Qandli diabet buyraklardagi COVID-19ga qanday moyillikni keltirib chiqaradi: organoidlar tomonidan taqdim etilgan yangi ma'lumotlar

Epandemiya davrida diabet 2019 yilda koronavirus kasalligi (COVID-19) bilan og'rigan bemorlarda yomon prognoz uchun xavf omili sifatida tan olingan. Qandli diabet og'ir o'tkir respirator sindromli koronavirus 2 (SARS-CoV-2) bilan kasallanish xavfini oshirmasa-da, diabetga chalingan odamlar og'ir COVIDga ko'proq moyil bo'ladi-19.1 COVID-19 bilan kasalxonaga yotqizilgan bemorlarning retrospektiv kohort tadqiqotlari bunga alohida dalil keltirdio'tkir buyrak shikastlanishitez-tez uchraydi va COVID-19 bilan kasallangan bemorlarda kasalxonada o'limning oshishi bilan bog'liq.2 Qandli diabetning tan olingan ahamiyatiga qaramay vabuyrak bilan bog'liq komorbidlikCOVID-19da potentsial mexanizmlarni, jumladan, SARS CoV-2 ning buyraklarni yuqtirish qobiliyatini aniqlashga buyrak toʻqimalarining cheklanganligi sababli toʻsqinlik qilmoqda.COVID-19. Oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, inson pluripotent ildiz hujayralari (hPSC)–Olingan buyrak organoidlari va qon tomir organoidlari SARS-CoV-2 bilan bevosita infektsiyalanishi mumkin,3 Yaqinda Jansen shunday qildiva boshqalar.SARS-CoV-2 mavjud ekanligiga ishonchli dalillar keltiringbemorlarning buyraklariCOVID-19 bilan.4

UCHUN O'TGAN FORMULYASYON CISTANCHI OLISH UCHUN SHU YERGA BOSINGBuyrak to'qimasi

Ilgari inson buyragi organoidlari SARS-CoV-2 va inson buyragi to'qimalari o'rtasidagi to'g'ridan-to'g'ri o'zaro ta'sirni o'rganish uchun mos model ekanligi ko'rsatilgan edi3,4; ammo, o'rnatilgan buyrak organoid modellari diabet bilan og'rigan bemorlarda tez-tez kuzatiladigan tanqidiy buyrak patofiziologiyasini takrorlamadi. Ushbu muammoni hal qilish va diabet bilan og'rigan bemorlarda SARS-CoV-2 tomonidan to'g'ridan-to'g'ri buyrak infektsiyasining rolini o'rganish uchun, Garreta va boshqalar. diabetik sharoitlarga duchor bo'lgan inson buyrak to'qimalariga taqlid qiluvchi yangi inson buyragi organoid madaniyatini ishlab chiqdi.5 Bundan foydalanishdiabetik buyrak organoid modeli, mualliflar COVID-19 va qandli diabet bilan og'rigan bemorlarda kasallikning kuchayishining potentsial mexanizmlarini o'rganib chiqdilar.

Tadqiqot nimani ko'rsatdi?

Mualliflar hPSC dan olingan buyrak organoidlarida erta diabetik fenotiplarni rag'batlantirish uchun yuqori salınımlı glyukoza bilan davolashni qo'llaganlar (1-rasm). Nazorat va diabetik buyrak organoidlari o'xshash nefronga o'xshash tuzilmalarni o'z ichiga olgan va nefron segmentiga xos, endotelial va stromal marker genlarining mRNKlarining o'xshash darajalarini ifodalagan.5 Diabetik holat bazal membranalarning tarkibi va yaxlitligini o'zgartirmagan bo'lsa-da, hujayradan tashqari matritsa oqsilining cho'kishi. diabetik buyrak organoidlarida tubulointerstitsial sohada ko'paydi, bu diabetik buyrak kasalligida (DKD) buyrak fibrozini eslatadi.5 Shunisi e'tiborga loyiqki, diabetik muhit glikolitik genlarni, shu jumladan laktat dehidrogenaza A (LDHA) ni bostirish orqali hujayra metabolizmini o'zgartirdi. mitoxondriya biogenezi geni PPARG koaktivatori 1a (PGC1a).5 Ushbu "metabolik xotira" diabetik buyrak organoidlaridan ajratilgan proksimal quvurli (PT) epiteliya hujayralarida uzoq muddatli madaniyatdan keyin ham saqlanib qolgan. Buyrak organoidlari topilmalariga muvofiq, qandli diabet bilan og'rigan bemorlardan olingan inson proksimal naycha hujayralari (HPTCs) ham LDHA mRNK darajasining oshishi va PGC1a mRNK darajasining pasayishi bilan bir qatorda oksidlovchi fosforillanish, bazal nafas olish va ATP sintezining kuchayganini ko'rsatdi. Nazorat qiluvchi bemorlardan olingan HPTC.5

Nazorat va diabetik buyrak organoidlarida angiotensin-konvertatsiya qiluvchi ferment 2 (ACE2) ifodasi asosan PT epiteliya hujayralarida aniqlangan. Salınımli glyukoza bilan davolash ACE2 mRNK barqarorligini oshirish orqali diabetik buyrak organoidlarida ACE2 ifodasini sezilarli darajada oshirdi.5 Diabetik buyrak organoidlarida ACE2 ifodasining oshishi nazorat organoidlari bilan solishtirganda SARS CoV-2 infektsiyasining kuchayishi bilan bog'liq edi. SARS-CoV- 2 infektsiyasi bo'lgan nazorat va diabetik buyrak organoidlarining bir hujayrali RNK ketma-ketligi tahlili shuni ko'rsatdiki, diabetik buyrak organoidlari nazorat organoidlari bilan solishtirganda ko'proq virusli RNKni ifodalovchi hujayralarni o'z ichiga oladi.5 Xuddi shunday, diabet bilan kasallangan bemorlardan olingan HPTClar SARS-CoV{15}} infektsiyasiga nisbatan sezgirlikni oshiruvchi ACE2 ning nazorat HPTClarga qaraganda yuqori darajalari.5 Yallig'lanish jarayonlari nazorat va diabetik buyrak organoidlarida SARS-CoV-2 infektsiyasi bilan yuqori tartibga solingan, bu so'nggi kuzatuvlarni tasdiqlaydi. COVID-19 bilan og'rigan bemorlarning buyraklari.4 Nazorat organoidlari bilan solishtirganda, diabetik buyrak organoidlari SARS CoV-2 infektsiyasida glikolitik yo'llarning sezilarli darajada pasayishi va yallig'lanish va qandli diabet bilan bog'liq yo'llarning aniqroq regulyatsiyasini ko'rsatdi.5

Buyrak epitelial hujayralarining SARS-CoV-2 infektsiyasi uchun ACE2 va boshqa taxminiy retseptorlariga bo'lgan talabni o'rganish uchun mualliflar ACE2, basigin (BSG) va neyropilin 1 (NRP1) nokautini yaratish uchun CRISPR-Cas9 genini tahrirlash vositalaridan foydalanganlar. hPSCs. ACE2 etishmovchiligi buyrak tuzilmalarining rivojlanishiga ta'sir qilmasdan, nazorat va diabetik sharoitlarda ACE2 nokautli buyrak organoidlarida SARS-CoV-2 infektsiyasini butunlay bekor qildi.5 ACE2 ning qayta ifodalanishi SARS-CoV-2 infektsiyasiga nisbatan sezgirlikni tikladi. . Buyrak organoidlarida SARS-CoV{18}} infektsiyasi uchun na BSG, na NRP1 talab qilinmadi, garchi BSGni yo'q qilish BSG nokautli buyrak organoidlarida SARS-CoV-2 mRNK darajasini pasaytirgan.5

Nima uchun bu tadqiqot muhim?

Ushbu tadqiqot diabetik buyrakning birinchi organoid modelini ishlab chiqdi, bu DKD patofiziologiyasini o'rganish uchun boshqa potentsial platformani taqdim etdi. Darhaqiqat, diabetik buyrak organoidlari diabetik sharoitlarda buyraklarni eslatuvchi ba'zi asosiy patologik xususiyatlarni namoyish etdi, masalan, tubulointerstitial fibroz va ACE2 ekspressiyasining ko'tarilishi, o'z navbatida, SARS-CoV-2 infektsiyasiga nisbatan sezgirlikni oshirdi.5 Biroq cheklovlar Hozirgi buyrak ney organoidlarining mavjudligi DKDning ko'plab belgilarini, jumladan, qon tomir nuqsonlari, mezangial kengayish va glomerulyar bazal membrananing qalinlashishini takrorlashni qiyinlashtiradi.6 Buyrak organoidlarining funktsional qon tomirlari, ayniqsa glomerulyar vaskulyarizatsiya diabetik buyraklar patologiyasini sezilarli darajada kuchaytiradi. organoid modeli. Ushbu muvaffaqiyatga mikrosuyuqlik moslamasi yordamida qon tomir organoidlar bilan organoid multiplekslash orqali erishish mumkin.

Diabetik buyrak organoidlari transkriptomik darajada metabolik o'zgarishlarni ko'rsatdi. Eng muhimi shundaki, diabetik buyrak organoidlaridan ajratilgan PT epitelial hujayralari, diabet bilan og'rigan bemorlardan olingan PT epiteliya hujayralariga o'xshash, salınımlı glyukoza bilan davolashni to'xtatgandan so'ng metabolik xotirani saqlab qoldi. Ushbu tadqiqot glyukozani glyukoza bilan davolash PGC1a ifodasini pasaytirgani, shu bilan birga u buyrak organoidlarida mitoxondriyal nafas olish va ATP ishlab chiqarishni ko'targanligi haqida qiziqarli kuzatuv o'tkazdi. yog 'kislotasi oksidlanishini yaxshilash.8 DKD bilan og'rigan bemorlardan olingan buyrak biopsiya namunalari yog' kislotasi oksidlanish yo'lining transkripsiya regulyatorlarining kuchli qisqarishini ko'rsatdi, holbuki DKD ning aksariyat sichqoncha modellari PGC1a darajasidagi o'zgarishlarni ko'rsatmaydi va progressiv buyrak fibrozini rivojlantirmaydi.9 Inson buyragi organoidlari. turlararo tafovutlardan kelib chiqadigan nomuvofiqliklarni bartaraf etishga yordam beradi, shu bilan birga inson bemorlariga buyurilgan diabetga qarshi dori vositalarining ta'sirini hisobga oladi. Misol uchun, kelajakdagi tadqiqotlar natriy / glyukoza kotransporter 2 (SGLT2) ingibitorlari diabetik buyrak organoidlaridagi ba'zi patologik fenotiplarni engillashtirishi mumkinligini tekshirishi mumkin.

SARS-CoV-2 qanchalik tez-tez to'g'ridan-to'g'ri COVID-19 bilan og'rigan bemorlarning buyraklarini yuqtirishi va qandli diabet, xususan, ACE2-vositachiligi orqali COVID-19 ni kuchaytiradimi yoki yo'qligini aniqlash kerak. Jansen va boshq.4 COVID-19 bilan kasallangan 62 nafar bemorning barcha buyrak namunalarida SARS-CoV-2ni aniqladi; ammo, COVID-19 bilan kasallangan 284 nafar bemorning buyrak namunalari bilan olib borilgan boshqa tadqiqotda SARS CoV-2 nukleokapsid oqsili faqat 3,7% hollarda immunogistokimyo usulida aniqlangan.2 Bittadan olingan buyrak otopsi to‘qimalarining bir yadroli RNK-sekvensiyasi tahlili bemor 14 aniqlangan hujayra klasterlarining deyarli barchasida SARS-CoV-2 ifodalanganligini ko'rsatdi.4 Qizig'i shundaki, barcha hujayralar turlari ham emas.buyrak organoidlariinfektsiya bo'yicha SARS-CoV-2 ifodalangan. Jansen va boshq.4 SARS-CoV-2 ni PT hujayralarida, podotsitlarda, Henle hujayralarining halqasida va ba'zi stromal hujayralarda aniqlagan bo'lsa-da, Garreta va boshqalar. SARS-CoV-2 ning ustun PT ifodasini ko'rsatdi.5 Bir tomondan, buyrakning turli organoid modellari o'rtasidagi kuzatilgan farqlarni har bir tadqiqotda qo'llaniladigan farqlash protokollari va virusli infektsiya sxemalari bilan izohlash mumkin. Boshqa tomondan, bemor namunalari va organoidlardagi tadqiqotlar o'rtasidagi farqlar shuni ko'rsatadiki, hozirgi buyrak organoid modellari SARS-CoV-2 va inson buyragi o'rtasidagi o'zaro ta'sirni in vivo jonli ravishda taqlid qilmasligi mumkin, chunki funktsional qon aylanishi yo'qligi va immun tizimlari.

Ushbu cheklovlarga qaramay, organoid modellar SARS-CoV-2 infektsiyasini bostirishda nomzod birikmalarning samaradorligini baholash uchun qimmatli imkoniyatni taqdim etadi. Jansen va boshq.4 proteaza inhibitori bilan birgalikda davolash buyrak organoidlarida SARS-CoV- 2 RNK darajasini samarali bostirishini va Garreta va boshq.5 piruvat dehidrogenaza kinaz inhibitori DCA bilan oldindan ishlov berish SARS-CoVni kamaytirishini ko'rsatdi{{7 }} qandli diabet bilan og'rigan bemorlardan olingan HPTClarda infektsiya. Kelajakdagi tadqiqotlar diabetik buyrakning organoid modelini uning patofiziologik ahamiyatini oshirish uchun yanada takomillashtirishi mumkin, bu esa bemorga xos kasallik fenotiplarini modellashtirish, diabetning yangi xavfini aniqlash va dori samaradorligini baholash uchun ko'p qirrali platformaga aylantiradi.

OSHHOR QILISh

Barcha mualliflar raqobatdosh manfaatlar yo'qligini e'lon qilishdi.MAQDATYX Singapur Ta'lim vazirligi tomonidan qo'llab-quvvatlanadi(MOE2019-T2-1-072, MOE-T2EP30220-0008 vaMOE-MOET32020-0004) va Nanyang TechnologicalUniversitet.ADABIYOTLAR

1. Apicella M, Campopiano MC, Mantuano M va boshqalar. COVID-19Qandli diabet bilan og'rigan odamlarda: sabablarini tushunishyomonroq natijalar uchun.Lancet diabet endokrinol. 2020;8: 782–792. 

2. May RM, Cassol C, Hannoudi A va boshqalar. Ko'p markazliretrospektiv kohort tadqiqoti deFining spektrikoronavirus 2019 kasalligida buyrak patologiyasi (COVID-19). Buyrak Int. 2021;100:1303–1315. 

3. Monteil V, Kvon H, Prado P va boshqalar. SARSni inhibe qilishInson tomonidan ishlab chiqilgan to'qimalarda CoV-2 infektsiyalariklinik darajadagi eruvchan inson ACE2.Hujayra. 2020;181:905– 913.e7. 

4. Jansen J, Reimer KC, Nagai JS va boshqalar. SARS-CoV-2 yuqtiradiinson buyragi va harakatini bajaradiFibuyrakdagi brozorganoidlar.Hujayra Ildiz Hujayrasi. 2022;29:217–231.e8. 

5. Garreta E, Prado P, Stanifer ML va boshqalar. Qandli diabetga chalingan muhitACE2 ifodasini va hujayraning sezgirligini oshiradiInson buyragi organoidlarida SARS-CoV-2 infektsiyalari vabemor hujayralari.Hujayra Metab. 2022;34:857–873.e9.

6. Tomas MC, Brownlee M, Susztak K va boshqalar. Qandli diabetbuyrak kasalligi.Nat Rev Dis Primerlari. 2015;1:15018.

Wecistanche-ning qo'llab-quvvatlovchi xizmati - Xitoydagi eng yirik cistanche eksportchisi:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp% 2fTel:+86 15292862950}

Do'kon:

https://ww.xjcistanche.com/cistanche-shop

BUYRAK INFEKTSIONIDA 25% EXINAKOSID VA 9% AKTEOSIDLI TABIY ORGANIK SİSTANCHE EKSTRAKTINI OLISH UCHUN SHU YERGA BOSING