqladi [12].cistanche xolesterinShunga qaramay, ko'plab tadqiqotlar EVOO fenolik birikmalari saratonga qarshi [11,13], yallig'lanishga qarshi, qarishga qarshi va neyroprotektiv faolliklari bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan boshqa ko'plab biologik funktsiyalarga ega ekanligini aniq ko'rsatdi. Ushbu ta'sirlarning aksariyati fenollarning hujayra signalizatsiya yo'llarini boshqarish, transkripsiya omillari faoliyatini modulyatsiya qilish va gen ekspressiyasiga ta'sir qilish qobiliyati bilan bog'liq. EVOO va uning fenolik birikmalarining nutrigenomik xususiyatlari yaqinda ko'rib chiqildi [16].

Cistanche qarishga qarshi bo'lishi mumkin

Epigenetika DNK ketma-ketligini o'zgartirmasdan sodir bo'ladigan, genlarning ekspressiyasini tartibga solishga qodir bo'lgan qaytariladigan irsiy o'zgarishlar sifatida aniqlanadi. Hozirgacha uchta asosiy bog'liq epigenetik mexanizm tasvirlangan: DNK metilatsiyasi, giston modifikatsiyalari (atsetilatsiya va metillanish) va kodlanmaydigan mi-kroRNKlar (miRNK) tomonidan transkripsiyadan keyingi gen regulyatsiyasi [17]. "Epigenom" ning to'g'ri tartibga solinishi genning o'chirilishi yoki ifodalanishini, qachon va qayerda ekanligini aniqlaydi. Epigenetik mexanizmlarning buzilishi surunkali kasalliklar, ayniqsa saraton kasalligi bilan bog'liq [18]. Misol uchun, miRNKlar maqsadli genlarning inhibisyoniga qarab ham onkogen, ham o'simta bostiruvchi vazifasini bajarishi mumkin [19]. Juda qiziq, qaytarilmas, bu jarayonlarga parhez va atrof-muhit omillari ta'sir qilishi mumkin. Darhaqiqat, oziqlanish bilan bog'liq epigenetik o'zgaruvchanlik hayot davomida sodir bo'lishi mumkin [20].

So'nggi bir necha yil ichida ko'plab tadqiqotlar EVOO va uning fenollarining bioaktivligi epigenetik mexanizmlar tomonidan vositachilik qilishi mumkinligini o'rganib chiqdi. Biroq, hozirgi kunga qadar ushbu birikmalarning miRNK ifodasiga, DNK metilatsiyasining modulyatsiyasiga va giston modifikatsiyasiga mumkin bo'lgan ta'siriga qaratilgan tizimli qayta ko'rib chiqilmagan. Shu sababli, ushbu tadqiqotning maqsadi epigenetik ta'sirlar EVOO va uning fenolik birikmalari tomonidan qo'zg'atilganligi ko'rsatilgan barcha adabiyot ma'lumotlarini muntazam ravishda ko'rib chiqish va muhokama qilish edi. Bizning topilmalarimiz zaytun moyining sog'liqqa ta'siri ortidagi epigenetik mexanizmlarni tushunish uchun muhim ahamiyatga ega bo'lishi mumkin. 2.Natijalar va muhokama

PubMed (n=88), Web of Science(n=69) va Scopus(n=93) maʼlumotlar bazalari orqali birlamchi adabiyot tadqiqotidan va takroriy (n=10) olib tashlanganidan keyin Sarlavha va abstrakt qayta ko'rib chiqish uchun 140 ta yozuv aniqlandi (1-rasm). Ulardan 66 tasi quyidagi sabablarga ko'ra chiqarib tashlandi: 48 tasi sharh maqolalari, 15 tasi zaytun moyida mavjud bo'lmagan Genipin, Catalpol va Geniposid kabi iridoid birikmalar, bitta maqolada faqat "silikat tarkibidagi" ma'lumotlar, bittasi kitob edi. , va bittasi kuzatilmadi. Qolgan 74 ta maqolaning toʻliq matnli qayta koʻrib chiqilishi natijasida yana 33 ta band quyidagi tarzda chiqarib tashlandi: 17 ta zaytun moyi erituvchi yoki nazorat sifatida ishlatilgan, 16 ta maqolada na zaytun moyi, na epigenetik taʼsirlar haqida maʼlumotlar koʻrsatilmagan. Bundan tashqari, avvalgi maqolalar havolalari ro'yxatida topilgan yana ikki maqolalar kiritilgan. Shuning uchun tanlov jarayoni yakunida 43 ta tadqiqot tizimli ko‘rib chiqishga kiritildi (1-rasm). Ulardan 18 tasi miRNKlar [21-38], 10 tasi DNK metilatsiyasi [39-48], 9 ta giston modifikatsiyasi [49-57], 2 ta giston modifikatsiyasi/DNK metilatsiyasi [58, 59],2 miRNK/DNK metilatsiyasi [60,61]har biri miRNK/giston modifikatsiyasi [62] va miRNK/giston modifikatsiyasi/DNK metilatsiyasi [63] (1-rasm).

2.1.miRNKlar

Zaytun moyi va uning fenolik birikmalarining miRNK ifodasiga ta'sirini o'rganuvchi 22 ta tanlangan tadqiqotning xususiyatlari S1-jadvalda keltirilgan. O'n oltita tadqiqot turli xil hujayra tizimlari bo'yicha in vitro ma'lumotlarini xabar qildi[21,22,24,26-28,30-32,34-38,60,63],9 ta tadqiqot hayvonlar modellarida natijalarni ko'rsatdi[23, 24,29,30,33,60-62] va 2 ta tadqiqot inson aralashuvi sinovlari natijalarini xabar qildi [24,25]. Etti tadqiqot gidroksitirozolning ta'sirini o'rgangan [24,27,28,33,35,36,62], 5 ta maqolada oleuropein haqidagi ma'lumotlar keltirilgan [26,28,31,34,5 zaytun moyi bilan olib borilgan tadqiqotlar [23,25] ,29,60,61] va Olea europaea barglaridan olingan fenolik ekstraktlar bilan 2 ta tadqiqotlar [21,22]. Ikki tadqiqotda oleorezin [37,63] va bitta tadqiqotda gidroksitirozol-oleat [32], gidroksitirozol{45}}O-sulfat [38] va oleokantal [37] ta'siri o'rganilgan.

2.1.1. Saratonga qarshi ta'siri

Zaytun moyi va uning fenollarining saratonga qarshi xususiyatlari bir nechta in vitro va in vivo tizimlarida keng o'rganilgan. Secoiridoidlar va ularning hosilalari turli xil o'simta hujayralarida proliferativ, proapoptotik va pro-differentsiatsiya faolligini ko'rsatdi. Ushbu ta'sirlarda ishtirok etadigan molekulyar mexanizmlardan biri miRNK ifodasining modulyatsiyasi bo'lishi mumkin. Haqiqatan ham, "oncomirs" - bu kanserogen jarayonda rol o'ynaydigan miRNKlarning nomi bo'lib, ular ham o'simtani bostiruvchi, ham onkogen rolini o'ynashi mumkin [19] Ushbu tizimli tahlilda biz tanlangan 22 ta tadqiqotdan 10 ta maqola o'zaro bog'liqligini aniqladik. fenollarning saratonga qarshi faolligi bilan turli miRNKlarning yuqoriga yoki pastga ifodalanishi [21,22,25,26,30,31,34,60,61,63]. Birinchi tadqiqot zaytun moyining ta'sirini o'rganishga qaratilgan. miRNKlardagi fenollar Olea europaea (OLE) barglaridan olingan fenolik ekstrakt yordamida amalga oshirildi. Ayniqsa, oleuropeinga boy bo'lgan bu fenolik ekstrakt glioblastoma (GBM) hujayralarida sinovdan o'tkazildi [21].cistanche deserticola yon ta'siriTekshirilgan 40 ta miRNKdan bir nechtasi GBM hujayra qatorlarida [21] va birlamchi ildizga o'xshash GBM hujayralarida [22] OLE tomonidan yuqoriga yoki pastga tartibga solinishi ko'rsatildi. Qizig'i shundaki, hujayralarni eng ko'p qo'llaniladigan sitostatik dori Temozolomid (TMZ) bilan birgalikda davolash hujayra proliferatsiyasini kamaytirish va apoptozni induktsiya qilishda OLE bilan sinergik ta'sir ko'rsatdi. Bundan tashqari, birgalikda davolash miRNKlarning bir qismining ifoda profilini o'zgartirdi. Hujayra siklining rivojlanishi va apoptoz yo'llari bilan bog'liq differensial ifodalangan miRNK maqsadli genlarini aniqlash uchun bioinformatika tahlili qo'llanildi [21]. TP53 (o'simta oqsili p53), OCT-4 (POU sinf 5 homeobox 1), SOX2 (SRY (jinsni aniqlovchi Y hududi) quti 2), BCL2 (B-hujayrali CLL/limfoma) kabi muhim genlarning ba'zilari 2) va c-myc ning GBM ildizga o'xshash hujayralarida OLE tomonidan tartibga solinishi eksperimental ravishda ko'rsatildi [2]. Xuddi shu eksperimental tizim sof oleuropeinning miRNK ifodasiga ta'sirini o'rganish uchun ishlatilgan [34]. Effektlar OLE bilan solishtirganda biroz boshqacha edi, xususan, let{23}}d ifodasi bo'yicha, OLE sezilarli darajada ta'sir qilmagan(<2-fold), while="" it="" was="" dramatically="" increased="" by="" oleuropein="" (125="" and="" 263-fold="" at="" 277.5="" and="" 555="" um="" oleuropein="" concentrations,="" respectively)="" [34].="" some="" differences="" were="" also="" observed="" when="" the="" cells="" were="" co-exposed="" to="" oleuropein="" together="" with="" tmz[34].="" these="" results="" suggest="" that="" the="" complex="" olive="" leaves="" phenolic="" extract="" contains,="" in="" addition="" to="" oleuropein,="" other="" anticancer="" compounds="" acting="" with="" different="" molecular="" mechanisms.="" further="" investigations="" are="" necessary="" to="" clarify="" this="" point,="" since="" no="" other="" studies="" have="" reported="" the="" effect="" of="" olive="" oil="" phenolic="" extracts="" on="" mirna="">

Buning o'rniga, oleuropeinning miRNK ifodasini modulyatsiya qilish bilan bog'liq saratonga qarshi xususiyatlari HNEl va HONEl nazofarengeal karsinoma (NPC) hujayralari [26], Caov3 va Skov3 tuxumdon saratoni hujayralari[30] va MCF{{5} da in vitro sharoitda tekshirildi. }} ko'krak saratoni hujayralari [32] va in vivo ksenograft sichqon modellarida [26,30]. Oleuropein miRNK ifodalarini modulyatsiya qilish orqali NPC va tuxumdon saratoni hujayralarida ham in vitro, ham in vivo radiatsiya sezgirligini oshirishga qodir ekanligi aniqlandi [26,30]. NPC hujayralarida oleuropein miRNKning yuqori regulyatsiyasi orqali DNKning shikastlanishi bilan boshqariladigan protein (PDRG1) ifodasini kamaytirdi-519d. Bu ta'sir gipoksiyani induktsiya qiluvchi omil-1a (HIFla) ifodasini pasaytirish va uning miRNK-519d [26]tuxumdon saratoni hujayralarida oleuropein promotori bilan bog'lanishini inhibe qilish, miRNKning yuqori regulyatsiyasi orqali vositachilik qilgan. -299, bostirilgan geparanaza (HPSE1) ifodasi bu hujayralardagi radiatsiya sezgirligining oshishiga olib keladi [30]. Boshqa tomondan, MCF7 ko'krak saratoni hujayralarida oleuropein asosiy "oncomirs" miRNA-21 va miRNK-155 [31] ifodasini bostirdi. Bu ta'sir yashovchanlik va migratsiyaning pasayishi, apoptozning induktsiyasi va saraton hujayralarida ba'zi genlarning mRNK ning yuqori regulyatsiyasi bilan bog'liq edi. Biroq, miRNK ta'siri va bu hujayrali tizimdagi oleuropeinning saratonga qarshi faolligi o'rtasida hech qanday sababiy bog'liqlik o'rganilmagan [31]. Oleuropeindan farqli o'laroq, strukturaviy o'xshash molekula oleasein o'simtani bostiruvchi miRNKlarni, shu jumladan, miRNK-29b va miRNK{28}}, odamning ko'p miyeloma (MM) hujayra liniyasi JJN3 [63] ning yuqori regulyatsiyasini qo'zg'atdi. Bu ta'sir MM hujayralariga saratonga qarshi ta'sir (ko'payish va hujayra siklini inhibe qilish, apoptozni induktsiya qilish) va onkogen transkripsiya omili Sp1 ni inhibe qilish bilan bog'liq edi. Shunga qaramay, bu holatda ham bu ta'sirlar o'rtasidagi sababiy bog'liqlik tekshirilmagan [63]. Ushbu tanlovda alohida ahamiyatga ega bo'lgan yana bir birikma gidroksitirozol bo'lib, EVOO ning eng asosiy va eng ko'p o'rganilgan fenolik komponentidir.Cistanche dozasi redditU oleuropein va oleaseinning molekulyar tuzilishida mavjud bo'lib, bu sekoiridoidlarni hazm qilish jarayonida chiqariladi. Shunisi e'tiborga loyiqki, gidroksitirozolning saraton hujayralariga kimyoviy profilaktik xususiyatlari miRNK ifodasini o'zgartirish bilan bog'liq bo'lishi mumkinmi yoki yo'qmi, hech qanday tadqiqot o'tkazilmagan.

Uchta tadqiqot EVOO ning miRNK ifodasiga ta'sirini uning saratonga qarshi ta'siri bilan bog'liq holda tekshirdi. CaCo-2 yo'g'on ichak karsinomasi hujayralarida o'tkazilgan in vitro tajribadan EVOO'dan olingan fenolik ekstrakti o'simtani bostiruvchi genning 1-toifa kannabinoid retseptorlari (CB1) ko'payishini inhibe qilishi va ifodasini ko'tarishi aniqlandi.[60]Bu ta'sir EVOO (tarkibida katta miqdorda fenollar mavjud: 320 mg/kg) bilan davolash qilingan kalamushlarda in vivo jonli ravishda bitta dozada ham, 10-kunlik qabul qilinganda ham tasdiqlangan. Ketma-ket EVOO kolorektal saraton patogenezida ishtirok etishi ma'lum bo'lgan to'rtta miRNKning ifodasiga ta'sirini aniqlash uchun sinovdan o'tkazildi. Ulardan ikkitasi, miRNA23a va miRNA30la ning ifodasi EVOO ning bir yoki 10-kunlik kiritilishidan keyin tanlab kamayishi aniqlandi [60]. Sichqonlarning nazorat guruhi suv olganligi sababli, biz EVOO ning qaysi komponenti kuzatilgan ta'sirlar uchun javobgar ekanligini bilmaymiz. Xuddi shunday, dimetilgidrazin (DMH) bilan davolash qilingan kalamushlarning yo'g'on ichak kanserogen modelida EVOO ning saratonga qarshi ta'siri o'simtalarning kamayishi, ko'pligi va hajmi [61] nuqtai nazaridan aniqlandi. Bu ta'sirlar yallig'lanish belgilarining kamayishi (pastga qarang) va apoptotik belgilarning (kaspaza-3 va kaspaza-9) ortishi bilan bog'liq edi. Shu bilan birga, "o'simta bostiruvchilar" miRNK-143 va miRNK-145 ning yuqori regulyatsiyasi, ularning promotor mintaqalarining og'ir gipermetilatsiyasi kuzatildi [61]. Biroq, hech qanday nedensellik ko'rsatilmagan va fenollar o'ynagan roli haqida hech qanday xulosa chiqarish mumkin emas, chunki tegishli nazorat mavjud emas va EVOOda mavjud bo'lgan fenollarning tarkibi haqida hech qanday ma'lumot berilmagan [61]. Ushbu maqolaning Cnrl gen promotorida EVOO tomonidan qo'zg'atilgan DNK metilatsiyasi o'zgarishlariga oid keyingi kuzatuvlari quyida muhokama qilinadi. Nihoyat, insoniy sinov EVOO ning sog'lom sub'ektlar va metabolik sindrom (MetS) bemorlarining miRNome va transkriptomasiga ta'sirini o'rganishga qaratilgan edi [25]. Mavzular og'iz orqali bir marta boy yoki past polifenolli EVOO dozasiga duchor bo'lishdi va 4 soatdan keyin periferik qon mononuklear hujayralarida (PBMCs) gen ekspressiyasi mikroarraylari amalga oshirildi. Sog'lom sub'ektlarda boy polifenollar EVOO ko'plab mRNKlarda aniq o'zgarishlarni keltirib chiqardi. yallig'lanish bilan bog'liq genlar (pastga qarang) va saraton (DNKning zararlanishiga javob berish tizimlarini tartibga solish, ERK/MAPK, CXCR4, HGF/EGF, HIFla signal kaskadlari kabi hujayralar va saraton proliferatsiyasida ishtirok etadigan turli yo'llarni bostirish) ifodasini kodlash. Saraton kasalligida ishtirok etgan ba'zi genlar RTqPCR tomonidan tasdiqlangan, jumladan retinoid X retseptorlari-beta, issiqlik zarbasi 70 kDa protein 1A, siklin K va boshqalar [25]. Shu bilan birga, EVOOga boy polifenollarni iste'mol qilish ikkita onkogen miRNK (miRNA-19a-3p va miR-181b-5p) ifodasini kamaytirdi va ifodani kuchaytirdi. o'simta bostiruvchi miRNK (miR-23b-3p). Eng muhimi shundaki, bu o'zgarishlarning aksariyati past polifenolli EVOO muammosidan keyin kuzatilmadi va MetS bemorlarida kamroq aniqlandi [25]. Garchi juda qiziq bo'lsa-da, bu tadqiqot asosan miRNK ko'pligi, gen ekspressiyasi va saratonga qarshi faollik o'rtasidagi bog'liqlikni ko'rsatdi.Cistanche ekstraktining foydalariUshbu ta'sirlar o'rtasidagi sababiy bog'liqlikni ko'rsatish uchun qo'shimcha tadqiqotlar zarur. 2.1.2. Yallig'lanishga qarshi ta'sir

Yuqorida aytib o'tilganidek, saratonga qarshi xususiyatlarga qo'shimcha ravishda, kalamushlarda[61] va odamlarda[25] ikkita tadqiqot EVOO yallig'lanishga qarshi xususiyatlarga ega miRNK va genlarni modulyatsiya qila olishini ko'rsatdi. DMH bilan davolash qilingan kalamushlarda EVOO qabul qilish NF-kB transkripsiya faktorining mRNK ifodasini va uning maqsadli genlari VEGF va MMP-9 [61]. Odamlarda EVOOga boy polifenollarni qabul qilish interleykin{{ ifodasini bostirdi. 9}} retseptorlari bilan bog'langan kinaz 3, u NF-KB va IL{13}} signalizatsiyasini tartibga solishda ishtirok etadi va yallig'lanishga qarshi miRNK-23b-3p miRNKlarni ko'taradi. 25].

Gidroksitirozol va oleuropeinning yallig'lanishga qarshi ta'siri in vitro sichqoncha makrofaglari RAW264.7 hujayra liniyasida va inson granulotsitlari/monotsitlarida o'rganildi [28]. Past, ozuqaviy ahamiyatga ega konsentratsiyada (10 uM) bu birikmalar granulotsitlar va monotsitlarning PMA tomonidan qo'zg'atilgan faollashuvini inhibe qildi. Sichqon makrofaglarida gidroksitirozol va oleuropein LPS tomonidan qo'zg'atilgan nitritlar va PGE ishlab chiqarishni kamaytirdi, LPS esa miRNK-146a regulyatsiyasini kuchaytirdi va NRf2 ((eritroiddan olingan 2) o'xshash 2) yadro translokatsiyasini induktsiya qildi. ]. Umuman olganda, gidroksitirozol oleuropeinga qaraganda faolroq edi. Boshqa in vitro tizimda gidroksitirozol TNF- [35] tomonidan qo'zg'atilgan adipotsitlar yallig'lanishiga qarshi tura oldi. Boshqa ta'sirlar qatorida, gidroksitirozol TNF tomonidan qo'zg'atilgan ROS ishlab chiqarishni, NF-KB faollashishini va MCP-1 CXCL-10, M-CSF, IL-1, VEGF, COX{{21} ning faollashishini oldini oldi. }} va MMP{22}} Simpson-Golabi-Behmel sindromi adipotsitlarida mRNK va oqsil darajasida ham [35]. Bunga parallel ravishda gidroksitirozol miRNK-34a va miRNK-155 darajalarining TNF ta'sirida ko'tarilishi, shuningdek, hujayralar va ekzozomalardagi let{30}}c darajalarining pasayishini oldini oldi. Asosan, xuddi shunday inson adipotsitlarining eksperimental tizimidagi o'xshash ta'sirlar oleokantal va olea-cein uchun ham ko'rsatilgan [37]. Bundan tashqari, plazmadagi asosiy gidroksitirozol metaboliti bo‘lgan gidroksitirozol-3-O-sulfat [38] bilan davolashdan so‘ng IL-1 bilan stimulyatsiya qilingan inson kindik va retinal endotelial hujayralarida let-7 miRNKning ko‘tarilishi kuzatildi [38]. Ushbu hujayra tizimida gidroksitirozol{38}}O-sulfat, shuningdek, IL-1 tomonidan induktsiya qilingan endoteliyadan mezenximaga o'tishning oldini oldi [38].

2.1.3.Boshqa effektlar

Zaytun moyi fenolik birikmalarining miRNK ifodasini boshqa biologik faolliklarga nisbatan modulyatsiya qilish qobiliyati o'rganilgan (S1-jadval). MiRNK modulyatsiyasi vositasida gidroksitirozolning mumkin bo'lgan anti-osteoartroz ta'siri insonning birlamchi va C{2}}/I2 xondrositlarida qayd etilgan [27]. Bu fenol xondrositlarni HzOz bilan davolash natijasida kelib chiqqan miRNK-9 ning yuqori regulyatsiyasi va SIRT-1 ning pastga regulyatsiyasini oldini oldi. Eng muhimi, miRNK-9 ifodasining ko'tarilishi va SIRT-1ning pastga regulyatsiyasi o'rtasidagi sababiy bog'liqlik ham suspenziya tajribalari, ham lusiferaza asosidagi gen reportyor tahlili [27] orqali aniq ko'rsatildi. Ushbu tajribalar gidroksitirozolning xondrositlardagi oksidlovchi stressning zararli ta'siriga va osteoartrit bilan bog'liq ta'sirlarga qarshi himoya ta'siriga miRNK vositachilik qilgan degan xulosaga kelishga imkon berdi-9 [27]O'sha mualliflar gidroksitirozolning ta'sirini yana isbotladilar. miRNK{17}} ifodasida (va oksidlovchi stress) promotor metilatsiyasiga aralashish orqali vositachilik qilingan [42]. Asosan, bu muolajalar oksidlovchi stressni kamaytirish va HTni qutqarish va CpG orollarining gipermetilatsiyasini saqlab qolish bilan promotorning metilatsiya holatiga qarama-qarshi ta'sir ko'rsatish orqali miRNK{19}} ifodasini modulyatsiya qildi[42]. Garchi juda qiziq bo'lsa-da, gidroksitirozolning (100 umM) farmakologik dozalari bilan olingan bu ma'lumotlar ushbu birikmani dieta bilan kunlik iste'mol qilish osteoartritning oldini olishda fiziologik ahamiyatga ega bo'lishi mumkinligini taxmin qilishni qiyinlashtiradi. ROS va malondialdegid ishlab chiqarishni kamaytirish nuqtai nazaridan antioksidant ta'sir inson keratinotsitlarida ko'proq fiziologik konsentratsiyada (5 uM) gidroksitirozol-oleat uchun qayta ko'rsatilgan [32]. Bu ta'sirlar miRNK-34a, miRNK-21 va miRNK-29a [32] ning yuqori regulyatsiyasi bilan bog'liq edi. Ushbu ikki hodisa o'rtasida sabab-oqibat bog'liqligi bor yoki yo'qligini aniqlash kerak.

Sichqonchaning qarish modelida fenollarga boy EVOO (H-EVOO: 718,8 mg / kg) yoshga bog'liq motor muvofiqlashtirish, spa-tial xotira va tashvish bilan bog'liq xatti-harakatlarning pasayishiga qarshi turishi aniqlandi [29]. Ushbu xatti-harakatlar o'zgarishlari past fenollar EVOO (L-EVOO: 9,3 mg / kg) o'z ichiga olgan parhez bilan oziqlangan sichqonlar bilan taqqoslandi va miyadagi gen va mikroRNK ifodasidagi o'zgarishlar bilan bog'liq edi. Xususan, H-EVOO qarish paytida yuzaga keladigan ba'zi miya genlarining pastga regulyatsiyasiga qarshi tura oldi. Ular orasida sinaptik plastisit va motor va kognitiv xatti-harakatlar bilan bog'liq genlarning sezilarli darajada ko'tarilishi, jumladan Notch1, BMPs (suyak morfogenetik oqsillari), NGFR (nerv o'sish omili retseptorlari), GLP1R (glyukagonga o'xshash peptid{14}}retseptorlari) va CRTC3 (CREB tomonidan boshqariladigan transkripsiya koaktivatori3) kuzatildi [29]. Shu bilan birga, H-EVOO tahlil qilingan 1203 tadan oltmish uchta miRNKni pasaytirdi, buning natijasida sichqonlar korteksi miRNK ifoda profillari yosh sichqonlarda kuzatilganlarga o'xshash bo'ldi [29]. Kalamushlar ustida olib borilgan yana bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, homiladorlikning dastlabki davrida onaning har xil turdagi yog' kislotalarini iste'mol qilish ona va nasl to'qimalarida miRNK ifodasiga ta'sir qiladi [23]. Xususan, n{24}} yog 'kislotasi manbai sifatida ishlatiladigan zaytun moyi soya yog'iga nisbatan nasl to'qimalarida miRNK seriyasini, shu jumladan miR-215,miR-10b, miR{ {27}}, miR-377-3p, miR-21 va miR-192. Biroq, zaytun moyida fenollarning mavjudligi va kontsentratsiyasi aytilmagan. Bundan tashqari, xuddi shunday ta'sir baliq yog'i, zig'ir yog'i va palma yog'i kabi boshqa yog'lar bilan ham olingan, bu esa fenolik birikmalarning rolini istisno qilishga olib keladi [23].

Gidroksitirozolning turli neyrodegenerativ kasalliklar, shu jumladan Altsgeymer kasalligi (AD) uchun umumiy xususiyat bo'lgan kognitiv impulsivlik va tashvishga mumkin bo'lgan foydali ta'siri oA42i- (eruvchan oligomerik amiloid 1-42 va ibotenik kislota) sichqoncha modelida o'rganildi. [39]. Gidroksitirozol oA42i tomonidan qo'zg'atilgan bir nechta zararli ta'sirlarning oldini oldi. Bu impulsiv qarorlar qabul qilishni yaxshiladi va oA42i bilan og'rigan sichqonlarda tashvishga o'xshash xatti-harakatlarni susaytirdi. Bu ta'sir oA42i bilan davolash natijasida kamaygan miRNK-124 sichqonlarining gippokampidagi ko'tarilish va HDAC6 va HSP90 oqsillarining pastga regulyatsiyasi bilan bog'liq bo'lib, oA42i bilan davolash [39]. Qizig'i shundaki, gidroksitirozol CRTC1 ning transkripsiyaviy faollashuvini keltirib chiqardi, bu yuqorida xabar qilingan qarish modelida CRTC3 uchun kuzatilganga o'xshash ta'sir [29]. In vivo topilmalar 100 uM gidroksitirozol dozasi yordamida organotipik hipokampal tilim madaniyatlarida (OHSC) in vitroda tasdiqlangan. In vivo tajribalarda qo'llaniladigan gidroksitirozolning qo'llash yo'li va dozasi haqida xabar berilmaganligi sababli, ushbu birikmani normal oziq-ovqat bilan iste'mol qilish sharoitida odamlarda AD ning oldini olish rolini aniqlab bo'lmaydi.

Keyingi ikkita tadqiqot gidroksitirozolning miRNK-modulyatsion xususiyatlari hech bo'lmaganda qisman oksidlovchi stress, lipid metabolizmi va boshqa metabolik jarayonlar bilan bog'liq bo'lgan genlarni tartibga solishda ishtirok etishi mumkinligini ko'rsatdi [24,3]. Gidroksitirozol bilan oziqlangan sichqonlarning turli organlarida bir nechta miRNK modulyatsiya qilingan. Ushbu birikmaning kiritilishi triglitseridlar darajasini oshirdi [24]. Xususan, gidroksitirozol bilan bir haftalik qo'shimchalar sog'lom odamlarda miRNK-193a-5p ning ko'payishiga olib keldi[24]. Sichqonlarning keyingi transkriptomik tahlilida ikkita yangi potentsial gidroksiti-rozol maqsadli genlari topildi, ya'ni Fgf21 va Rora [33]. Yana bir bor, bu tadqiqotlar gidroksitirozol bilan modulyatsiyalangan miRNKlar oksidlovchi stress, lipidlar almashinuvi va boshqa metabolik jarayonlarda ishtirok etadigan genlarni tartibga solishga hissa qo'shishini tasdiqlaydi, lekin isbotlamaydi. Zaytun moyi va uning fenollarining turli biologik va sog'lom xususiyatlar bilan bog'liq holda miRNKning ifodalanishiga ta'sir qiladigan eng muhim ta'siri 2-rasmda ko'rsatilgan. 2.2.DNK metilatsiyasi

Zaytun moyi va uning fenolik birikmalarining DNK metilatsiyasiga ta'sirini o'rganuvchi 15 ta tanlangan tadqiqotning xususiyatlari S2-jadvalda keltirilgan. Beshta tadqiqot hujayra tizimlari boʻyicha in vitro maʼlumotlarini bildirgan[46,53,59,60,63], 8 ta tadqiqot hayvonlar modellari boʻyicha natijalarni koʻrsatgan[40-43,48,58,60,61] va 3 ta tadqiqot odamlarda oʻtkazilgan sinovlar natijalarini bildirgan. [39,47]. Zaytun moyi [39-43,47,58-61] bilan 11 ta tadqiqot oʻtkazildi, 2 ta maqolada oleasein haqidagi maʼlumotlar keltirildi [46,63], har bir tadqiqotda gidroksitirozolning [4] taʼsiri oʻrganildi. Olea europaea barglaridan olingan ekstrakt [44].

Ushbu maqola Molecules 2021, 26, 273 dan olingan. https://doi.org/10.3390/molecules26020273 https://www.mdpi.com/journal/molecules