Flavonoidlar - salomatlik va uzoq umr ko'rish uchun tabiiy sovg'alar

Iltimos, murojaat qilingoscar.xiao@wecistanche.comqo'shimcha ma'lumot uchun

Annotatsiya:Sutemizuvchilarning qarishi to'qimalar va organlarning progressiv atrofiyasi va makromolekulyar DNK, oqsil va lipidlarning tasodifiy shikastlanishining to'planishi bilan birga keladi. Flavonoidlar mukammal antioksidant, yallig'lanishga qarshi va neyroprotektiv ta'sirga ega. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, flavonoidlar qarish hujayralarini yo'q qilish, qarish bilan bog'liq sekretsiya fenotiplarini (SASP) inhibe qilish va metabolik gomeostazni saqlab qolish orqali qarishni kechiktirishi va sog'lom umrni uzaytirishi mumkin. Biroq, faqat bir nechta tizimli tadqiqotlar flavonoidlarni anti-aging uchun klinik davolashda tasvirlab berdi, ularni yanada chuqurroq o'rganish kerak. Ushbu sharh birinchi navbatda qarish va makromolekulyar zarar o'rtasidagi bog'liqlikni ta'kidlaydi. Keyin, biz organizmlarning sog'lig'i va umrini uzaytirishda flavonoid molekulalarining rolidagi yutuqlarni muhokama qilamiz. Ushbu tadqiqot flavonoidlarga asoslangan dori dizayni va rivojlanish va klinik ilovalar uchun muhim ma'lumotlarni taqdim etishi mumkin.

Kalit so‘zlar:flavonoidlar; makromolekulyar shikastlanish; salomatlik muddati; qarish

1.Kirish

Qarish butun dunyo bo'ylab eng ko'p kasallanish, o'lim va sog'liqni saqlash xizmatlaridan foydalanish uchun javobgar bo'lgan surunkali kasalliklar uchun xavf omillaridan biri hisoblanadi [1,2]. Bunday surunkali kasalliklarga ateroskleroz, yurak-qon tomir kasalliklari, insult, saratonning aksariyati, diabet, buyrak etishmovchiligi, surunkali o'pka kasalliklari, osteoporoz, artrit, ko'rlik, demans va neyrodegenerativ kasalliklar kiradi. Qarish, shuningdek, odamlarni geriatrik sindromga va immunitetning pasayishiga va jismoniy tiklanishiga moyil qiladi. Ushbu surunkali kasalliklar ko'pincha keksa odamlarda uchraydi. Qarishning patologiyaga qanday ta'sir qilishini tushunish orqali ko'plab surunkali kasalliklar uchun yangi terapevtik vositalar paydo bo'ladi, bu esa qarishni to'g'ridan-to'g'ri yo'naltirish orqali inson salomatligini uzaytirish imkoniyatini beradi [3]. Shu sababli, uzoq muddatli foydalanish xavfsizligi va samaradorligiga javob beradigan qarishga qarshi dori-darmonlarni topish har doim qarish sohasiga aralashuvning muhim strategiyasi bo'lib kelgan.

Flavonoidlar meva, sabzavot, choy, vino va xitoy dorivor o'simliklarida keng tarqalgan tabiiy fenolik birikmalarning xilma-xil oilasidir[4]. Flavonoidlar ikkita aromatik halqa va bitta piran halqasidan tashkil topgan asosiy C6-C3-C6 15 uglerod skeletiga ega. oksidlanish, ya'ni flavonlar, flavonollar, flavanonlar, izoflavonlar, flavanol va antosiyaninlar (1-rasm)[5]. Taniqli antioksidant ta'sirga qo'shimcha ravishda, flavonoidlar yallig'lanishga qarshi, vazodilatator, antikoagulyant, kardioprotektiv, diabetga qarshi, kimyoviy himoya, neyroprotektiv va semirib ketishga qarshi ta'sirga ega [5]. So'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, flavonoidlar ham tegishli anti-aging ta'sirga ega. Quercetin va dasatinib kombinatsiyasi in vitro qarigan hujayralarni yo'q qilish, jismoniy funktsiyani yaxshilash va sichqonlarning umrini ko'paytirish uchun kuzatilgan [6]. Qizig'i shundaki, diabetik buyrak kasalligi [7] va idyopatik bemorlarda I bosqich klinik sinovlarida. o'pka kasalligi [8], dasatinibni quercetin bilan qo'llash pl6 va SA{16}}gal qarish belgilarini samarali ravishda kamaytirishi ko'rsatilgan. Fisetin va luteolin kabi ko'proq flavonoidlar ham qarigan hujayralarni yo'q qilishi va qarishga qarshi ta'sirga ega ekanligi aniqlangan [9,10]. Biroq, flavonoidlarning qarishga qarshi mexanizmi hali to'liq tushunilmagan va odamlarda ularning klinik qo'llanilishi uchun asos yaratish uchun ko'proq tadqiqotlar talab etiladi.

Bu erda biz qarishga qarshi foydalari bo'lgan flavonoidlar bo'yicha so'nggi tadqiqotlar natijalarini umumlashtiramiz. Ularning makromolekulalar keltirib chiqaradigan zararni kamaytirish yoki hujayraning tiklanish qobiliyatini oshirish orqali hujayrada tuzatilmagan shikastlanishlar to'planishini kechiktirishga ta'siriga alohida e'tibor beriladi.flavonoidlarFlavonoidlarning preklinik va klinik jihatlardagi roli ham muhokama qilinadi. Bu ushbu birikmalar asosida dori-darmonlarni loyihalash va ishlab chiqish va qarishga qarshi vositalardan klinik foydalanish uchun zarur ma'lumotlarni taqdim etish imkoniyatiga ega.

Iltimos, ko'proq bilish uchun shu yerni bosing

2. Hujayraning qarishi tuzatilmagan zarar tufayli yuzaga keladi

Qarish haqidagi hozirgi tushuncha hali genetik kashfiyotning dastlabki bosqichida bo'lsa-da, mavjud dalillar shuni ko'rsatadiki, insonning qarishi zarar va tiklanish jarayonlari muvozanati bilan bog'liq va atrof-muhit ta'siri va genetika ta'sir qiladi (2-rasm). Qarishning xususiyatlaridan biri uning makromolekulyar shikastlanish bilan bog'liqligidir. Agar organizm o'z xohishiga ko'ra hujayralarni almashtira olmasa yoki zararni susaytira olmasa, hujayra ichidagi shikastlanishlar to'planib, mezbon hujayra va boshqa hujayralarga zarar etkazadi, uning funktsiyasini buzadi va oxir-oqibat yoshga bog'liq kasalliklarga va o'zini qarishga olib keladi. Qarishning to'qqizta belgilari umumlashtirilgan [2] va qarish tadqiqotchilari tomonidan keng e'tirof etilgan. Genomik beqarorlik telomerlarning yorilishi, epigenetik o'zgarishlar va proteostazning yo'qolishi shikastlanishning asosiy sabablari hisoblanadi. Makromolekulyar shikastlanishning eng keng tarqalgan turlari DNK oqsili va lipidlarning shikastlanishidir.

2.1.DNKning shikastlanishi va ta'mirlanishi

DNKning shikastlanishi qarishning asosiy sababi sifatida kuchli nomzod deb hisoblangan [11]. DNK shikastlanishiga oksidlovchi modifikatsiyalar, bitta va ikki zanjirli uzilishlar (DSB) va in vitro va in vivo mutatsiyalar kiradi [12,13]. Ko'pgina tadqiqotlar DNK shikastlanishining to'planishi qarish bilan bog'liqligini ko'rsatdi [14,15].hesperidin ishlatiladiHujayralardagi DNK shikastlanishini tiklash uchun to'liq DNK ta'mirlash tizimi ham yaratilgan. Sutemizuvchilar hujayralarida DNKni tiklashning asosiy yo'llari asosiy eksizyonni tuzatish (BER), mos kelmaslikni tuzatish (MR), nukleotidlarni kesishni tuzatish (NER) va ikki zanjirli uzilishni tuzatish (DSBR). qarish bilan [16]. Shunday qilib, qarish jarayonida tuzatilmagan DNK shikastlanishi yanada to'planadi. Qayta tiklanmagan DNK shikastlanishi genomning beqarorligiga olib kelishi va hujayraning qarishi yoki o'limiga olib keladigan signal kaskadini keltirib chiqarishi mumkin va tegishli hujayra qarishi fenotiplari [17,18]. 50 dan ortiq DNK ta'mirlash kasalliklari neyrodegeneratsiya, saraton va yurak-qon tomir kasalliklari kabi qarish bilan bir-biriga mos keladigan turli darajadagi fenotiplarga ega bo'lganligi tasvirlangan [19].

Shakl 2. Makromolekulyar shikastlanish qarishni keltirib chiqaradigan asosiy ta'sirlar va mexanizmlarning diagrammasi. Irsiy yoki atrof-muhit omillari ta'sirida zarar etkazish (genotoksik stress, oksidlovchi stress va boshqalar) qarish jarayonida makromolekulalarga (asosan, DNK, oqsillar va lipidlar) zarar etkazadi va hujayra ichidagi zararni to'planishiga olib keladi. Shu bilan birga, hujayradagi tiklanish qobiliyati qarish bilan pasayadi, bu esa hujayrada tuzatilmagan zararlarning to'planishiga olib keladi. To'plangan tuzatilmagan zarar mutatsiyalar yoki xromosoma aberatsiyasiga olib kelishi mumkin, bu esa genomning beqarorligiga olib keladi. Jiddiy qisqartirilgan telomerlar DNKni tiklash va shikastlanish reaktsiyasini (DDR) faollashtiradi va hujayra qarishiga olib keladi. To'plangan tuzatilmagan zarar autofagiya va ER-UPR ga ta'sir qiladi va oqsil kompleksi stexiometriyasining yo'qolishiga olib keladi. Mitoxondriyal disfunktsiya NAD va yadroviy DNK ta'miri natijasida kelib chiqqan mahrumlik, DNKning shikastlanishi natijasida kelib chiqqan mitoxondrial avtofagiya nuqsonlari va mtDNK replikatsiyasiga ta'sir qiluvchi mtDNK polimeraza ekspressiyasidagi o'zgarishlar tufayli yuzaga keladi.yo'qolgan imperiya cistancheTo'plangan tuzatilmagan zarar ozuqa moddalarini sezish yo'lini buzadi, bu tiklanish va signal uzatilishiga ta'sir qiladi. To'plangan tuzatilmagan zarar hujayralarning qarishini keltirib chiqaradi va DDR tomonidan qo'zg'atilgan apoptoz, qarilik, erta tabaqalanish va ildiz hujayralari joyidagi o'zgarishlar orqali ildiz hujayralar hovuzining tugashiga olib keladi. Hujayra qarishi yallig'lanishli sitokinlar va inhibitiv o'sish signallari orqali hujayralar o'rtasidagi aloqaga ta'sir qiladi.

cistanche qarishga qarshi bo'lishi mumkin

2.2.Oqsilning shikastlanishi

Turli ichki va tashqi omillar hujayra ichidagi oqsillarni doimo shikastlaydi. Oqsillarning buzilishi, o'z navbatida, ularning ko'pligi sababli ko'plab hujayra ichidagi yo'llarga ta'sir qilishi mumkin. Protein sifatini nazorat qilish (PQC) proteomaning ishlashini ta'minlash uchun juda muhimdir. Proteinning sifati tarjima mexanizmi va yordamchi oqsillarning (jumladan, molekulyar şaperonlar) faolligi bilan kafolatlanadi, parchalanish esa avtofagiya va proteazoma funktsiyalari bilan boshqariladi. Qarish jarayonida oqsil shikastlanishining to'planishi asosan (i) tarjimaning ishonchliligining pasayishi [20,21], (ii) oqsil şaperonlarining regulyatsiyasi [22,23] va (iii) proteazoma faolligining pasayishi [24] va boshqalar bilan bog'liq. oqsil sintezi va sifatini nazorat qiluvchi omillar. Zararlangan oqsillar proteostatik stressga, noto'g'ri qatlamlangan/aggregatsiyalangan oqsillarning to'planishiga va oqsil toksikligiga hissa qo'shadi, bu esa hujayralarning qarishini yanada kuchaytiradi.

2.3.Lipidlarning shikastlanishi

Lipidlarning shikastlanishi, asosan, qarigan hujayralarda to'plangan lipofussin, parchalanmaydigan oqsil va lipid oksidlanish mahsuloti tufayli yuzaga keladi [25]. Lipofussin - bu lipidlar, metallar va noto'g'ri qatlamlangan oqsillar tomonidan hosil bo'lgan avtofluoresan lipopigment bo'lib, u ayniqsa nerv hujayralari, yurak mushaklari hujayralari va terida ko'p bo'ladi [26]. Lipofussin madaniyat va invivoda qarigan hujayralarning yana bir ko'rsatkichi sifatida paydo bo'ladi [27]. ,28]. Oxirgi tadqiqot natijalari shuni ko'rsatadiki, lipofussin proteazomalarni inhibe qilish, autofagiya va lizosomal degradatsiyani zaiflashtirish va ROS hosil bo'lishiga sabab bo'ladigan metall ionlari havzasi rolini o'ynash orqali turli darajadagi hujayra metabolizmini, hujayra o'limini va apoptozni faol ravishda o'zgartirishi mumkin [29]. Bundan tashqari, dispersiv to'qima bo'ylab tarqalgan konlarning tabiati lipofussin diffuziya mexanizmini va yangi lipofussin agregatlarini ekishni qo'llab-quvvatlashi mumkin [30]. Shuni ta'kidlash kerakki, zarar to'planishi hatto hujayra bo'linishi to'xtatilganda ham davom etadi va bir necha oy yoki hatto yillar davom etishi mumkin.

2.4. Qayta etilmagan zarar to‘planishining molekulyar, hujayrali va tizimli oqibatlari

Zarar to'planganda, u hujayra taqdiri qarorlarini va qarish bilan bog'liq voqealarni keltirib chiqaradi. Qayta tiklanmagan zarar genom barqarorligi, disfunktsiyali telomerlar, epigenetik o'zgarishlar, oqsil gomeostazi va qarish davrida hujayra ichidagi mitoxondrial disfunktsiya kabi molekulyar oqibatlar bilan chambarchas bog'liq. To'plangan dalillar DNKning shikastlanishi yoshga bog'liq epigenetik o'zgarishlarning muhim omili ekanligini ko'rsatadi [31,32]. DNKning shikastlanishi transkripsiyani to'xtatish (transkripsiya bosimi) yoki mutatsiyalar yoki epimutatsiyalar vositasida transkripsiya shovqinini oshirish orqali oqsil gomeostazini stressga olib kelishi mumkin. Bu oqsillar va oqsil komplekslarining yig'ilishiga, stokiyometriyasiga, to'g'ri katlanishiga va funktsiyasiga ta'sir qilishi mumkin, bu esa barqaror holatdagi oqsil stressi va agregatsiyasiga olib keladi. Yoshga bog'liq vosita disfunktsiyasi va shikastlangan mitoxondriyal patologiya E3 ubiquitin ligase parkin etishmovchiligi bo'lgan sichqonlarda topilgan, bu parkin etishmovchiligi tufayli mitoxondriyal tozalashning buzilishi Parkinson kasalligi patologiyasining asosi bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi [33].mikronlashtirilgan tozalangan flavonoid fraktsiyasi 1000 mg qo'llaniladiDINA zararini tuzatishning o'zi oqsil gomeostazi mexanizmini zo'riqishi mumkin [34]. Tarkibida lipofussin bo‘lgan vegetarian taomlar yosh meva chivinlarining sport qobiliyatini pasaytiradi, somatik to‘qimalarda va gemolimfada AGE bilan o‘zgartirilgan oqsil va karbonillanish oqsilining to‘planishi tezlashadi, bu esa meva chivinlarining sog‘lig‘ini sezilarli darajada qisqartiradi [35].

Hujayra darajasidagi shikastlanish hujayraning qarishiga olib keladi va ildiz hujayra hovuzlarini tugatadi (2-rasm). Bleomitsin, doksorubitsin yoki sisplatin kabi birikmalar ko'pincha DNKning tuzatib bo'lmaydigan shikastlanishiga olib keladi va hujayra qarishiga olib keladi [36]. Qarish pashshalarida tarjima xatosi sezilarli darajada oshdi, oqsil sintezining ishonchliligi esa turlarning umrini uzaytirdi [21]Lipofussin qarigan hujayralarning o'ziga xos belgisi sifatida qayd etilgan [37]. To'qimalarda shikastlanishning to'planishi, shuningdek, ildiz hujayra uyasidagi mikro muhitga yoki ildiz hujayralari va organlarning qarishiga ta'sir qiluvchi omillarning tizimli aylanishiga ta'sir qilishi mumkin. Keksa Drosophila ichak ildiz hujayralarida [38] va sichqonlarning ichak kriptlarida [39] yoshga bog'liq DNK shikastlanishining to'planishi haqida xabarlar mavjud. Shunday qilib, hujayralarning shikastlanishi hujayralar va ildiz hujayralarining qarishini tezlashtiradi.

Zararning to'planishi, shuningdek, qarish paytida immunitet mikro muhiti va ozuqa moddalarini sezishga ta'sir qiladi. C.elegansda DNKning shikastlanishi tug'ma immunitet reaktsiyasini keltirib chiqarishi, proteostazni kuchaytirishi va tizimli stressga chidamliligini oshirishi mumkin [40]. Chaperone oqsili HSP70 ubiquitin E3 ligaza PDLIM2 va proteazoma o'rtasida proin-yallig'lanish NF-kB signalini inhibe qilish uchun ko'prik vazifasini bajaradi [41]. Shikastlanish va ta'mirlash tizimlari ozuqa moddalarini sezish yo'llarini, shu jumladan ILS, sirtuinlar va AMP bilan faollashtirilgan protein kinaz (AMPK) tomonidan boshqariladigan mTOR yo'llarini tartibga soladi [42,43]. DNK zarar sensori ATM energiya o'zgarishiga javoban AMPK yo'lini faollashtirishi mumkin. mTOR ning o'zi DNK shikastlanishidan keyin ATR (zarar sensori) ga bog'liq holda vaqtinchalik fosforlanadi [4]. Ubiquitin ligaza kompleksi GID AMPK faoliyatini va organizmning umrini tartibga soladi [45].

Xulosa qilib aytganda, zararning to'planishi hujayra qarishining asosiy sabablaridan biri, hujayralar o'rtasidagi tizimli muvozanat va qarishning asosiy belgilaridir.

3.Flavonoid birikmalari qarishga qarshi vosita sifatida xizmat qiladi

So'nggi yigirma yil ichida flavonoidlar qarish va qarish bilan bog'liq kasalliklarning oldini olish uchun istiqbolli tabiiy parhez molekulalari sifatida e'tiborni tortdi. Qarishning turli usullariga ko'ra, qarishga qarshi flavonoidlar senolitik flavonoidlar, senomorf flavonoidlar va antisenessensiya faolligiga bo'linadi (1-jadval).

3.1.Senolitik flavonoidlar

Yosh hujayralar va ular tomonidan chiqariladigan qarilik bilan bog'liq sekretsiya fenotiplari (SASP) to'qimalar va organlarning qarishiga olib keladigan muhim omillardir [6]. Shuning uchun qarigan hujayralarni o'ldirishga qaratilgan terapevtik yondashuvlar salomatlik muddati va umrini uzaytirishi mumkin. "Senolitik" birikmalar qarigan hujayralarni o'ldirishi mumkin [75].oteflavonoidQuercetin dasatinib bilan birgalikda qarigan inson endotelial hujayralariga qarshi samarali bo'lib, qarigan MEFlarni [46] yo'q qilishda samaraliroq bo'lib, SASP omillarining [47] ifodalanishini kamaytiradi. eski sichqonlar [6] va yurak-qon tomir kasalliklari va temporomandibular bo'g'imlarning nasli [76] kabi yoshga bog'liq kasalliklarni yaxshilaydi. Bundan tashqari, ochiq yorliqli klinik tadkikotda, uch hafta ichida og'iz orqali qabul qilingan quercetin va dasatinib 6-daqiqa yurish masofasini, yurish tezligini va stuldan turish qobiliyatini yaxshilagan va tana funktsiyasi batareyasini besh kundan keyin qisqartirgan. oxirgi doza [5,77].

Ko'rib chiqilgan 10 ta polifenoldan iborat panelda fisetin yetishtirilgan qarilik sichqoncha va inson fibroblastlarida kuchli senolitik bo'lgan, luteolin esa qarigan hujayralarni tozalashga zaif ta'sir ko'rsatgan. Fisetin keksa sichqonlarning o'rtacha va maksimal umrini oshirdi [9]. Ta'kidlash joizki, fisetin bilan davolash SARS-CoV-2-bilan bog'liq sichqon-koronavirus sichqonchaning eski patogenlari bilan ta'sirlanganda, o'limni, hujayra qarishini va yallig'lanish belgilarini sezilarli darajada kamaytirdi va antiviral antikorlarni oshirdi [78]. Fisetin yallig'lanish omillariga yaxshi ta'sir qilgani uchun u klinik tadqiqotlarda COVID-19 disfunktsiyasini va keksalarda haddan tashqari yallig'lanish reaktsiyasini engillashtirish uchun ishlatilgan (NCT0453729). Burton va boshqalar. luteolin LPS bilan davolash qilingan kattalar sichqonlarida IL-1 va IL{10}} uchun bo'yalgan mikrogliyalar ulushini sezilarli darajada kamaytirganini ko'rsatdi [10]. 3.2.Senomorf flavonoidlar

Senomorfiklar SASP yoki yallig'lanishga qarshi sekretsiyani aniq bostirish orqali qarish bilan bog'liq fenotiplarni to'xtata oladigan birikmalar va xun qo'shimchalarini nazarda tutadi. Oxirgi tadqiqot natijalari shuni ko'rsatadiki, flavonoidlar apigenin, kaempferol va 4,4'dimetoksixalkon ham shunday "ksenomorfik" ta'sirga ega (1-jadval). Apigenin flavonoidlarning flavon kichik sinfiga kiradi va avtomobil Nrf2 yo'lini faollashtirish orqali qarish jarayonini kechiktiradi [79]. Apigenin IRAK1 va IRAK4, p38-MAPK va NF-kB[49] orqali inson fibroblast hujayralarida IL{7}}a signalizatsiyasini inhibe qilish orqali SASPni qisman inhibe qiladi. Kaempferol flavonol bo'lib, u IL-6, IL-8 va IL{15}}b ifodasini sezilarli darajada inhibe qilgan, ammo bleomitsin bilan qo'zg'atilgan qarigan BJ hujayralarida qarishning o'ziga sezilarli ta'sir ko'rsatmagan. Uyali mexanizmni o'rganish shuni ko'rsatdiki, qarigan BJ hujayralarida kaempferol, hech bo'lmaganda qisman, IRAK1 / IkBa / NF-kB p65 signaliga aralashish orqali vositachilik qilishi mumkin [50,80].

3.3. Flavonoidlarning boshqa antisenessensiya faolligi

Bundan tashqari, ko'payib borayotgan flavonoidlar qarish jarayonini kechiktirishi isbotlangan. 1-jadvalda ko'rsatilganidek, bu birikmalar flavonoidlarning turli to'plamlarini o'z ichiga oladi. Flavonoid 4,4'-dimetoksixalkon (DMC) an'anaviy xitoy tibbiyotida uzoq umr ko'rish va salomatlikni mustahkamlovchi ta'sirga ega bo'lgan Anjelika keiskei Koizumi o'simlikidan olingan. DMC xamirturush, qurtlar va chivinlarning umrini uzaytiradi va autofagiyani qo'zg'atish uchun GATA transkripsiya omillari orqali inson hujayra madaniyatining qarishini sekinlashtiradi [51].

Naringenin va nobiletin Rutaceae oilasiga mansub Citrus L. oʻsimliklarining mevalarida keng tarqalgan. Ularning ikkalasi ham antioksidant ta'sirga ega va qarigan hujayralardagi ROSni kamaytirishi mumkin. Bundan tashqari, naringenin qarish natijasida etkazilgan zararning yurak-qon tomir belgilarini kamaytirishga sezilarli ta'sir ko'rsatadi [52]. Drosophiladagi hayot davomiyligini tahlil qilish tajribasi shuni ko'rsatdiki, 400 um / L naringenin bilan davolash umrni 22,62 foizgacha uzaytirishi mumkin [53] Biroq, nobiletinning roli asosan anormal energiya almashinuvini tartibga solishda. Nobiletin retinoid kislota retseptorlari bilan bog'liq etim retseptorlarini (RORs) sirkadiyalik va metabolik gen ifodasini qayta qurish, sirkadiyalik ritmni kuchaytirish va metabolik sindromning oldini olish uchun mo'ljallangan [66]. Bundan tashqari, nobiletin-RORlar skelet mushaklari mitoxondrial nafas olishni optimallashtirishi va yuqori yog'li dietali sichqonlarda sog'lom qarishni rag'batlantirishi haqida xabar berilgan [67].

Genistein - soya mahsulotlaridan olingan izoflavon. Genistein qon tomir silliq mushak hujayralarida hujayra qarishini kamaytirish uchun autofagiyani keltirib chiqaradi [55]. Genistein NF-kB faolligining yoshga bog'liq o'sishini va kalamushlarda NF-KB ga bog'liq proinflamatuar genning in vivo jonli ifodasini kamaytirdi; Shunday qilib, u yallig'lanishga qarshi birikma sifatida ishlatilishi mumkin [56]. Epikatexinning qarishga qarshi ta'siri ham qayd etilgan. Epikatexin kalamushlarda endotelial hujayralarning qarishini teskarisiga olib keladi va qon tomirlari faoliyatini yaxshilaydi [63]. Epikatexin bilan qo'shimchalar keksa sichqonlarning omon qolish darajasini va skelet mushaklari degeneratsiyasi [64] va miya disfunktsiyasi [65] kabi yoshga bog'liq fenotiplarni yaxshilash uchun kuzatilgan.

Mirisetin va dihidromiritsetin bir nechta o'simliklarda, ayniqsa ba'zi tez-tez iste'mol qilinadigan meva va sabzavotlarda (qulupnay, uzum) ishlab chiqariladi. Ular Evropa va Qo'shma Shtatlarda oziq-ovqat qo'shimchalari sifatida tasdiqlangan. Omon qolish tajribalari shuni ko'rsatadiki, ikkala birikma ham umrni uzaytiradi [58,60]. Qizig'i shundaki, miritsetin va dihidromiritsetinning ADga qarshi ta'siri borligi xabar qilingan [81].

Rutin, tabiiy flavonoid glikozid birikmasi, keng qamrovli qarishga qarshi ta'sirni aniqladi. Rutin HDF [68] bilan davolash qilingan drozofilaning umrini uzaytirish uchun autofagiyani keltirib chiqarishi mumkin va IIS signalizatsiya yo'lini [69] tartibga solish orqali qarish bilan bog'liq metabolik disfunktsiyani samarali ravishda yaxshilashi mumkin. Bundan tashqari, rutinni qo'llash neyron hujayralarida ROS va yallig'lanishga qarshi sitokinlarning (TNF- va IL-1) ifodasini kamaytiradi, bu AD rivojlanishining oldini oladi va qarigan miyani himoya qiladi yoki neyrodegenerativ jarayonni sekinlashtiradi [70].

Hesperidin - sitrus mevalaridan olingan flavanon glikozid bo'lib, u turli xil farmakologik xususiyatlarga ega, shu jumladan antioksidant, xolesterinni pasaytiruvchi va yallig'lanishga qarshi xususiyatlarga ega. Gesperidinning topikal qo'llanilishi qarigan epidermisning funktsional anormalliklarini, shu jumladan epidermal o'tkazuvchanlik to'sig'ining anormal funktsiyasini, epidermal differentsiatsiyani, lipid ishlab chiqarishni va stratum corneum kislotasini yaxshilashi mumkin [82]. Hesperidin Nrf2 ni ko'tardi va ROSni kamaytirdi, bu xamirturushning replikativ muddatini sezilarli darajada uzaytirdi [71]. Hesperidin bilan davolash Nrf2 protein darajasini ko'tarish va fermentativ antioksidantlarning faolligini oshirish orqali keksa kalamushlarning yuraklarini samarali himoya qildi [72]. Bundan tashqari, naringin, hesperetin va neohesperidin kabi ba'zi boshqa sitrus flavonoidlari ham xamirturushda ROS tozalash va qarishga qarshi potentsial faollikni saqlab qolgan [83].

Theaflavinlar qora choy ishlab chiqarish jarayonida katexinlarning endogen polifenol oksidaza va peroksidaza ta'sirida konversiyasidan olinadi [84]. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, theaflavin ichak ildiz hujayralarining haddan tashqari ko'payishini kechiktirishi, ichak disbiyozining oldini olish va Imd signalizatsiya yo'lining faollashuvini inhibe qilishi va shu bilan Drosophila hayotini uzaytirishi mumkin. Shu bilan birga, theaflavin sichqonlarda DSS keltirib chiqaradigan kolitning oldini olishda samaralidir [73]. Bundan tashqari, theaflavin sichqonchaning osteoartrit modelida Nrf2 ni faollashtirish orqali oksidlovchi stressdan kelib chiqqan hujayra qarishidan himoya qilishi mumkin [85]. Bundan tashqari, o'rta yoshli sichqonlarni theaflavin 3-gallat bilan davolash qarilik bilan bog'liq patologiyani yaxshilash bilan birga gipotalamus nerv ildiz hujayralarida qarishni kamaytirdi [74].

Muxtasar qilib aytganda, qarishga qarshi ta'sirga ega flavonoidlar ham turlari, ham ta'sir qilish usullari bo'yicha xilma-xildir. Xuddi shu kichik sinf molekulalari ham qarishga qarshi maqsadlarga ega, bu ularning tegishli tartibga solish mexanizmlarini ochish uchun batafsilroq tadqiqotlar kerakligini ko'rsatadi.

4. Flavonoidlarning qarish zararini yumshatishdagi foydalari

Zararning hujayra va tizimli qarishiga muhim ta'siri tufayli, zararni yo'q qilish yoki tiklash zararni tiklashning muvozanat holatini tiklashga yordam beradi va shu bilan qarish tezligini sekinlashtiradi. Ko'pgina topilmalar flavonoidlarning 3-rasmda ko'rsatilganidek, zararni kamaytirish va to'qimalar gomeostazini tiklashda muhim rol o'ynashini ko'rsatadi.

Flavonoidlar turli xil zararlanishlar natijasida kelib chiqqan hujayra shikastlanishini kamaytirishi mumkin. Quercetin qizil qon hujayralarini oksidlovchi stress va genotoksiklikdan in vitro [86] himoya qiladi. Quercetin, shuningdek, hujayralarni endoplazmatik retikulumdagi noto'g'ri qatlamlangan oqsillarning stressidan himoya qilishi mumkin [87]Genistein N-CoR va PML-ning tanlab fosforillanishga bog'liq bog'lanishini inhibe qilish orqali PML-RAR tomonidan qo'zg'atilgan N-CoR oqsilining noto'g'ri qatlamlanishini sezilarli darajada qaytarishi mumkin. RAR [88]. Kaempferol [89] va apigenin [90] virusli infektsiyani cheklash va virusli IRES tomonidan boshqariladigan tarjima faoliyatini inhibe qilish uchun ichki ribosoma kirish joyi (IRES) bilan bog'liq proteinni o'zgartirishi mumkin. Shu tarzda, flavonoidlar manbadan hujayra shikastlanishini kamaytirishi mumkin. Ko'pgina flavonoidlar DNKning shikastlanishiga turli yo'llar bilan ta'sir qilishi mumkin. Flavonoidlar luteolin, naringenin va rutin in vitro [91] va in vivo [92] UVB tomonidan qo'zg'atilgan DNK shikastlanishini samarali ravishda susaytiradi. Kvarsetin kalamushlarda NRF2/Keapl signalizatsiya yoʻliga yoʻnaltirish orqali 12-dimetilgidrazin vositasida oksidlovchi stress va DNK zararini samarali tarzda bartaraf etishi xabar qilingan [93]. Yaqinda dihidromiritsetinni o'z ichiga olgan nanokapsulalarda UVB ta'siridan kelib chiqqan DNK zarariga qarshi 50 foiz quyoshdan himoya qiluvchi omil (SPF-DNK) borligi xabar qilingan.

radiatsiya va 99,9 foiz DNK shikastlanishiga qarshi himoya [94]. Shuningdek, epikatexin inson gepatokarsinoma hujayralarida N-nitrosodibutilamin (NDBA) va N-nitrosopiperidin (NPIP) tomonidan qo'zg'atilgan DNK shikastlanishidan himoya qilishi aniqlandi [95]. Epikatexin miritsetin insonning ingichka ichak hujayralarida gomologik bo'lmagan uchli birlashuvchi DNKning ikki zanjirli uzilishini ta'mirlashni faollashtiradi [96]. Shuning uchun flavonoidlar DNKning shikastlanishini kamaytiradi va hujayralarning DNKni tiklash qobiliyatini oshiradi, shu bilan tuzatilmagan zararning to'planishini kamaytiradi.

Oksidlanish shikastlanishi qarish va yoshga bog'liq kasalliklar bilan bog'liq patologik jarayonlarda asosiy rol o'ynaydi, deb ishoniladi va uning asosiy biokimyoviy mexanizmlari batafsil yoritilgan [2,97]. Antioksidant qobiliyati flavonoidlarning muhim faolligidir. APRE-19 hujayralarida apigeninning qattiq dispersiyasi antioksidant fermentlarning ifodalanishini kuchaytiradi va Nrf2 yo‘li orqali avtofagiyani kuchaytiradi va shu bilan inhibe qiladi.retinaning oksidlovchi shikastlanishi [98]. Sichqonlarning tabiiy qarish modelida fisetin prooksidantlarni sezilarli darajada kamaytiradi va qarish natijasida kelib chiqadigan oksidlovchi stress bilan kurashish uchun antioksidantlar darajasini oshiradi [99]. Dihidromiritsetin PI3K/Akt/FoxO3a signalizatsiya yo'lini faollashtirish orqali natriy nitroprussid tomonidan qo'zg'atilgan inson kindik venasi endotelial hujayralarining oksidlanish shikastlanishini kamaytirishi mumkin [100]. Nobiletin palmitat tomonidan qo'zg'atilgan ROS va mitoxondriyal disfunktsiyani susaytiradi, madaniy alfa sichqoncha jigarining 12 hujayralarida [101]. Bundan tashqari, naringenin [102], luteolin [103], genistein [104], kempferol [10.5] va quercetin [106] oksidlovchi zararni turli yo'llar bilan inhibe qilishlari kuzatilgan. Shu sababli, flavonoidlar qarigan hujayralardagi oksidlovchi zararni bartaraf etishi va hujayralarga qarish va qarish bilan bog'liq kasalliklarni engishga yordam berishi mumkin.

Flavonoidlar, shuningdek, oqsil zararini kamaytirish va olib tashlash jarayonida ishtirok etadi. Epikatexin 67 kDa laminin retseptorlari [107] orqali eukaryotik translatsiya uzayish omili 1A (eEF1A) ni oshiradi. Preadipotsitlarni fisetin bilan davolash 70 kDa ribosoma oqsili S6 kinazning (S6K1) fosforlanishini kamaytirdi. Nobiletin Akt / mTOR signalizatsiyasining faollashuvini sezilarli darajada blokirovka qildi va S6K1 va eukaryotik tarjimani boshlash omili 4E-bog'lovchi protein 1 (4EBP1) ning fosforillanishini sezilarli darajada inhibe qildi [108]. Fosfor bilan bog'liq S6K elF4B va ribosoma oqsili S6 (RPS6) ni nishonga oladi. Shu bilan birga, 4EBP eIF4E-eIF4G o'zaro ta'sir interfeysida eukaryotik boshlash omili 4E(eIF4E) bilan bog'lanib, uning tarjimani boshlash kompleksini [109] hosil qilishiga yo'l qo'ymaydi va shu bilan tarjimaning ishonchliligiga ta'sir qiladi.

Quercetin ayniqsa HSP70 ifoda darajasini o'chirishi mumkin. Oldingi tadqiqotlar HSP90 inhibitörleri senolitik faollikka ega ekanligini ko'rsatdi [10]. Luteolin IFN-y va HSP90 ifodasi va ekzosomal sekretsiya ta'sirini o'zgartirish, immun hujayralar nisbatini tartibga solish va toshbaqa kasalligini inhibe qilish orqali toshbaqa kasalligining patologik o'zgarishlari va alomatlarini engillashtirishi mumkin. Myritsetin HSP90 va TGF-retseptorlari Ⅱ bog'lanishiga to'sqinlik qiladi va shu bilan fibroblast faollashishini oldini oladi. Bu flavonoidlar chaperon molekulalarining faolligini ham tartibga solishi mumkinligini ko'rsatadi. Proteazoma faolligi va avtofagiya oqsil sifatini nazorat qilishning muhim qismlari va zararlangan oqsillarni yo'q qilishning mazmunli usuli hisoblanadi. Miritsetin proteazoma degradatsiyasi mexanizmini tartibga solish orqali neyrodegenerativ oqsil agregatsiyasini bartaraf etishi haqida xabar berilgan [111]. Quercetin va rutin Nrf2 transkripsiya omilining ijobiy regulyatorlari bo'lib, neyronlarda proteazoma katalitik bo'linmalarining ifodalanishini kuchaytiradi [112]. Fisetin trofik omillar olib tashlanganida proteazoma faolligini oshirish orqali nerv hujayralarining omon qolishiga yordam beradi [113]. Tegishli hisobotlar shuni ko'rsatadiki, 2-jadvalda keltirilgan barcha flavonoidlar autofagiya darajasini tartibga solishda ishtirok etadi[114-121]. Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, flavonoidlar oqsil sifatini nazorat qilishni turli yo'llar bilan kuchaytirishi mumkin va shu bilan oqsilning shikastlanishini kamaytiradi.

Hujayralarda lipofussinni olib tashlash natijasida lipidlarning shikastlanishi kamayadi, bu ko'pincha qarish bilan bog'liq patologiyaning yaxshilanishi bilan birga keladi. Flavonoidlar bo'yicha qarishga qarshi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ular hujayralardagi lipofusinni ham minimallashtirishi mumkin. Bir qator tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, kaempferol, miritsetin, naringin va quercetin qarish belgisi bo'lgan C. elegansda lipofussin to'planishini sezilarli darajada kamaytirishi mumkin [58,122,123]. Biroq, nematodalarning umrini uzaytiradigan rutin va fisetin hujayralardagi lipofussinning to'planishini kechiktira olmaydi [122,123]. Quercetin, shuningdek, qarigan hujayralarda lipofusin bilan bog'liq avtofluoressensiyaning rivojlanishiga to'sqinlik qilishi mumkin [124]. Bundan tashqari, lipofussinning to'planishi mitoxondriyal funktsiya va lipid metabolizmi bilan chambarchas bog'liqdir [30]. Flavonoidlar mito-xondrial funktsiyani tartibga soladi; masalan, luteolin birlamchi neyronlarda mitoxondriyal nafas olishni oshiradi [125]. Flavonoidlar hujayralardagi lipofussinni kamaytirishi va lipofussin ishlab chiqarish bilan bog'liq jarayonlarga ta'sir qilishi mumkin.

Birgalikda flavonoidlar DNK, oqsil va lipid makromolekulalarining shikastlanishini kamaytirish orqali zararni samarali ravishda kamaytiradi. Shu bilan birga, ular zararni tiklash yoki tozalash qobiliyatini yaxshilashi mumkin, shu bilan hujayralarda to'plangan tuzatilmagan zararlar tezligini sezilarli darajada kamaytiradi. Hujayra qarishini qo'zg'atishda tuzatilmagan shikastlanishning muhim roli tufayli hujayralar yoki to'qimalar flavonoidlarning zararga qarshi ta'siridan foydalanishi mumkin.

5. Qarish bo'yicha flavonoidlarning klinik qo'llanilishi

Yuqorida aytib o'tilganidek, klinikadan oldingi natijalar flavonoidlarning hujayra qarishini susaytirishda foydali ta'sirga ega ekanligini ko'rsatdi. Flavonoidlarning ushbu foydali ta'siri odamlarga taalluqli bo'lishi mumkin va hozirda klinik sinovlarda sinovdan o'tkazilmoqda (2-jadval). Senolitik quercetin plus dasatinib va ​​fisetin osteoporoz, diabetik buyrak kasalligi, Altsgeymer kasalligi va boshqa qarish bilan bog'liq kasalliklarni klinik davolashda ishlatilgan. Shuni ta'kidlash kerakki, fisetin keksa odamlarning COVID-19 sog'lig'ini yaxshilash uchun bir nechta klinik tadqiqotlarga kiritilgan.Bundan tashqari, fisetinning zaiflik va yallig'lanish belgilarini, insulin qarshiligini kamaytirishda samaradorligi bo'yicha ikkita klinik tadqiqotlar, va keksalarda suyak rezorbsiyasi ham ishga tushirilmoqda. Boshqa flavonoidlar va qarish bilan bog'liq klinik tadqiqotlar kamdan-kam hollarda amalga oshiriladi va faqat genistein Altsgeymer kasalligi va metabolik sindromda klinik sinovlarni yakunladi. Rutin va vitamin C, shuningdek, 2-toifa diabet mellitus uchun klinik tadqiqotlarga kiritilgan.

Xulosa qilib aytganda, flavonoidlardan tashkil topgan senoterapiya qarish holatlari va qarish bilan bog'liq kasalliklar bo'yicha klinik tadqiqotlarga kiritilgan bo'lsa-da, hali aniq eksperimental natijalar yo'q. Flavonoidlarni qarishga qarshi dori sifatida uzoq muddatli foydalanish xavfsizligi va mumkin bo'lgan yon ta'siri kelajakdagi klinik tadqiqotlarda ham ko'rib chiqilishi kerak.

6. Yakunlovchi mulohazalar

Flavonoidlar to'qimalarda qarigan hujayralarni olib tashlash, qarish bilan bog'liq fiziologik fenotiplarni yaxshilash uchun senolitik dorilar sifatida ishlatilishi mumkin va SASPlar keltirib chiqaradigan yallig'lanish va immunitetning qarishini inhibe qilish uchun "ksenomorfik" sifatida ishlaydi. So'nggi yillarda ko'plab flavonoidlar qarishga qarshi vositalar sifatida ham paydo bo'ldi. Masalan, nobiletin ROR oqsilini sirkadiyalik ritm siklini tartibga solishga to'sqinlik qilib, qarishga qarshi ta'sirga ega bo'lishi mumkin. Shu bilan birga, ko'plab tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, flavonoidlar hujayralardagi makromolekulalarning shikastlanishini bartaraf etishi, DNKni tiklash qobiliyatini yaxshilash va oqsil sifatini nazorat qilish darajasini yaxshilash, shu bilan hujayra qarishini kamaytirish va tizimli qarishni yaxshilash. Qarishda makromolekulyar zararning markaziy roli tufayli flavonoid terapiyasi qarishga qarshi samarali strategiya bo'ladi. Bundan tashqari, quercetin va fisetin flavonoidlari qarish bilan bog'liq holatlar bo'yicha turli klinik tadqiqotlarga kiritilgan. Qarishni kechiktirish uchun flavonoidlarga oid ushbu klinikadan oldingi va klinik tadqiqotlar flavonoidlarni qarish va qarish bilan bog'liq kasalliklarni davolashda qo'llash uchun muhim ma'lumotlar bazasini beradi.

Ko'pgina tadqiqotlar flavonoidlarning qarishga qarshi foydali ta'sirini aniqlagan bo'lsa-da, hozirda qo'llanilayotgan flavonoidlarning noaniq toksikligi va uzoq muddatli doimiy foydalanishning nojo'ya ta'siri, past eruvchanligi, tez metabolizmi va oziq-ovqat mahsulotlarining yomon so'rilishiga e'tibor qaratish lozim. oshqozon-ichak traktidagi flavonoidlar, bu ularning farmakologik salohiyatiga to'sqinlik qiladi. Yaxshiyamki, flavonoidlarning nanopartikulyar formulalaridan foydalanish flavonoidlarning farmakologiyasini sezilarli darajada yaxshilashi mumkin [126]. Ko'proq tadqiqot kashfiyotlar bilan tabiiy mahsulot flavonoidlari muqarrar ravishda bizning qarishga qarshi vositalar kutubxonamizni yanada kuchliroq boyitadi va klinik qarishga qarshi dori-darmonlarni ishlab chiqish va qo'llash uchun muqobil variantlarni taqdim etadi, deb ishonish uchun asoslarimiz bor.

Ushbu maqola Int.dan olingan. J. Mol. Sci. 2022, 23, 2176. https://doi.org/10.3390/ijms23042176 https://www.mdpi.com/journal/ijms