Mikrogliyadagi jinsiy aloqa bilan bog'liq farqlarni o'rganish nozik tibbiyotda o'yinni o'zgartirishi mumkin 4-qism

Stress mikrogliyaga ta'sir qiladi, lekin jinsiy aloqada bo'lgan o'zgarishlarga bir qancha omillar ta'sir qiladi

Bir nechta tadqiqotlar turli xil stress omillarining erkak va urg'ochi hayvonlar modellarida mikrogliyaga ta'sirini aniqlashga qaratilgan bo'lib, qisman ayollarning stress bilan bog'liq psixologik kasalliklarga ko'proq moyilligini tushunish zarurati bilan izohlanadi.

Stress va xotira o'rtasidagi bog'liqlik juda yaqin. Shuni ta'kidlash kerakki, mo''tadil stress bizning xotiramizni rag'batlantirishi mumkin, ammo ortiqcha stress xotiramizga katta ta'sir ko'rsatishi mumkin.

Birinchidan, mo''tadil stress odamlarni hushyor va diqqatni jamlashi mumkin. Biz ma'lum darajadagi stress ostida bo'lganimizda, miyamiz adrenalin va norepinefrin kabi ba'zi kimyoviy moddalarni avtomatik ravishda chiqaradi, ular miya neyrotransmissiyasini rag'batlantiradi va diqqatni tartibga soladi va shu bilan bizning xotiramizni yaxshilaydi. Misol uchun, biz muhim imtihonga yoki suhbatga tayyorgarlik ko'rayotganimizda, mo''tadil taranglik va bosim bizni ko'proq diqqat bilan va vijdonan tayyorlanishga undaydi va shu bilan yaxshi natijalarga erishamiz.

Biroq, haddan tashqari stress odamning miyasini yomon holatda qoldirishi va salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkin. Stress juda katta bo'lsa, inson tanasi favqulodda javob beradi, bu bizning miyamizning diqqatini jamlashiga to'sqinlik qiladi va asab tizimi va xotiramizga ta'sir qiladigan ba'zi zararli kimyoviy moddalarni chiqaradi. Misol uchun, biz uzoq vaqt stressda bo'lsak, miyamiz kislorod etishmasligi holatida ishlaydi, bu bizning miya hujayralarimizga zarar etkazadi, bu bizning xotiramiz va fikrlash qobiliyatimizga ta'sir qiladi.

Shuning uchun biz bosimga to'g'ri munosabatda bo'lishni o'rganishimiz va uning bizni bosib olishiga yo'l qo'ymasligimiz kerak. Stressga duch kelganda, stressdan xalos bo'lishning ba'zi usullari mavjud, masalan, jismoniy mashqlar, nafas olish usullari, meditatsiya va dam olishning boshqa usullari. Ushbu tuzatishlar orqali biz his-tuyg'ularimiz va stressimizni muvozanatlashtira olamiz va shu bilan xotirani yaxshilaymiz. Biz o'zimizga, qobiliyatlarimizga va muayyan bosim va qiyinchiliklarga dosh berish qobiliyatimizga ishonishimiz kerak, keyin esa mo''tadil bosim ostida yaxshiroq natijalar va qiymat yaratishimiz kerak.

Muxtasar qilib aytganda, stress va xotira o'rtasida o'rtacha stress xotira qobiliyatimizni rag'batlantirishi mumkin, ortiqcha stress esa xotiramizga ta'sir qilishi mumkin. Biz bosimga duch kelganimizda yaxshiroq ishlashimiz uchun stress bilan kurashishning ba'zi usullarini o'zlashtirishimiz kerak. Keling, hayotning qiyinchiliklari va qiyinchiliklariga faol qarshi turaylik, o'zimizga ishonamiz va o'zimizdan ustunmiz. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche deserticola xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche deserticola an'anaviy xitoylik dorivor material bo'lib, u juda ko'p noyob ta'sirga ega, ulardan biri xotirani yaxshilashdir. Cistanche deserticola samaradorligi uning tarkibidagi ko'plab faol moddalar, jumladan, tanin kislotasi, polisakkaridlar, flavonoid glikozidlar va boshqalardan kelib chiqadi. Ushbu ingredientlar miya sog'lig'ini turli yo'llar bilan yaxshilashi mumkin.

Qisqa muddatli xotirani qanday yaxshilashni bilish tugmasini bosing

Bir tadqiqot 10-11-11-haftalik erkak va urg'ochi kalamushlarda cheklov stressining ta'sirini taqqosladi va o'tkir stress erkak kalamushlarda astarlangan mikrogliyalar ulushini oshirdi va urg'ochilarda teskari ta'sir ko'rsatdi, surunkali stress esa astarlangan mikrogliyalar ulushini kamaytirdi. ayollar va erkaklarda hech qanday ta'sir ko'rsatmadi (Bollinger va boshq., 2016).

Bu ta'sir yosh, miya maydoni va stress turiga bog'liq bo'lib tuyuladi, chunki boshqalar P0-P14 erkaklarda onaning ajralishi ventral tegmental sohada glial sonlarni kamaytirganini, kalamushlar va urg'ochilar bilan solishtirganda, lekin hech qanday o'zgarish kuzatilmadi. qora rangda (Chocyk va boshq., 2011).

Prenatal stress, shuningdek, mikroglia nasllariga ta'sir qildi va, xususan, hujayralarni yallig'lanish stimulyatorlariga sezgir qildi, shuning uchun LPS Iba1 immunoreaktivligini 2- oylik erkak sichqonlardan 2- oygacha oshirdi (Diz-Chaves va boshq., 2013).

Alohida tadqiqotda, {{0}oylik erkak yoki urg'ochi kalamushlarda surunkali oldindan aytib bo'lmaydigan engil stress mikroglial morfologiyaga ta'sir ko'rsatmadi, ammo homilador to'g'onlarga deksametazon qo'llash urg'ochilarning hipokampusidagi mikroglial jarayonlarning soni va uzunligini va erkaklarning yadrolaridagi mikroglial jarayonlarni ko'paytirdi. (Gaspar va boshq., 2021).

Insultda yallig'lanishni jinsga xos tarzda yo'naltirish muhim

Miyaning ishemik yoki mexanik shikastlanishi ko'plab o'zgarishlarni, shu jumladan mikroglial faollashuv bilan tavsiflangan o'tkir yallig'lanish reaktsiyasini keltirib chiqaradi. Taxminan 15 yil davomida 9 milliondan ortiq kattalar ishtirok etgan aholiga asoslangan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, ayollarda insult xavfi erkaklarnikiga qaraganda ancha past bo'lgan, ammo bu nisbat yoshga qarab o'zgarib turardi, bunda premenopozal ayollar kamroq himoyalangan va keksa yoshdagi ayollar ko'proq himoyasiz bo'lgan; Umuman olganda, ayollarning oqibati yomonroq (Roy-O'REILLY va Mccullough, 2014; Vyas va boshq., 2021).

Keksa ayollarda zaiflikning kuchayishi asosiy omili estrogenlarning antioksidant, yallig'lanishga qarshi va neyroprotektiv ta'sirining yo'qolishi bo'lib, ular qo'shimcha ravishda mitoxondrial funktsiyani (Torrens-Mas va boshq., 2020) va kuchaytiruvchi signal yo'llarini, shu jumladan fosfatidilni faollashtiradi{3}} kinaz (PI3K) va yadro omili eritroid 2 bilan bog'liq omil 2 (Nrf2) (Ishii va Warabi, 2019).

Estrogenlar singari, progesteron mikroglial faollashuvni (Yilmaz va boshq., 2019) va miya arteriyasining okluziyasini (MCAO) bostiradi, mikroglialaktivatsiyani va neyronlarning shikastlanishini susaytiradi va funktsional natijalarni yaxshilaydi (Zhu va boshq., 2019). Biroq, eksperimental modellarda estrogen va progesteronning ko'rinadigan foydali ta'siriga qaramay, klinik foydalanishga tarjima qilish samaradorlikning yo'qligi va / yoki muhim yon ta'siri tufayli ishonchli dalillarni taqdim eta olmadi (Liu va Yang, 2013; Gibson va Bath, 2016).

Qon tomirlari modellari bo'yicha tadqiqotlar neyroinflamatuar o'zgarishlar kontekstida jinsiy farqlarni ta'kidladi. Misol uchun, MCAO urg'ochi sichqonlarga nisbatan erkak sichqonlarda Iba1immunoreaktivligi va diffuziya vaznli ko'rish orqali aniqlangan infarkt maydoni bilan baholangan katta mikroglial faollashuvni keltirib chiqardi.

Bu erkaklardagi yallig'lanish fenotipi bilan solishtirganda ayollarda mikroglial gen ifodasi neyroprotektiv/neyroreparativ fenotipni aks ettirishi bilan bog'liq edi (Villaet boshq., 2018). Qizig'i shundaki, erkak sichqonlardan mikrogliya bilan transplantatsiya qilish bilan solishtirganda, urg'ochi sichqonlardan mikrogliya bilan transplantatsiya qilinganidan so'ng MCAO qilingan erkak sichqonlarda infarkt hajmi kamaygan (Villa va boshq., 2018). Boshqa omillar ishemik shikastlanishga javoban jinsga bog'liq farqlarni qisman tushuntirishi mumkin, shu jumladan, yaqinda ko'rib chiqilganidek, poli ADP riboza polimeraza (PARP) -/kaspaza 3-ga ​​bog'liq neyron hujayralari o'limiga olib keladigan yo'llarning faollashuvidagi farqlar (Spychala va boshq. , 2017).

Shunisi e'tiborga loyiqki, neyron hujayralarining o'limi kalamushlarda vaqtinchalik miya ishemiyasidan keyin vaqt bilan bog'liq o'zgarishlarni o'rganishda aniqlangan mikroglial faollashuvdan keyingi davrda ko'rinadi (Hamby va boshq., 2007).

Ushbu tadqiqotda PARP inhibitori PJ34 ishemiya bilan qo'zg'atilgan mikroroglial faollashuvni to'liq blokirovka qildi va neyronlarning o'limini sezilarli darajada kamaytirdi. Yaqinda PJ34 ning ishemikdan keyingi yuborilishi kortikal qo'zg'atuvchi nitrat oksidi (ipsilateral) ning MCAO tomonidan qo'zg'atilgan ko'payishini susaytirgani ko'rsatilgan. ), matritsa metallopptidaz 9 (MMP9) va TNF mRNK erkaklarda, lekin urg'ochi sichqonlarda emas, lekin bu erkaklar va urg'ochilarda mikroglial faollashuv belgilarini kamaytirdi (Chen va boshq., 2020). Doimiy ravishda P9 sichqonlarida PJ34 erkak sichqonlarda infarkt hajmini kamaytirdi, lekin urg'ochilarda emas va bu erkak sichqonlarda Iba1+COX{2+ hujayralarining kamayishi bilan bog'liq bo'lib, mualliflar tomonidan yallig'lanish mikrogliyasi sifatida talqin qilingan (Charriaut) -Marlangue va boshqalar, 2018).

PARPni ham inhibe qiluvchi minosiklin eksperimental insultda, shuningdek, erkak sichqonlarda neyroprotektiv ekanligi aniqlandi, lekin urg'ochi sichqonlarda emas (Li va Mccullough, 2009). Bu juda muhim, chunki ba'zi istiqbolli klinik ma'lumotlarga ko'ra, minosiklin o'tkir insultni davolashda foydali bo'lishi mumkin (Malhotra va boshq., 2018), ammo jinsga bog'liq farqlar, agar mavjud bo'lsa, o'rganilishi kerak. Proliferator bilan faollashtirilgan retseptor alfa (PPAR) agonistlari. Yallig'lanishli sitokin ishlab chiqarishni kamaytiradi, chunki ular yadro omili KB (NFKB) faollashishini kamaytiradi, shuningdek, potentsial foyda keltiradi va bunday agonistlardan biri, fenofibrat, faqat erkak sichqonlarda bo'lsa ham, MCAO tomonidan qo'zg'atilgan infarkt hajmini kamaytirishi ko'rsatilgan (Dotson va boshq., 2016). 

Ayol sichqonlarida eksperimental insultdan keyin nisbiy himoyani ta'minlashi mumkin bo'lgan qo'shimcha omillar IL{0}}ajratuvchi CD8+ T hujayralarining ko'payishi (Banerji va boshq., 2013) va IL{3}} signalizatsiyasining ko'tarilishi (Rahimian). va boshq., 2019), ular erkak sichqonlarida ko'rinmaydi.

Shunisi muhimki, IL-10 va IL-4 modulyarmikroglial faollashuvni susaytiradi (Lyons va boshq., 2007a,b; Laffer va boshq., 2019). IL-4 ning himoya ta'siri mustahkamlanadi. estrogen yuqori bo'lgan estrus siklining fazalarida urg'ochilarda kuzatiladigan infarkt hajmining kamayishi va nevrologik nuqsonlar IL-4-defisitli urg'ochi sichqonlarda yo'qligini aniqladi (Xionget boshq., 2015).

Boshqa tomondan, hipokampusdagi IL-4 ni oshiradigan PPAR agonistlari (Loan va boshq., 2009) insult xavfini kamaytiradi (Liu va Vang, 2019). Qisqasi, bu topilmalar yallig'lanishni nazorat qilish bilan birga ekanligini ko'rsatadi. insultning foydali terapevtik variantini ta'minlashi mumkin, davolashda jinsga bog'liq farqlar (a) samaradorlikni oshirish va (b) klinik topilmalar noto'g'ri talqin qilinishiga yo'l qo'ymaslik uchun hisobga olinishi kerak.

Travmatik miya shikastlanishida jinsiy aloqa bilan bog'liq yallig'lanishga e'tibor

Erkaklar ayollardan ko'ra ko'proq bosh miya jarohati (TBI), ayniqsa ish bilan bog'liq jarohatlar va yo'l-transport hodisalari natijasida ko'proq azoblanadi, ammo erkaklar va ayollarda tiklanish o'xshashmi yoki yo'qmi, yoshni o'z ichiga olgan omillarga qarab, klinik tadqiqotlar aralash dalillar bilan aniq emas. va shikastlanishning og'irligi.

Yaqinda o'tkazilgan 156 ta tadqiqotning meta-tahlili, jarohatlar engil o'rtacha deb tasniflanganda erkaklarnikiga qaraganda ayollarda yomonroq natijalarni ko'rsatdi va jarohat o'rtacha-og'ir deb tasniflanganda yaxshiroq, ammo statistik kuch bu xulosaga ta'sir qilgan (Gupte va boshq., 2019).

Hayvonlar modellarida dalillar ham aralashtiriladi va bu erda chalkash muammolarga ishlatilgan model, baholangan natijalar, hayvonlarning yoshi va urg'ochilardagi o'zgarishlarni baholashga nisbatan e'tiborning nisbiy etishmasligi kiradi. Shunga qaramay, so'nggi sharhlarda ta'kidlangan TBIasdagi estrogenlarning himoya roli foydasiga ko'rinadi (Spani va boshq., 2018; Gupte va boshq., 2019); 17 -estradiol qon tomirlari va qon-miya to'sig'i funktsiyasiga TBI sabab bo'lgan zararni susaytiradi, hujayra ichidagi kaltsiy va mitoxondriyal disfunktsiyani oshiradi (Kovesdi va boshq., 2020).

Jarohatlarga javoban jinsiy aloqa bilan bog'liq farqlarni yaqinda ko'rib chiqish erkak sichqonlarda ko'proq zararli ta'sir ko'rsatadi (Rahimian va boshq., 2019). Bu COX2 ekspressiyasining ortishi, apoptozning kuchayishi (Gunther va boshq., 2015) va penetratsion kortikal shikastlanishdan keyin erkak sichqonlarda urg'ochi sichqonlarga nisbatan kengroq mikroglial faollashuv va/yoki mikroglial sonlarning ko'payishini ko'rsatadigan ma'lumotlarni tasdiqlaydi (Acaz-Fonseca va boshq. ,2015) yoki boshqariladigan kortikal ta'sir (Doran va boshq., 2019). Oxirgi modelda jarohatdan keyingi o'tkir va subakut fazalarida erkak sichqonlarning korteksida, talamusida va tishli giruslarida ko'proq tajovuzkor neyroinflamatuar profil kuzatilgan (Villapol va boshqalar. al., 2017).

Ushbu mualliflar, shuningdek, TBIdan 1-7 kun o'tgach, erkak sichqonlarning miyasida Iba{0}} hujayralarining ko'payishi, urg'ochi sichqonlarda esa ramifikatsiyalangan mikrogliyalar soni ko'payganligi haqida xabar berishdi. Yallig'lanish sitokinlaridagi jinsiy aloqa bilan bog'liq o'zgarishlar urg'ochi sichqonlar po'stlog'ida IL-1 va TNF mRNKning ertaroq va qisqa muddatli o'zgarishlari bilan ham kuzatilgan, bu ikkalasining erkaklar korteksida yanada izchil ortishi bilan farqlanadi (Villapol va boshq. , 2017).

Jarohatdan keyin erkak sichqonlarda makrofaglarning ko'proq infiltratsiyasi kuzatilgan (Villapol va boshq., 2017; Doran va boshq., 2019), ehtimol keksa kalamushlarda va APP/PS1 sichqonlarida tasvirlangan mikroglialaktivatsiyadagi o'zgarishlarni qo'zg'atgan (Barrett va boshq., 2015a, b).

Mikrogliyadagi jinsiy aloqa bilan bog'liq farqlarga hissa qo'shishi mumkin bo'lgan omillar

Jinsiy gormonlar

Mikrogliyadagi jinsga bog'liq farqlarning sabablari aniq emas, chunki jinsiy gormonlarning roli aniq omillardan biridir va bu ta'sir etarlicha isbotlangan.

Estrogen barcha immun hujayralarga, shu jumladan mikroglia; retseptorlar tomonidan induktsiya qilingan hujayra ichidagi signal kaskadlariga chuqur ta'sir ko'rsatadi, shuningdek, immun funktsiyasi genlarining promotorlarida joylashgan estrogen reaktsiyasi elementlarini to'g'ridan-to'g'ri faollashtiradi, ikkalasi ham immun vositachilar ishlab chiqarishni nazorat qiladi (Akosta-Martinez, 2020). ).Shunday qilib, estradiol neonatal sichqonlarda mikrogliyaning fagotsitik sig'imidagi jinsga bog'liq farqni yo'q qildi (Nelson va boshq., 2017) va mikrogliyadagi LPS tomonidan qo'zg'atilgan o'zgarishlarni katta yoshli erkak kalamushlardan, lekin urg'ochi kalamushlardan (Loram va boshq., 2012) susaytirdi. Yoshga bog'liq o'ziga xos ta'sirlar haqida xabar berilgan.

Misol uchun, mikroglialtranskriptoma, hech bo'lmaganda NFKB tomonidan boshqariladigan genlar nuqtai nazaridan, yosh sichqonlarda ovariektomiya yoki 17 -estradiol bilan davolash bilan sezilarli darajada o'zgarmagan (Villa va boshq., 2018), lekin keksa sichqonlarda yallig'lanish molekulalarini, shu jumladan TIL1N va ovariektomyupregulatsiyalangan. va yaqinda ko'rib chiqilgan (Villa va boshq., 2016; Lenz va Nelson, 2018; Acosta-Martinez, 2020) LPSga (Benedusi va boshq., 2012) sezgirlikni oshirdi.

Yaqinda o'tkazilgan tadqiqot 17 -estradiolning jinsiy dimorfik ta'siri haqida xabar berdi va ayniqsa, hipokampus va gipotalamusdagi yoshga bog'liq Iba1 immunoreaktivligi 25-oylik erkak sichqonchani emas, balki urg'ochi sichqonlarni davolash orqali kamayganini va bu ta'siri gippokamp kastratsiya bilan inhibe qilingan, ovariektomiya esa hech qanday ta'sir ko'rsatmagan (Debarba va boshq., 2021), bu estrogenlar C57BL / 6NIA yoshli urg'ochi sichqonlarning hipokampusidagi mikrogliya sonini kamaytirganini ko'rsatgan oldingi ishlarga ziddir (Lei va boshq., 2003) .Ba'zi ma'lumotlarga ko'ra, estrogen bilan davolash hayvonlar modellarida TBI sabab bo'lgan o'zgarishlarni yaxshilaydi.

Neyronlarda membrana bilan bog'langan estrogen retseptorlarining mavjudligi shikastlanishdan keyin estrogen bilan davolash qilingan hayvonlarda kuzatilgan neyronlarning omon qolishini oshirishga bevosita hissa qo'shishi mumkin (Brotfain va boshq., 2016) (3-rasmga qarang). Biroq, estrogenlarning mikrogliyaga ta'siri ham muhim rol o'ynaydi. neyronlarni tejash, ehtimol PI3K faollashuvi orqali NFkB faollashuvini inhibe qilish orqali (Crespo-Castrillo va Arevalo, 2020).

Boshqalar, TBIdan keyin erkak yoki urg'ochi sichqonlarning estrogenining foydali ta'siri yo'qligini ta'kidladilar (Bryus-Keller va boshq., 2007). Progesteron retseptorlari neyronlar va glialarda ham ifodalanadi va miya shikastlanishining hayvonlar modellarida progesteron uchun himoya roli mavjud. TBIda ham qayd etilgan (Webster va boshq., 2015; Spani va boshq., 2018; Gupte va boshq., 2019), ammo klinik tadqiqotlar progesteronning umumiy foydali ta'sirini aniqlay olmadi (Skolnick va boshq., 2014; Chase, 2015; Brotfain va boshq., 2016) va ettita randomizatsiyalangan nazorat ostidagi sinovlarning ameta-tahlili progesteron bilan davolash bemorlarda o'tkir TBI natijalariga sezilarli ta'sir ko'rsatmasligini aniqladi (Lin va boshq., 2015).

Xuddi shunday, hayvonlar modellaridagi afzalliklarga qaramay, estrogenlarni klinik sharoitda qo'llashni qo'llab-quvvatlovchi dalil ishonchsizdir (Kovesdiet boshq., 2020). Agar keyingi klinik tadqiqotlar uchun ish olib boriladigan bo'lsa, gormonlarni davolashning potentsial jinsga xos afzalliklariga e'tibor qaratish kerak (Xaksari va boshq., 2018). Menopauzada estrogenning yo'qolishi yog 'miqdori, insulinning ko'payishi bilan bog'liq degan dalillar kam. qarshilik va u bilan bog'liq yallig'lanish, bularning barchasi kasallik xavfini anglatadi va AD xavfini oshiradi.

Gormonlarni almashtirish terapiyasi xavfni kamaytirishi mumkin bo'lgan aniq imkoniyatga qaramay, klinik tadqiqotlar bunday terapevtik yondashuv uchun ozgina dalda berdi. Biroq, yaqinda o'tkazilgan meta-tahlil shuni ko'rsatdiki, baholangan 16 ta tadqiqotda (Song va boshq., 2020) umumiy foydali ta'sir mavjud bo'lsa-da, hal qilinishi kerak bo'lgan chalkashliklar mavjud bo'lib, ulardan biri ADda gormon terapiyasi uchun muhim oyna mavjudligini aniqlashdir. , taklif qilinganidek (Song va boshq., 2020; Wu va boshq., 2020).

Estrus siklida mikrogliya o'zgarishini tahlil qilishga e'tibor gormonal nazoratning ta'sirini tushunishimizni chuqurlashtiradi, ammo estrus siklini mikroglial holat bilan bog'laydigan ma'lumotlarning kamligi mavjud. Biroq, paraventrikulyar yadroda mikrogliya holatini aks ettirishi mumkin bo'lgan stressdan kelib chiqqan IL{1}} ifodasi metetrus davrida zaiflashgani xabar qilingan (Arakawa va boshq., 2014).

Bundan tashqari, estrus sikli bo'ylab medial prefrontal korteksdagi o'zgarishlarning transkriptomik tahlili tsikl davomida erkaklar va ayollar namunalari o'rtasidagi farqlardan sezilarli darajada chuqurroq bo'lgan juda ko'p farqlarni aniqladi.

Farqlar metabolizmdan hujayra signalizatsiyasigacha bo'lgan bir nechta hujayra funktsiyalarini qo'llab-quvvatlovchi oqsillarni kodlaydigan genlardagi o'zgarishlarni aks ettiradi. Mualliflar neyron funktsiyasi kontekstidagi o'zgarishlarni muhokama qilishgan bo'lsa-da, ko'pchilik hujayra signalizatsiyasi, hujayra yopishishi va membrana funktsiyasi mikrogliyadagi o'zgarishlarni ham aks ettirishi mumkin (Duklot). va Kabbaj, 2015).

Boshqa omillar

Xromosoma tuzilishi jinsga bog'liq farqlarga sezilarli hissa qo'shadi, chunki X va Y xromosomalaridagi genlar turli xil immun funktsiyalariga ega bo'lgan oqsillarni kodlaydi. Bu erkaklar sub'ektlaridan olingan monotsitlardan LPS tomonidan qo'zg'atilgan yallig'lanishli sitokin ishlab chiqarish ayollarga qaraganda ko'proq ekanligi, shuningdek, fenotipik ravishda erkak bo'lgan, ammo qo'shimcha X xromosomaga ega bo'lgan Klaynfelter sindromi bo'lgan shaxslardan ko'proq ekanligi aniq ko'rsatilgan (Klein va Flanagan, 2016; Lefevre va boshqalar. ,2019).So'nggi modellarning rivojlanishi xromosomalarning ba'zi kasalliklarda jinsga bog'liq farqlarga qo'shgan hissasini tushunishning ortishiga sabab bo'ldi.

Masalan. Proteolipid oqsili tomonidan qo'zg'atilgan EAE XY-Sry bilan solishtirganda XX Sry bo'lgan SJL-kastratsiyalangan erkak sichqonlarda, shuningdek, XY- sichqonlari bilan solishtirganda XX Sry tuxumdonida XX ayolda kuchliroq edi (Smith-Bouvier va boshq., 2008). Mualliflarning ta'kidlashicha, nisbiy himoya XY sichqonlarida Th2 sitokinlarining yuqori ishlab chiqarilishi bilan bog'liq. Bundan tashqari, tuxumdonli XX urg'ochi limfa tugunlari hujayralarining WT urg'ochi ayollarga qabul qilingan o'tkazilishi XY- sichqonlari hujayralariga qaraganda og'irroq kasallikni keltirib chiqardi va bu torakal orqa miyada CD45+ hujayralarining ko'payishi taklif qilinganidek, yallig'lanishning kuchayishi bilan bog'liq edi.

Shunga o'xshash yondashuv AD modelida xromosomalarning o'limga qo'shgan hissasini baholash uchun ishlatilgan, chunki AD bilan og'rigan ayollarning uzoq umr ko'rishi erkaklarnikiga qaraganda ko'proq. X xromosomasining qo'shilishi chidamlilikni ta'minlaganligi xabar qilingan. Xususan, XY-APP sichqonlari gonadal fenotipli XXAPP sichqonlariga qaraganda ertaroq vafot etdi va kognitiv test XY-APP sichqonlarining ishlashi yomonroq ekanligini ko'rsatdi (Daviset boshq., 2020).

Ikkala tadqiqot ham patologiyasi yallig'lanishni o'z ichiga olgan ushbu ikkita kasallikning xromosoma tuzilishining ta'sirini ko'rsatadi, lekin hech biri yallig'lanish o'zgarishi yoki mikrogliyadagi o'zgarishlar tafsilotlarini aniq baholamaydi. Jinsiy xromosomalarning mikrogliyaga ta'sirini o'rganuvchi adabiyotlar kam.

Mikrogliya epigenetik nazorat ostida ekanligiga shubha yo'q (Cheray va Jozef, 2018) va haqiqatan ham epigenetik o'zgarishlar AD ning APP23 modeli va trigger neyropatologiyasida (Wendelnet boshq., 2018) mikrogliyada LPS tomonidan qo'zg'atilgan immun xotirani asoslaydi, lekin jinsga bog'liq farqlar bo'lmasa ham. o'rganildi.Miyada epigenetik o'zgarishlarni ko'rsatadigan jinsga bog'liq ko'p farqlar tasvirlangan; Masalan, DNK metilatsiyasi va metillangan CpG joylari erkaklarnikiga qaraganda ayol miyasida aniqroq bo'ladi, ERa ifodasi promotor modulyatsiyasi bilan modulyatsiyalanadi va onaning xatti-harakati erkaklar va ayollarda keyingi hayotdagi xatti-harakatlarga / patologiyalarga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan differentsial epigenetik o'zgarishlarni keltirib chiqaradi (Ratnu va boshq. ., 2017).

Biroq, amannerdagi mikrogliyaga qaratilgan epigenetik o'zgarishlar, jinsiy farqlarni tushuntirishi mumkin. Mikroglial fenotip va funktsiyaga ta'sir qiluvchi boshqa omillar qatorida ko'p rolli mikroRNKlar (miRNK) mavjud bo'lib, ular immun tarmoqlarni tartibga solish va mikrogliyadagi miRNAseq tahlili jinsiy aloqani aniqladi. -bog'liq farqlar (Kodama va boshq., 2020).

MiRNKni sezilarli darajada kamaytiradigan mikrogliyadagi Dicerni yo'q qilish, erkak va urg'ochi sichqonlarning mikrogliyadagi tetrankriptomiga differensial ta'sir ko'rsatdi va erkaklarda immun faollashuvi va yallig'lanishni aks ettiruvchi genlarning yuqori regulyatsiyasiga olib keldi. Mikroglial faollashuvga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan yana bir omil - bu immunitet hujayralarining infiltratsiyasi. Shu nuqtai nazardan, makrofaglarning keksa kalamushlar va APP/PS1 sichqonlarining miyasiga infiltratsiyasi yallig'lanishning kuchayishi bilan bog'liqligi ko'rsatilgan (Barrett va boshq., 2015a,b), ikkala modeldagi makrofaglar esa yallig'lanish stimulyatorlariga sezgir bo'lib, ularning hissa qo'shishini ko'rsatmoqda. yallig'lanish.

Muhimi, oqim sitometrik tahlili shuni ko'rsatdiki, CD11b+/CD45 yuqori makrofaglar soni 12-oylik ayolning miyasida APP/PS1, sichqonlar bilan solishtirganda ko'proq bo'lgan (Unger va boshq., 2018), bu ko'proq ekanligini ko'rsatmoqda. Katta yoshli urg'ochi sichqonlarda kuzatilgan yallig'lanish mikrogliyasi, hech bo'lmaganda, makrofaginfiltratsiya natijasida yuzaga kelishi mumkin. Bundan farqli o'laroq, kattalar sichqonlarida travmatik miya shikastlanishidan keyin makrofaglarning infiltratsiyasi erkaklarda ayollarga qaraganda ko'proq bo'lgan (Doran va boshq., 2019), mikroglial faollashuv va neyronlarning shikastlanishining dalillari bilan parallel ravishda, hech bo'lmaganda jarohatdan keyingi dastlabki bosqichlarda.

XULOSA

Ushbu ko'rib chiqishda asosiy e'tibor mikroglial faollashuv va neyroyallig'lanishdagi jinsiy farqlar bilan birlashtirilgan, ularning patogenezini tavsiflovchi va hissa qo'shadigan sharoitlarga qaratilgan. Shuning uchun savol tug'iladi: jinsga xos bo'lgan davolash usullari, xususan, neyroyallig'lanish va mikroglial faollashuvga qaratilgan terapiya aniq dori-darmonga qadam bo'ladimi?

Muammo yaxshilanayotgan bo'lsa-da, davom etayotgan klinik tadqiqotlarda ayollarning kam vakilligini hal qilishdir (Labots va boshq., 2018; Steinberg va boshq., 2021). 2000 va 2009 yillar oralig'ida FDA tomonidan tasdiqlangan dorilar bo'yicha o'tkazilgan 38 ta tadqiqot hisobotida gender nomutanosibligi birinchi bosqichda sodir bo'lgan, ammo II va III bosqichlarda emas (Labots va boshqalar, 2018), ammo 2000 va 2020 yillar oralig'idagi 2020 klinik sinovlar tahlili shuni ko'rsatdiki, jinsiy aloqa Klinik tadkikotlarda tarafkashlik saqlanib qolmoqda (Steinberg va boshq., 2021) va yaqinda o'tkazilgan tadqiqot shuni ta'kidladiki, ayollar Ispaniyadagi AD klinik sinovlariga qo'shilish uchun oldindan skrining mezonlariga kamroq javob berishlari va ta'lim asosiy omil bo'lgan (Rosende-Roca va boshqalar) al., 2021).

SDori vositalarining so'rilishi va chiqarilishi, tarqalishi va metabolizmidagi oldingi farqlar tasvirlangan va erkaklarnikiga nisbatan ayollarda ko'proq nojo'ya dori reaktsiyalari haqida xabar berilgan (Whitley va Lindsey, 2009) dorilarga, xususan, markaziy asab tizimiga ta'sir qiluvchi dorilarga jinsiy dimorfik javoblarni ta'kidlaydi. AD kontekstida, yaqinda o'tkazilgan ko'rib chiqish va meta-tahlil shuni ko'rsatdiki, ADning 56 randomizatsiyalangan klinik sinovlaridan faqat 7 tasi jinsiy tabaqalashtirilgan natijalarni o'z ichiga olgan va xulosaga kelgan (Martinkova va boshq., 2021) va jinsga bog'liq farqlar bo'yicha ma'lumotlarning nisbiy etishmasligi. dori samaradorligi qayd etilgan (Ferrettiet boshq., 2018).

Shu nuqtai nazardan, ADda giyohvand moddalarni davolashda gender ta'sirini aniq tahlil qilish uchun chaqiruv qilingan (Schwartz va Weintraub, 2021), lekin bu AD bilan cheklanib qolishi mumkin emas va bu printsip keng miqyosda, ayniqsa jinsiy aloqa bilan bog'liq bo'lgan sharoitlarda qo'llanilishi kerak. kasallik tarqalishida farqlar mavjud.

MUALFOLAR HISSALARI

Muallif ushbu asarga yagona hissa qo'shuvchi ekanligini tasdiqlaydi va uni nashr etishni ma'qulladi.

MOLIYALASH

Bu ish Irlandiya Ilmiy Jamg'armasi (15/iA/3052 va 11PI/1014) ML bo'yicha asosiy tadqiqotchilar tomonidan qo'llab-quvvatlangan.

ADABIYOTLAR

1.Abd-Elrahmon, KS, Albaker, A., De Souza, JM, Ribeiro, FM, Schlossmacher, MG, Tiberi, M., va boshqalar. (2020). Abeta oligomerlari Altsgeymer kasalligi modelidagi sichqonlarda patofizyolojik GluR5 signalini jinsga qarab tanlash usulida induktsiya qiladi.Sci. Signal. 13: eabd2494. doi: 10.1126/scisignal.abd2494

2.Acaz-Fonseca, E., Duran, JC, Carrero, P., Garcia-Segura, LM, and Arevalo, MA (2015). Kortikal miya shikastlanishidan keyin glia reaktivligidagi jinsiy farqlar. Glia63, 1966–1981. doi: 10.1002/glia.22867

3.Akosta-Martines, M. (2020). Estrogen retseptorlari orqali mikroglial fenotiplarni shakllantirish: miya shikastlanishi va kasalliklarga jinsga xos neyroinflamatuar javoblar bilan bog'liqligi. J. Farmakol. Exp. U erda. 375, 223–236. doi: 10.1124/jpet.119.264598

4.Airas, L., Nylund, M. va Rissanen, E. (2018). Pozitron emissiya tomografiyasi yordamida ko'p sklerozli bemorlarda mikroglial faollashuvni baholash. Old neyrol9: 181. doi: 10.3389/fneur.2018.00181

5 . Altmann, A., Tian, ​​L., Henderson, VW, Greicius, MD va ALZHEIMER'SDsease Neuroimaging Initiative. (2014). Jinsiy aloqa APOE bilan bog'liq Altsgeymer kasalligini rivojlanish xavfini o'zgartiradi. Ann. Neyrol. 75, 563–573. doi: 10.1002/ana.24135

6.Arakawa, K., Arakawa, H., Hueston, CM va Deak, T. (2014). Urg'ochi kalamushlarda stress tufayli paydo bo'lgan interleykin-1 ning markaziy ifodalanishiga estrus sikli va tuxumdon gormonlarining ta'siri. Neyroendokrinologiya 100, 162-177. doi: 10.1159/000368606

7.Ardalan, M., Chumak, T., Vexler, Z. va Mallard, C. (2019). Perinatal yallig'lanishning miyaga jinsiy ta'siri: neyro-psixiatrik kasalliklarga ta'siri. Int. J. Mol. Sci. 20:2270. doi: 10.3390/ijms20092270

8.Ardekani, BA, Convit, A. va Bachman, AH (2016). MIRIAD ma'lumotlarining tahlili hipokampal atrofiya rivojlanishida jinsiy farqlarni ko'rsatadi. J. AltsgeymerlarDis. 50, 847–857. doi: 10.3233/JAD-150780

9.Au, B., Dale-Mcgrath, S. va Tierney, MC (2017). Engil kognitiv buzilishning tarqalishi va tarqalishidagi jinsiy farqlar: meta-tahlil. AgeingRes. Vahiy 35, 176–199. doi: 10.1016/j.arr.2016.09.005

10.Barha, CK va Liu-Ambrose, T. (2018). Jismoniy mashqlar va qarigan miya: jinsdagi farqlarni hisobga olish. Brain Plast. 4, 53–63. doi: 10.3233/BPL180067

For more information:1950477648nn@gmail.com