Eksitotoksiklikdan kelib chiqqan endositoz insultni neyroproteksiya qilish uchun potentsial maqsad sifatida 2-qism

TrkB-FL endotsitozining oldini olish invivo neyroproteksiyasi uchun muhimdir: Endositoz nekroz uchun zaruriy shart bo'lganligi sababli, endotsitik jarayonning turli bosqichlarida vositachilik qiluvchi asosiy oqsillarni tartibga solish yoki yo'q qilish bo'yicha umumiy strategiyalar ishlab chiqilgan va neyrodegeneratsiya va Taver2012 (Troulinakis, Taver2012) bilan aralashishi ko'rsatilgan.

So'nggi yillarda insult keng tarqalgan muammoga aylandi va qon tomiridan kelib chiqqan nevrologik zarar bizning kundalik hayotimizga bevosita ta'sir qilishi sababli, insultdan keyin xotira yo'qolishi nisbatan keng tarqalgan. Shu sababli, insultdan keyin neyroproteksiya va xotira o'rtasidagi munosabatlar ham dolzarb mavzuga aylandi.

Avvalo, insultdan keyin miyadagi nervlar ma'lum darajada zararlanishini tushunishimiz kerak, bu bizning xotiramizga bevosita ta'sir qiladi. Ammo, agar biz o'z vaqtida davolash va profilaktika choralarini ko'rsak, biz hali ham nervlarni samarali himoya qilishimiz va xotiramizni yaxshilashimiz mumkin.

Neyroproteksiyani qanday bajarish kerak? Birinchidan, biz to'g'ri mashq qilishimiz kerak. Bu nafaqat jismoniy holatimizni yaxshilaydi, balki asab o'sishi va tiklanishiga ham yordam beradi. Ikkinchidan, to'g'ri uyqu va to'g'ri ovqatlanish kabi yaxshi yashash odatlarini rivojlantirish ham bizning neyroproteksiyamiz uchun katta yordam beradi. Nihoyat, davolanish davrida biz shifokorning davolanishi bilan faol hamkorlik qilishimiz va reabilitatsiya mashg'ulotlarini tezda olishimiz, nevrologik funktsiyamizni samarali tiklashimiz kerak.

Bundan tashqari, biz xotiramizni ba'zi usullar bilan yaxshilashimiz mumkin. Misol uchun, biz o'qish, musiqa tinglash va intellektual o'yinlarni o'ynash kabi yaxshi odatlarni rivojlantirishimiz mumkin, bu bizning miyamizni rag'batlantiradi va xotiralarni shakllantirish va saqlashga yordam beradi. Shu bilan birga, biz so'zlarni, raqamlarni, geografik joylashuvni va hokazolarni aytib berish kabi xotirani mashq qilishni ham sinab ko'rishimiz mumkin. Bu usullar xotira qobiliyatimizni samarali ravishda yaxshilashi mumkin.

Insult hayotimizga juda ko'p noqulayliklar keltirsa-da, davolash va reabilitatsiya mashg'ulotlari bilan faol hamkorlik qilsak, yaxshi yashash va o'qish odatlarini rivojlantirar ekanmiz, biz baribir faol va sog'lom hayot kechirishimiz, asablarimiz va xotiramizni himoya qilishimiz mumkin. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche deserticola xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche deserticola antioksidant, yallig'lanishga qarshi va qarishga qarshi ta'sirga ega, bu miyadagi oksidlanish va yallig'lanish reaktsiyalarini kamaytirishga yordam beradi va shu bilan miyani himoya qiladi. asab tizimining salomatligi. Bundan tashqari, Cistanche deserticola asab hujayralarining o'sishi va tiklanishiga yordam beradi, shu bilan neyron tarmoqlarning ulanishi va funktsiyasini oshiradi. Ushbu ta'sirlar xotira, o'rganish va fikrlash tezligini yaxshilashga yordam beradi, shuningdek, kognitiv disfunktsiya va neyrodegenerativ kasalliklarning rivojlanishiga to'sqinlik qilishi mumkin.

Qisqa muddatli xotirani yaxshilash uchun bilish tugmasini bosing

Shuning uchun generici nte r fe re nceofendocy to sismig ht o'tkir miya shikastlanishi tufayli hujayra o'limini kamaytirish potentsialiga ega terapevtik strategiya hisoblanadi. Biroq, ushbu yondashuvga potentsial ogohlantirishlar hujayradagi muhim fiziologik jarayonlar ham inhibe qilinishini hisobga olgan holda pleiotropik salbiy ta'sirlardir. Shu bilan bir qatorda, biz o'ziga xos neyronal omon qolish oqsillarining patologik endositoziga xalaqit beradigan molekulalardan foydalanishni taklif qilamiz.
Ko'rib chiqilishi kerak bo'lgan nomzodlardan biri uning haddan tashqari qo'zg'atilishi bilan ichkilashtirilgan NMDAR. GluN2B o'z ichiga olgan NMDARlarning endotsitozi hali noma'lum mexanizmlar orqali eksitotoksisite vositachiligini ko'rsatdi (Wu va boshq., 2017).
Klatringa bog'liq bo'lgan bu endositik jarayonni hujayra ichiga o'tuvchi peptid (CPP) yordamida blokirovka qilish madaniyatli kortikal neyronlarda eksitotoksiklikni inhibe qilishga muvaffaq bo'ldi. Ushbu CPP (Tat-YEKL) inson immunitet tanqisligi virusining 1-turi Tatproteinining 11 aa domenini o'z ichiga oladi, bu biriktirilgan yuklarning qon-miya to'sig'i va plazma membranasini kesib o'tishiga imkon beradi, keyin esa APga mos keladigan GluN2B C-terminusining 12 aa {{9} } bog‘lovchi motiv.

Insult terapiyasi uchun neyroprotektiv vositalar sifatida ushbu CPPlarni tanlash juda mos keladi NEVROGENERASYON TADQIQATLARI｜Jil 16｜No.2｜2021 yil fevral｜301-rasm 1｜ Neyroprotektiv peptidning ta'sir qilish mexanizmi TFLPP45 regeneratsiyasini o'z ichiga oladi burchak) bilan raqobatlashadi TrkB bilan o'zaro ta'sir qiluvchi protein (apelsin) eksitotoksiklik bilan bog'liq bo'lgan endositoz uchun muhim bo'lib, bu ikkilamchi retseptorlarni qayta ishlashni va neyronlarning o'limini oldini oladi.

TrkB ning ushbu noma'lum protein bilan o'zaro ta'siri nazorat peptid TMyc (binafsha doira) ishtirokida saqlanadi va neyronlarning o'limi eksitotoksik induktsiya tomonidan qo'zg'atiladi. CPP: Hujayraga o'tuvchi peptid; TFL457 va TMyc: Tatdan olingan CPPlar; TrkB: tropomiyozin bilan bog'liq kinaza B; TrkB-FL: katalitik faol to'liq uzunlikdagi retseptor.

chunki ishemik hududning yuqori endositik neyronlari Tatdan olingan peptidlarni (Vaslin va boshq., 2009) o'zlashtirishni kuchaytiradi, bu esa potentsial neyroprotektiv CPPlarning shikastlangan neyronlarga tanlab yo'naltirilishiga olib keladi. in vivo ishlatilganda ta'sir qiladi va boshqa retseptorlarning funktsiyalarini saqlab qolgan holda NMDAR haddan tashqari faollashuvining o'limga olib keladigan ta'sirini inhibe qilishi mumkin.

Neyroprotektiv maqsad sifatida o'rganilishi mumkin bo'lgan yana bir nomzod - bu neyronlarning hayotiyligi uchun zarur bo'lgan neyrotrofin retseptorlari va NMDARlarning quyi oqim ta'siri bo'lgan 220 kDa (Kidins220) kinaz D-o'zaro ta'siri. Biz Kidins220 ning kalpain tomonidan eksitotoksiklikda qayta ishlanishi bu oqsilning Golji apparatiga o'tishi va Rap1-GTPazning erta faollashishi natijasida ikkinchi darajali ekanligini ko'rsatdik (LópezMenéndez va boshq., 2019).

Eksitotoksik jarayonning keyingi bosqichlarida Kidins220 pastga regulyatsiyasi neyronlarning omon qolishini xavf ostiga qo'yadigan ERK faolligining pasayishi bilan bog'liq bo'lgan Rap1 inaktivatsiyasini boshqaradi. Shuning uchun, Kidins220 qo'zg'atuvchi endositozning oldini olish, Rap1 faollashtirish komplekslarining kalpani qayta ishlanishini inhibe qilish va shuning uchun Kidins220/Rap1/ERK prosurvival kaskadlarining yopilishiga xalaqit berish usuli sifatida tekshirilishi mumkin.

Va nihoyat, biz allaqachon TrkB-FL endotsitozining aralashuvi in ​​vitro va in vivo ham tegishli neyroprotektiv strategiya ekanligini ko'rsatdik. Biz eksitotoksiklik ushbu retseptorning sirt darajasini pasaytirishini va ketma-ket ravishda uning bir nechta proteazlar tomonidan hujayra ichidagi qayta ishlanishiga yordam berishini aniqladik (Tejeda va boshqalar, 2019). TrkB-FL pastga regulyatsiyasining asosiy mexanizmi uning hujayra ichidagi jukstamembran mintaqasini kalpain bilan parchalashdir (Vidaurre va boshqalar, 2012; 1-rasm).

TrkB-FL uchun ikkilamchi mexanizm, lekin TrkB-T1 regulyatsiyasi uchun asosiy mexanizm bu intramembran proteolizini ketma-ket metalloproteinaz/-sekretazaktsiya orqali tartibga soladi, bu esa biz BD012 va boshqalar kabi harakat qilganini ko'rsatganimizdek, bir xil retseptor ektodominining bu izoformlari tomonidan to'kilishini keltirib chiqaradi.

Umuman olganda, bu mexanizmlar nafaqat insultda, balki boshqa nevrologik kasalliklarda ham kuzatilgan eksitotoksisite orqali BDNF signalizatsiyasining chuqur o'zgarishiga olib keladi (Tejeda va Diaz-Guerra, 2017).

BDNF tomonidan boshqariladigan omon qolish yo'llarini saqlab qolish uchun biz retseptorlarning barqarorligi va qo'zg'aluvchanlik funktsiyasini nazorat qilish uchun muhim bo'lishi mumkin bo'lgan qisqa TrkB-FLjuxtamembran ketma-ketligini (aa 457-471) o'z ichiga olgan Tat-dan olinganCPP (TFL 457) ni ishlab chiqdik.

Tanlangan ketma-ketlik Hrsni o'z ichiga olgan turli xil oqsillar to'plami bilan o'zaro ta'sir qilish orqali TrkB-FL joylashuvi va funktsiyasini tartibga solish uchun muhim bo'lgan hujayra ichidagi mintaqaning bir qismidir (Huang va boshq., 2009).

Biz TFL457 peptidining eksitotoksisite bilan faollashgan erta TrkB-FL endositozini maxsus ravishda oldini olganligini kuzatdik, bu bir-biriga bog'liq bo'lmagan ketma-ketliklarni (TMyc) o'z ichiga olgan salbiy nazoratli CPPdan farqli o'laroq. Biz TFL457 TrkB-FLda 457-471 ketma-ketligi bo'yicha o'rnatilgan ba'zi protein/lar o'zaro ta'siri bilan raqobatlashishi mumkin deb taxmin qildik, bu esa qo'zg'aluvchanlikdan kelib chiqqan endositozni rag'batlantirish uchun zarur bo'ladi.

Ushbu peptid faqat TrkB-FL tomonidan o'rnatilgan o'zaro ta'sirlarga ta'sir qilishi sababli, boshqa sirt oqsillarining endositoziga ta'sir qilmaydi. Hujayra yuzasida qayta ishlanmagan retseptorni ushlab turish orqali TFL457 ikkinchidan kalpain va tartibga solinadigan intramembran proteolizi orqali TrkB-FL bo'linishiga to'sqinlik qiladi va shu bilan Tyr816 retseptorlari fosforlanishi va BDNF/TrkB/PLC signalizatsiyasi saqlanib qoladi.

Natijada BDNF yoki TrkBreseptor kabi neyronlarda muhim pro-survival oqsillarning ko'payishini ta'minlaydigan qayta aloqa mexanizmini ishga tushiradigan ushbu kaskadning quyi oqimida cAMP reaktsiyasi elementini bog'lovchi oqsil va miyositlarni kuchaytiruvchi omil 2-promotor faolligi saqlanib qoladi, bu esa neyronalviabilitenin oshishiga olib keladi.

Ishlab chiqilgan neyroprotektiv peptid insult terapiyasi uchun juda dolzarb bo'lishi mumkin, chunki sichqonchani doimiy ishemiya modelida u infarktda TrkB-FL pastga regulyatsiyasiga qarshi turadi va infarkt hajmini deyarli 30% ga samarali ravishda kamaytiradi (Tejeda va boshq., 2019).

Bundan tashqari, TFL457 nevrologik natijani yaxshilaydi, bu muvozanat va harakatni muvofiqlashtirishni baholashda sliplarning o'rtacha sonining 42% ga kamayishi bilan ko'rsatilgan.

Shuning uchun, bu natijalar insult terapiyasi uchun yangi va juda dolzarb maqsad sifatida eksitotoksisite tufayli kelib chiqqan TrkB-FL endositozini ochib beradi va boshqa omon qolish oqsillariga qaratilgan yangi dorilarni ishlab chiqish uchun yangi yo'llarni ochadi.

Margarita Dias-Gerra*

Instituto de Investigaciones Biomédicas "AlbertoSols", Consejo Superior de Investigaciones Científicas-Universidad Autonoma de Madrid (CSIC-UAM), Madrid, Ispaniya

Mualliflik huquqi litsenziya shartnomasi: Mualliflik huquqi litsenziya shartnomasi nashrdan oldin muallif tomonidan imzolangan.

Plagiat tekshiruvi: iThenticate tomonidan ikki marta tekshirildi. Peer tekshiruvi: Tashqi ko'rib chiqildi.

Ochiq kirish bayonoti: Bu ochiq kirish jurnali boʻlib, maqolalar Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4 shartlari asosida tarqatiladi.0 Litsenziya, bu boshqalarga asarni notijorat tarzda remiks qilish, sozlash va yaratishga imkon beradi, agar shunday boʻlsa. tegishli kredit beriladi va yangi ijod namunalari bir xil shartlar asosida litsenziyalanadi.

Ochiq sharhlovchi: Rayudu Gopalakrishna, Janubiy Kaliforniya universiteti, AQSh. Qo'shimcha fayl: Ochiq o'zaro baholash hisoboti 1.

Ma'lumotnomalar

1. Hardingham GE, Fukunaga Y, Bading H (2002) Ekstrasinaptik NMDARlar CREB ni o'chirish va hujayra o'lim yo'llarini tetiklash orqali sinaptik NMDARlarga qarshi turadi. NatNeurosci 5:405-414.

2. Huang SH, Zhao L, Sun ZP, Li XZ, Geng Z, Chjan KD, ChaoMV, Chen ZY (2009) To'liq uzunlikdagi TrkB retseptorlarining endotsitik aylanishida Hrs ning muhim roli, lekin TrkB.T1 sisoformasi emas. J Biol Chem 284:15126-15136.

3. Lopez-Menendez C, Simon-Garsiya A, Gamir-Morralla A, Pose-Utrilla J, Lujan R, Mochizuki N, Diaz-Guerra M, Iglesias T (2019) Kidins220 ning Golgik apparati apparati uchun eksitotoksik nishoni 1-faollashtirish komplekslari. Hujayra o'limi Dis 10:535.

4. Rudinskiy N, Grishchuk Y, Vaslin A, Puyal J, DelacourteA, Hirling H, Klark PG, Luti-Karter R (2009) Alfa va beta-adaptinlarning kalpainhidrolizasi sklatringa bog'liq endositozni kamaytiradi va neyrodegeneratsiyani rag'batlantirishi mumkin. J Biol Chem 284:12447-12458.

5. Scott DB, Michailidis I, Mu Y, Logothetis D, Ehlers MD(2004) Konservalangan membrana-proksimal signallar orqali NMDAreseptorlarini endotsitoz va degradativ saralash. JNeurosci 24:7096-7109.

For more information:1950477648nn@gmail.com