Surunkali buyrak kasalligi bo'lgan bemorlarda osteopontin genetikasi: Germaniyaning surunkali buyrak kasalligi tadqiqoti Ⅲ

rs4253311; 4:187174683 (KLKB1 ichki)

4-xromosomadagi SNP rs4253311 (MAF=0.50) 2-replikatsiya qilingan indeks KLKB1 genining intronik variantidir. Shunga qaramay, bu variant kuzatilgan assotsiatsiya uchun mas'ul bo'lgan sababchi variantmi yoki yo'qmi, bu tadqiqot bilan javob bera olmaydi. KLKB1 prekallikreinni (PK) bitta zanjirli zimogenni kodlaydi, u serin proteaza bo'lgan kallikrein (KAL) ga faollashgandan so'ng qon ivishi, fibrinoliz, kinin hosil bo'lishi va yallig'lanishning sirtga bog'liq faollashuvida ishtirok etadi. KLKB1 bilan bog'liq kasalliklarga PK etishmovchiligi va malign asosiy gipertenziya kiradi [51,52]. PK va keyinchalik KAL kallikrein-kinin tizimining (KKS) bir qismidir. KAL ning asosiy funktsiyasi bradikinin (BK) ning chiqarilishini o'z ichiga oladi [53]. O'tmishda genom bo'yicha assotsiatsiya tadqiqotlari KLKB1 da vazoaktiv peptidlar yoki vazoaktiv peptidlarning prekursorlari bilan bog'langan SNPlarni aniqladi (BK [54,55], faol renin [56], B tipidagi natriuretik peptid [57], aldosteron / renin nisbati [57] ], o'rta mintaqaviy adrenomedullin va C-terminal-pro-endotelin-1 [58], L-arginin [59]) va apolipoprotein A IV [60], lekin OPN emas.

Buyrak salomatligi uchun organik qo'shimchalar

Ushbu gen bilan bog'liq yo'llar komplement va koagulyatsiya kaskadlarini, shuningdek hujayradan tashqari matritsaning degradatsiyasini o'z ichiga oladi [61,62]. KLKB1 ning muhim paralogi F11 genidir. Bizning tahlilimiz rs4253311 uchun OPN assotsiatsiyasi signali va F11 uchun bir nechta to'qimalarda ifoda o'rtasidagi kolokalizatsiyani aniqlaganligi sababli, rs4253311 KLKB1 emas, balki F11 bilan bog'langan deb taxmin qilish mumkin. Qizig'i shundaki, OPN uning faoliyatini tartibga soluvchi bir nechta proteaz parchalanish joylarini o'z ichiga oladi [31]. Ba'zi OPN o'zaro ta'sir joylari to'liq ishlashi uchun trombin, boshqa serin proteaz bilan bo'linishni talab qiladi. O'z navbatida, OPN uning faoliyatini tartibga soluvchi boshqa proteaselar uchun substratdir [31]. Ichidagi yallig'lanish jarayonlari haqida taxmin qilish mumkinCKD bilan og'rigan bemorlarning buyragibir tomondan, faollashtirilgan KKS va boshqa tomondan, yuqori OPN darajalarini birlashtiradi, shuning uchun KAL tomonidan yangi bioaktiv OPN fragmentlari hosil bo'lishi mumkin.

KLKB1 atrofida joylashgan SNPlar bilan shartli kolokalizatsiya tahlillari rs1593 uchun ijobiy natijalarga olib keldi, F11 geni va DVTga kinoya bilan xaritalashdi. DVT ham genetik, ham ekologik xavf omillari ta'sirida bo'lgan jiddiy kasallikdir, ammo o'tmishda DVT xavfining 60% o'zgarishi genetik xavf omillariga bog'liq edi [63]. DVTning genetik tadqiqotlari 4q35.2 lokusuda DVT bilan bog'liq bo'lgan bir nechta umumiy SNPlar haqida xabar berdi [63]. Ushbu umumiy SNPlar boshqalar qatorida KLKB1 va F11 ichida lokalizatsiya qilingan [63].

Boshqa kolokalizatsiya natijalari KLKB1 va 87 plazma oqsillaridagi OPN lokusu o'rtasidagi assotsiatsiya signallarini ko'rsatdi. Ushbu oqsillar bemorlarning plazmasi va miya omurilik suyuqligidagi neyron hujayralari tanasining oqsillari bilan boyitilganligini ko'rsatdi. Plazma KKS ning asosiy effektori bo'lgan BK tizimli va mahalliy (tomir devori) hosil bo'ladi va ikkita G oqsili bilan bog'langan retseptorlari orqali qon tomir tonusi va ultratuzilmasiga parakrin yoki avtokrin ta'sir ko'rsatadi [64,65]. KKS va xususan, BK komponentlari serebrovaskulyar qarshilikni, tomir sig‘imini va qon-miya to‘sig‘ining o‘tkazuvchanligini tartibga solish orqali markaziy asab tizimida muhim vazifalarga ega ekanligi isbotlangan. Markaziy asab tizimida qon tomir o'tkazuvchanligi muvozanatini saqlash miya yaxlitligini saqlash uchun juda muhimdir. CNS patologiyasida KKS assotsiatsiyasi bir nechta kasallik holatlarini o'z ichiga oladi, ular orasida nöropsikiyatrik qizil yuguruk, Altsgeymer kasalligi, shizofreniya va epileptik sindrom [66]. Bu faktlar o'z navbatida molekulyar funktsiyalarni boyitish tahlili natijalarini tushuntiradi: signalizatsiya retseptorlari bilan bog'lanish orqali gormonlar faolligi, shuningdek retseptorlarni tartibga solish faoliyati

rs2731673; 5:176839898 (F12/GRK6 intergenik)

Nihoyat, SNP rs2731673 indeksi (MAF=0.25) populyatsiyaga asoslangan YFS kohortida takrorlanishi mumkin emas, F12 va GRK6 genlari orasida joylashgan. Ushbu tasdiqlanmaganlik bizning GWASning noto'g'ri ijobiy natijasini ko'rsatishi mumkin bo'lsa-da, replikatsiya noma'lum sabablarga ko'ra muvaffaqiyatsiz bo'lishi mumkin, masalan, CKD bilan kasallangan bemorlarga tegishli aniq natija. OPN va genetika bo'yicha zarur ma'lumotlarga ega bo'lgan boshqa kogorta (aholiga asoslangan yoki CKD kohorti) yo'qligi sababli, biz buni boshqa tasdiqlay olmadik. Lokusga eng yaqin gen F12 geni bo'lib, u qon ivish omili XII ni kodlaydi, u plazma PK bilan birga kontaktni faollashtirish tizimiga tegishli [67,68]. KAL XII omilni faollashtirishi mumkin (XIIa omil: XII omilning faol fermenti), bu o'z navbatida KKS, shu jumladan PK orqali yallig'lanishni kuchaytiradi [69]. CKD bilan og'rigan bemorlarda umumiy yakuniy yo'l sifatida ko'proq yallig'lanish va fibroz borligi sabablibuyrak kasalligiUshbu tushunchalar va aloqalarning rivojlanishi ushbu lokusni yanada tasdiqlashga yordam berishi mumkin. Yallig'lanish jarayonlari, shuningdek, yuqori morbidlik va o'limga olib keladigan haddan tashqari CVD pro bilan yaxshi ma'lum bo'lgan CVD va CKD bemorlarida katta rol o'ynaydi.

Insonning yurak-qon tomir tizimida OPN asosan endotelial hujayralar, makrofaglar va silliq mushak hosil bo'lgan ko'pik hujayralarida ifodalanadi va arterial tizimning aterosklerotik plaklarida ham aniqlanishi mumkin [70,71]. O'tkir koronar sindromli bemorlarda surunkali koronar sindromga nisbatan yuqori sarum OPN darajasi aniqlandi. Koronar arteriya kasalligi (SAPR) bilan og'rigan bemorlarda yuqori OPN darajasi koronar blyashka tez rivojlanishi va stent ichidagi restenoz bilan bog'liq edi [72]. OPN yurak xuruji bilan og'rigan bemorlarda noxush oqibatlarga olib kelishi ma'lum [73-75], ammo uning yurak-qon tomir kasalliklarida funktsiyasi xilma-xildir. CVDda OPNning o'tkir o'sishi jarohatni davolash va neovaskulyarizatsiya bilan bog'liq [76,77]. Surunkali ko'tarilgan OPN, ammo yurak-qon tomir kasalliklarining yomon prognozi bilan bog'liq [78]. Boshqa tomondan, GRK6 qon bosimini tartibga solishda ishtirok etadi va pasayganligi aniqlandibuyrak ifodasio'z-o'zidan gipertonik kalamushlarda, xuddi shunday mantiqiy asosni ta'minlaydi [79].

Kuchli va cheklovlar

Taqdim etilgan tahlillar bir qancha kuchli va cheklovlarga ega: Birinchidan, bizning tahlillarimiz Evropa ajdodlari bo'lgan CKD bilan kasallangan bemorlarga va asosan nefrologning muntazam nazorati ostidagi 3-bosqichga asoslangan. Biologik mexanizmlar tartibga solinishi mumkinbuyrak funktsiyasi buzilganShunday qilib, KKD bilan og'rigan bemorlarda osonroq aniqlanadi, natijalar umumiy aholi uchun ham, boshqa etnik guruhlar uchun ham umumlashtirishni buzishi mumkin. Ikkinchidan, biz YFS ning populyatsiyaga asoslangan kogortida aniqlangan uchta lokusdan ikkitasini takrorlashimiz mumkin, bu esa OPNni o'lchash uchun Elishay usulini qo'llagan va shu bilan CKD kogortasidan topilmalarni umumiy populyatsiyaga o'tkazish potentsialini tasdiqlagan. Uchinchi, takrorlanmaydigan topilmaga kelsak, ushbu natijaning keyingi tasdiqlanishini kutish kerak, chunki uni noto'g'ri-musbat deb hisoblash erta xulosa bo'ladi. Uchinchidan, sarum OPN eng zamonaviy Elishay tahlili yordamida boshlang'ich namunalardan GCKD tadqiqotida o'lchandi. Sarum ishlatilgan OPN tahlilida foydalanish uchun tasdiqlangan bo'lsa-da, trombin tomonidan ivish jarayonida proteolitik parchalanish tufayli u tavsiya etilgan namuna turi emas. Aksincha, OPN o'lchovlari YFS kohortidagi plazma namunalaridan olingan. Taqqoslash mumkin bo'lgan tahlil ishlatilgan bo'lsa-da, CKD bilan kasallangan bemorlar va YFS ishtirokchilari darajasi o'rtasidagi farqlar kasallik holatidan ko'ra ko'proq bilan izohlanishi mumkin.

Xulosa

Bu birinchi GWASda sarumdagi OPN darajalarikatta CKDkohortda 4-xromosomada ikkita replikatsiyalangan assotsiatsiya aniqlandi. SPP1 geniga eng yaqin bo'lgan bitta lokus, shuningdek, KLKB1 genini xaritalash, OPN ni ishlab chiqarish va KKS bilan bog'laydi. OPN ning rolini to'liq tushuntirish uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab qilinadibuyrak (pato) fiziologiyasiva buyrak fibrozisi paytida KKS va ehtimol yallig'lanish jarayonlari bilan bog'liq OPN funktsiyalarini tushuntirish.

Materiallar va usullar Axloq qoidalari nemisSurunkali buyrak kasalligi(GCKD) tadqiqoti Germaniyadagi ishtirokchi institutlarning barcha Etika qo'mitalari tomonidan ma'qullangan, ular ham ushbu loyihani qamrab oladi. U klinik tadqiqotlar uchun milliy reestrda ro'yxatga olingan (DRKS 00003971; S1 Information). Barcha ishtirokchilar uchun yozma rozilik olindi.

Study population The GCKD study cohort consists of 5,217 adult CKD patients of European ancestry with (i) an eGFR between 30–60 mL/min per 1.73m2 or (ii) an eGFR >60 ml/min/1,73 m2 va boshlang'ich bosqichda "ochiq" albuminuriya/proteinuriya [20]. Dastlabki tashrifda (2010–2012) o'qitilgan xodimlar standartlashtirilgan so'rovnoma va fizik tekshiruvlar yordamida ma'lumotlarni olishdi. Bionamunalar olindi, to'g'ridan-to'g'ri qayta ishlandi va keyin markaziy biobankda -80˚C da saqlanadi [80]. Tadqiqot tartib-qoidalari va asosiy dastlabki topilmalar ilgari xabar qilingan [20,81].