Neyrodegenerativ kasalliklarda dori vositalarining o'zaro ta'siri va o'rni va ta'sirini o'lchash 7-qism

6.5.2. Altsgeymer kasalligi

AD kognitiv funktsiyaning qaytarilmas, progressiv buzilishiga, xotira va mustaqillikni yo'qotishga va g'ayrioddiy xatti-harakatlarga olib keladigan halokatli SHni ifodalaydi (Vargas va boshq., 2018).

Bizning miyamiz juda ko'p miqdordagi ma'lumotlarni qayta ishlashga va ajoyib xotiralarni yaratishga qodir ajoyib va ​​murakkab organdir. Biroq, ba'zida biz muhim narsalarni unutib qo'yishimiz yoki xotiramiz pasayishni boshlaydi, bu bizning hayotimizga va ishimizga ta'sir qilishi mumkin. Shuning uchun, xotirani qanday yaxshilash - biz o'ylashimiz va hal qilishimiz kerak bo'lgan muammodir.

Neyrodevelopment (ND) - bu inson miyasining rivojlanishiga hissa qo'shadigan yondashuv. Yoshimiz bilan miyamiz asta-sekin sekinlashadi, lekin bu uning tiklana olmaydi degani emas. Neyrorivojlanish miyamizni mashq qilish va o'rgatish orqali xotira va diqqatni kuchaytirishga yordam beradi.

Birinchidan, neyrorivojlanish yondashuvi miyaning moslashuvchanligi va moslashuvchanligini oshirishi mumkin. Turli xil rag'batlantiruvchi mashg'ulotlar orqali bizning miyamiz yanada moslashuvchan bo'lib, ma'lumotni qayta ishlash va yodlashda tezroq bo'lishi mumkin. Masalan, o‘qish, musiqa tinglash, cholg‘u asboblari bilan shug‘ullanish, yangi tillarni o‘rganish miya morfologiyasi va tuzilishidagi o‘zgarishlarni rag‘batlantirishi va shu orqali xotirani kuchaytirishi mumkin.

Ikkinchidan, asabiy rivojlanish konsentratsiyani yaxshilashi mumkin. Konsentratsiya inson miyasining axborotni qayta ishlash va eslab qolish uchun muhim qobiliyatlaridan biridir. Diqqatning etishmasligi xotirani buzishi mumkin, ammo neyrorivojlanish yondashuvlari orqali biz diqqatni jamlash qobiliyatimizni yaxshilashimiz mumkin. Masalan, meditatsiya, Tai Chi, yoga va boshqa usullar diqqatni jamlash samaradorligini samarali oshirishi mumkin.

Bundan tashqari, neyrorivojlanish kognitiv chegaralarni oshirishi mumkin. Kognitiv chegara ma'lumotni qisqa muddatli xotiradan uzoq muddatli xotiraga o'tkazish jarayonini anglatadi. Neyrorivojlanish yondashuvlari orqali biz miyamizni ma'lumotni uzoq muddatli xotiraga samaraliroq aylantirishga o'rgatish orqali xotira qobiliyatini oshirishimiz mumkin.

Umuman olganda, nevrologik rivojlanish xotira bilan chambarchas bog'liq. Neyrorivojlanish yondashuvi orqali biz miyaning moslashuvchanligini oshirish, konsentratsiyani yaxshilash va kognitiv chegaralarni oshirish orqali xotiramizni kuchaytirishimiz mumkin. Haqiqiy hayotda biz xotirani yaxshilash ta'siriga erishish uchun asabiy rivojlanishni o'rgatish va mashq qilish uchun turli usullardan foydalanishimiz mumkin. Keling, xotirani yaxshilash muammosiga ijobiy munosabatda bo'laylik! Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche deserticola xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche deserticola an'anaviy xitoylik dorivor material bo'lib, u juda ko'p noyob ta'sirga ega, ulardan biri xotirani yaxshilashdir. Cistanche deserticola samaradorligi uning tarkibidagi ko'plab faol moddalar, jumladan, tanin kislotasi, polisakkaridlar, flavonoid glikozidlar va boshqalardan kelib chiqadi. Ushbu ingredientlar turli yo'llar orqali miya salomatligini mustahkamlashi mumkin.

Qisqa muddatli xotirani qanday yaxshilashni bilish tugmasini bosing

ADare ning molekulyar belgilari amiloid-beta (A) blyashkalarining hujayradan tashqari cho'kishi va giperfosforillangan taudan tashkil topgan neyrofibrillar chigallarining hujayra ichidagi ko'rinishidir (Parihar va Hemnani, 2004; Kumar va Singx, 2015).

ADning butun dunyo bo'ylab tarqalishi 4-8% ni tashkil qiladi va 2050 yilga kelib AD bilan kasallanganlar soni 100 millionga etadi (Assotsiatsiya, 2012). Bu mavjud davolash usullarining muvaffaqiyatsizligini, qondirilmagan katta klinik ehtiyojlarni va shu bilan ADni davolash uchun kasallikni o'zgartiruvchi vositalarga bo'lgan ehtiyojni ko'rsatadi.

Mavjud dori vositalaridan ustunroq dori-darmonlarni ishlab chiqishga urinishlarning muvaffaqiyatsizligi va AD uchun klinik sinovlarning muvaffaqiyatsizligi ADda giyohvand moddalarni qayta ishlash strategiyasidan foydalanishga turtki bo'ldi. Yuqori darajadagi qo'llab-quvvatlovchi dalillarga asoslanib, yuqori ustuvorlikka ega bo'lgan bu qayta ishlab chiqilgan nomzod dorilarni antihipertenzivlar, antibiotiklar, diabetga qarshi dorilarga bo'lish mumkin. va antidepressantlar (Corbett va boshq., 2012).

6.5.2.1. Gipertenziv dorilar. Turli tadqiqotlar gipertenziya va AD rivojlanish xavfi o'rtasidagi bog'liqlik haqida xabar berdi, bu gipertenziyaga qarshi terapevtik vositalarni maqsadli qo'yish va shu bilan AD xavfini kamaytirish imkoniyatini ko'rsatadi (Shih va boshq., 2018; Carnevaleet boshq., 2016).

Gipertenziya va AD o'rtasida bir vaqtning o'zida bog'liqlik mavjud bo'lsa ham, gipertoniya bilan bog'liq bo'lgan bu xavf hayotning keyingi bosqichlarida ahamiyatli emasligi ham xabar qilinadi (Qiu va boshq., 2005).

Antihipertenziv qon bosimiga bevosita ta'siri bilan bir qatorda ADga qarshi neyroproteksiyaning qandaydir mustaqil mexanizmlarini ko'rsatishi taklif qilingan. Ushbu antihipertenzivlar, odatda, angiotensin retseptorlari blokerlari (ARB) va kaltsiy kanal blokerlari (CCB) asosan neyroprotektiv ta'sirlar uchun javobgardir (Corbett va boshq., 2012).

ARBlar miyaga bevosita ta'sir qilish yoki periferik ta'sirlarni ko'rsatish orqali neyroproteksiyani ko'rsatadi. ARB ning miyaga markaziy ta'siri miya ichidagi angiotensin II 1-toifa retseptorlarini (AT1R) blokirovka qilish yoki miya tashqarisida AT1R ni blokirovka qilishni o'z ichiga oladi.

Losartan, telmisartan, irbesartan, olmesartan, valsartan va kandesartan kabi turli xil ARBlar ularning ADda neyroprotektiv ta'sirini o'rganish uchun skrining qilingan va dozaga bog'liq holda ular angiotensin II ning markaziy ta'sirini susaytirishini ko'rsatdi (Culman va boshq., 2002; Royea va Hamel, 2020).Vang va boshqalar. Tg2576 AD sichqonchasidan olingan birlamchi neyronalkultura yordamida ADda neyroprotektiv faolligi uchun klinik jihatdan tasdiqlangan 55 ta antihipertenziv dorilarni skrining qildi.

In vitro tahlillari shuni ko'rsatdiki, valsartan kognitiv funktsiyaning yomonlashishi uchun javobgar bo'lgan yuqori molekulyar og'irlikdagi oligomerik peptidlarga A peptidlarining oligomerizatsiyasini susaytirish uchun yagona potentsial nomzoddir. A peptidlarining oligomerizatsiyasining susayishi gipertenziya terapiyasi uchun qo'llaniladigan dozaga nisbatan 2-barcha pastroq dozada ekanligi aniqlandi (Vang va boshq., 2007).

Tadqiqot keyinchalik Tg2576 ADmice modeliga ko'tarildi, ularda valsartanni 6-oylik bolaga kuniga 10 mg/kg yoki 11.5-oylikdan boshlab kuniga 40 mg/kg dozada qo'llashdi. - qari sichqonlar.

Tadqiqot natijalari shuni ko'rsatdiki, potentsial foyda kuniga 40 mg / kg dozada (Vang va boshq., 2007). Eng ajoyib natija Danielyan va boshqalar tomonidan o'tkazilgan tadqiqotda kuzatildi, ularda valsartaninning APPdan himoyalanishi kuzatildi. AD ning PS1 transgen sichqoncha modeli intranasal boshqaruvdan keyin.

Ushbu tadqiqotda ular APP/PS1 sichqonlariga 2 oy davomida kuniga 10 mg/kg dozada valsartanni intranazal tarzda yuborishdi, bu esa avtomobil bilan davolash qilingan sichqonlarga nisbatan A plaketlarining 3.7-kamayishiga olib keldi.

Valsartan bilan davolash qilingan sichqonlar, shuningdek, turli yallig'lanish sitokinlarining sarum darajasining pasayishini ko'rsatdi va yallig'lanishni bostirish uchun mas'ul bo'lgan IL-10 zardobidagi darajasini ko'rsatdi.

Bundan tashqari, losartan striatumda tirozin gidroksilaza va lokus koeruleusning ifodasini ham oshirdi (Danielyan va boshq., 2010). ADda neyroprotektiv vositalar sifatida ARBlarning istiqbolli preklinik natijalari ushbu ARBlarning ayrimlarini klinik tekshirishga olib keldi. Tugallangan, shuningdek davom etayotgan klinik sinovlar to'plami 2-jadvalda keltirilgan.

Turli in vivo va in vitro klinikadan oldingi modellarni hisobga olgan holda, ADda neyroproteksiya uchun potentsial nomzodlar sifatida losartan va valsartanning istiqbolli terapevtik variantlarini ko'rsatdi. Ammo shunga qaramay, turli xil ARBlarning klinik natijalari ularning in vitro klinikadan oldingi tadqiqot natijalari bilan solishtirganda qarama-qarshidir.

Kaltsiy kanal blokerlari (CCBs) antihipertenzivning yana bir klassi bo'lib, ular asosan qon bosimi va anginani nazorat qilish uchun ishlatiladi (Eisenberg va boshq., 2004). Ushbu dorilar qon-miya to'sig'ini osongina kesib o'tishi aniqlangan, bu esa miya tomirlarining kengayishini keltirib chiqaradi va miyaga qon oqimining ko'payishiga olib keladi (Landmark va boshq., 1995; Hanyu va boshq., 2007; Forsman va boshq., 1990).

Anekonda va boshqalar. Diltiazem, isradipin, verapamil va nimodipin kabi to'rtta L tipidagi kaltsiy kanal blokerlarining ta'sirini uning ADda terapevtik ta'sirini o'rganish uchun o'rganib chiqdi.

Ushbu tadqiqot insonning neyroblastoma/MC65 hujayralarida o'tkazildi. To'rtta birikmaning barchasi ushbu hujayra liniyalariga amiloid oqsili kashshof C-terminal fragmenti (APP-CTF) tomonidan qo'zg'atilgan neyrotoksiklikka qarshi himoya ta'sirini ko'rsatadi.

Isradipin nanomolyar konsentratsiyada APP-CTF neyrotoksikligiga qarshi himoya ta'sirini ko'rsatadigan boshqa uchta birikmaga nisbatan kuchliroq ekanligi aniqlandi (Anekonda va boshq., 2011). Parij va boshqalar tomonidan boshqa bir tadqiqotda. dihidropiridinlar va dihidropiridin bo'lmagan CCB kabi antihipertenziv dorilarning A ishlab chiqarishga ta'sirini o'rgangan.

Ushbu tadqiqot inson APP751 bilan transfeksiya qilingan xitoylik hamster tuxumdon hujayralarida o'tkazildi. In vitro tadqiqot natijalari shuni ko'rsatdiki, barcha sinovdan o'tgan dihidropiridinlar (DHP), amlodipin, nitrendipin va nilvadipin A hosil bo'lishini inhibe qilgan, boshqalari esa A darajasini pasaytirmagan va ko'tarmagan.

In vivo, AD ning transgenik sichqoncha modelida (TgPS1/APPsw) nitrendipin va nilvadipinni o'rganish miyaning A darajasining keskin pasayishini va qon-miya to'sig'i orqali A ning klirensining yaxshilanganligini ko'rsatdi.

Boshqa DHPlar orasida nilvadipin Tg APPsw (Tg2576) va Tg PS1/APPswmice miyalarida A yukining kamayganini ko'rsatadigan eng samarali dori bo'lib, o'rganish qobiliyatini va fazoviy xotirani yaxshilaydi (Parij va boshqalar, 2011).

Ba'zi CCB ning in vitro va in vivo istiqbolli natijalari inson AD bemorlarida ushbu CCBlarni jalb qilishni rag'batlantirdi. 3-jadvalda AD bilan og'rigan bemorlarda o'tkazilgan CCBlarning klinik sinovlari qisqacha ko'rsatilgan.

ADga qarshi CCB bo'yicha turli tadqiqotlar ushbu nomzodlarning AD yoki demansni kamaytirishda kuchli salohiyatini ko'rsatdi. Faqat bitta CCB klinik sinovi mavjud, ya'ni nilvadipin bilan ADga qarshi samarali ekanligi aniqlandi.

Preklinik va klinik sinovlar nitrendipin, nilvadipin va nimodipinning klinikada belgilangan dozalarda samaradorligini ko'rsatdi. Ushbu dalillar ADni davolash va oldini olish uchun CCB ning istiqbolli potentsialini ko'rsatadi.

6.5.2.2. Antidiyabetik dorilar. AD rivojlanishining xavf omillaridan biri 2-toifa qandli diabetdir. 2-toifa qandli diabet o'rtasidagi munosabatlar juda murakkab va hal qiluvchi komponentlar insulin qarshiligi va yallig'lanish signalizatsiya yo'llaridir (Mittal va Katare, 2016).

Mavjud adabiyotlar shuni ko'rsatdiki, 2-toifa qandli diabet bilan bog'liq bo'lgan turli xil AD holatlari diabeti bo'lmagan odamlar bilan solishtirganda oqsillarning giperfosforilatsiyasini, kortikal IL-6 kontsentratsiyasining oshishini va A darajasining klirensidagi anormal tartibga solishni ko'rsatdi (Kulstad va boshq., 2006; Freude va boshqalar, 2005).

2-toifa qandli diabet va AD o'rtasidagi ko'plab bog'liqliklarni ko'rsatadigan bu ortib borayotgan dalillar ADni davolash uchun diabetga qarshi dorilarni qo'llashni rag'batlantirdi. Turli tadqiqotlar insulin signalizatsiyasi va AD rivojlanishi o'rtasidagi mumkin bo'lgan bog'liqlik haqida xabar berdi. Bu bog'lanish shunchalik muhimki, AD ko'pincha neyroendokrin buzilish yoki 3-toifa diabet deb ataladi.

Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, insulin, shuningdek, insulinga o'xshash o'sish omili I va II toifadagi o'sish omillari va AD bilan og'rigan bemorlarning miyasida signalizatsiya (Steen va boshq., 2005). Insulin va insulinga o'xshash o'sish omillari neyroproteksiyani ko'rsatadi va ADda paydo bo'ladigan neyrofibrillaritburchaklarning asosiy komponentlari bo'lgan tau oqsillarining fosforillanishini tartibga solish uchun javobgardir (Karro va Torres-Aleman, 2004).

AD ning streptozotosin (STZ) kalamush modelida uzoq muddatli insulinni (detemir) intraventrikulyar yuborish kognitiv xatti-harakatlar va o'rganish qobiliyatini yaxshilash orqali ADda neyroprotektiv ta'sir ko'rsatdi (Shingo va boshq., 2013).

AD hayvonlari modellarida intranazal insulinning bir nechta preklinik tadqiqotlari istiqbolli natijalarni ko'rsatdi (Chapman va boshq., 2018). Preklinik tadqiqotlarning muvaffaqiyati AD boshqaruvi uchun insulin klinik sinovlarini sinovdan o'tkazishga olib keldi.

Hozirgi vaqtda AD kasalliklarida turli xil insulin analoglarining neyroprotektiv ta'siri bo'yicha 57 ta klinik sinovlar mavjud bo'lib, ulardan 30 tasi yakunlandi va qolganlari davom etmoqda (Sog'liqni saqlash bo'limi). Odatda buyurilgan diabetga qarshi dori, abiguanid bo'lgan metforminning o'sishini ko'rsatdi. insulin sezuvchanligi.

Biroq, ADda metforminni qo'llash munozarali bo'lib qolmoqda, chunki tau oqsillarini metformin tomonidan susaytirishi aniqlangan (Kicksteinet boshq., 2010; Li va boshq., 2012), ba'zi klinik tadkikotlar xavfining biroz oshishi kuzatilgan. Metformin bilan davolashdan keyin AD (Imfeldet boshq., 2012; Mur va boshq., 2013).

ADda qayta ishlash uchun o'rganilgan sintetik diabetga qarshi dorilarning yana bir toifasi bu tiazolidinedionlardir. Ushbu dori-darmonlarni ADda qo'llash mantiqiy asosi AD bilan og'rigan bemorlarda peroksizomeproliferator bilan faollashtirilgan retseptor gamma (PPAR) ning ko'payishi belgilari bilan bog'liq (Kitamuraet boshq., 1999).

Ushbu agentlar bilan olib borilgan preklinik tadqiqotlar ADning ba'zi patologik mexanizmlarining zaiflashishini ko'rsatdi, bu asosan yallig'lanish genlarining ifodalanishini va amiloid blyashka yukini kamaytiradi (Jiang va boshq., 2008).

Ushbu dorilar nafaqat PPAR retseptorlariga ta'sir qiladi, balki neyrodegeneratsiyani yaxshilaydigan bir qator boshqa ta'sir mexanizmlariga ham ega (Perez va Quintanilla, 2015). Rosiglitazon va pioglitazonning klinik sinovlari natijalari engil va o'rtacha og'irlikdagi AD bemorlarida faqat pioglitazon uchun istiqbolli natijani ko'rsatdi (Cheng va boshq., 2016).

Eksenatid va liraglutid kabi GLP{0}} peptidlari insulin chiqarilishini yaxshilaydigan diabetga qarshi dorilarning keyingi toifasi hisoblanadi. Turli tadqiqotlar ushbu peptidlarning ADda neyroprotektiv vositalar sifatida potentsialini bildirgan (Cheng va boshq., 2016). Klinikadan oldingi tadkikotlar bu peptidlarning neyroprotektiv xulq-atvorini Blyashka yuki kabi AD patologik belgilarini kamaytirish, mikrogliya faollashuvini kamaytirish va xotira xatti-harakatlarini yaxshilash orqali ko'rsatdi (McClean va boshq., 2011; Li va boshq., 2010b).

AD bilan og'rigan bemorlarda uchuvchi tadqiqot (NCT01255163) AD bilan og'rigan bemorlarda eksenatidning xavfsizligi va bardoshliligini ko'rsatdi.

Ammo ekzenatid platsebo bilan solishtirganda klinik va kognitiv ko'rsatkichlar, kortikal hajm va MRI skanerlashlari va zardob, plazma, CSF va plazma neyronal hujayradan tashqari pufakchalar (EV) qalinligida EVlarda A 42 ning kamayishidan tashqari hech qanday sezilarli farq ko'rsatmadi (Mullins et al. al., 2019). Liraglutidning (NCT01843075) klinik sinovi hozirda London Imperial kollejida AD bilan og'rigan bemorlarning katta populyatsiyasida davom etmoqda.

6.5.2.3. Antibiotiklar.

So'nggi dalillar ichakdagi mikroblarning disbiyozi va AD rivojlanishi o'rtasidagi bog'liqlikni ko'rsatadi (Jianget boshq., 2017). Ichak mikroblari va miya o'rtasidagi bog'liqlikning kuchayishi ADni davolashda antibiotiklarni tekshirishga olib keldi.

Biroq, faqat ma'lum antibiotiklar dysbioz bilan bog'liq bo'lgan inneyroyallig'lanishni kamaytirish ADda foydali ta'sir ko'rsatishi mumkinligiga umid ko'rsatdi. ADanimal modelidagi rifampitsin (Yulug va boshq., 2018), minosiklin (Budni va boshq., 2016) va rapamisin (Vang va boshq., 2014) kabi antibiotiklar miyadagi A darajasining pasayishini ko'rsatdi, yallig'lanish. sitokinlar va mikrogliya faollashuvi.

Garchi ushbu antibiotiklar AD hayvonlar modellarida yallig'lanishga qarshi ta'sir va kognitiv funktsiyalarning yaxshilanishini ko'rsatdi, ammo ADda bahsli natijalarni ko'rsatdi (Angelucci va boshq., 2019).

6.5.2.4. Antidepressantlar. Turli tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, depressiya AD rivojlanishi uchun xavf omilidir, ayniqsa demans tashxisidan keyin ikki yil ichida depressiya kuzatilganda (Ownby va boshq., 2006).

AD bilan birga depressiyaning komorbidligining tarqalish darajasi sifatida 30-50% kuzatilgan (Aboukhatwa va boshq., 2010). Ushbu ikki kasallik o'rtasidagi mexanik aloqani ta'minlovchi bir qancha patologik mexanizmlar ilgari surilgan. Bularga locus coeruleus neyronlari va markaziy superior raphe yadrosining kamayishi kiradi (Aboukhatwa va boshq., 2010; Zweig va boshq., 1988).

Depressiya holatida u hipokampusga salbiy ta'sir ko'rsatadigan va demans belgilari rivojlanishiga olib keladigan ko'p miqdorda glyukokortikoidlarning ajralib chiqishiga olib keladi (Sapolskiy, 2000).

Depressiya va stress neyrogenezning pasayishiga sabab bo'lishi mumkin (Warner-Schmidt va Duman, 2006). Neyrogenezning qisqarishi ma'lumotni olish va saqlash kabi ADga o'xshash simptomlarning rivojlanishiga olib keladi (Verret va boshq., 2007).

Bir qancha tadkikotlar antidepressantlarning miyada neyrogenezdagi rolini, xususan, hipokampusning tishli girusining ikkita hududida ekanligini ko'rsatdi; o'rganish va xotirada muhim rol o'ynaydigan subgranular zona va subventrikulyar zona (Abrous va boshq., 2005; Pechnick va boshq., 2011; Dumanet boshq., 2001; Malberg va boshq., 2000).

Antidepressantlar monoamin oksidaza inhibitörleri, trisiklik antidepressantlar, selektiv serotoninni qaytarib olish inhibitörleri (SSRI) va serotonin-norepinefrinni qaytarib olish inhibitörleri kabi turli sinflarga bo'lingan. Antidepressantlarning har bir sinfidagi turli dorilar turli xil ta'sir mexanizmlari orqali turli hayvonlar modellarida neyrogenezni ko'rsatdi (Kim va boshq., 2013).

SSRIlar boshqa antidepressantlar bilan solishtirganda antidepressantlarning qiziqarli sinfini ifodalaydi, chunki serotonergik tizim xotirani saqlash va o'rganish qobiliyatini yaxshilashda ishtirok etadi. SSRI toifasidagi dorilar AD boshlanishini kechiktirishi ko'rsatilgan (Mdawar va boshq., 2020).

For more information:1950477648nn@gmail.com