Surunkali buyrak kasalliklarining har xil turlarini aniqlash: siydik oqsili va peptid belgilari

qo'shimcha ma'lumot uchun:ali.ma@wecistanche.com

Ⅰ qism: Surunkali buyrak kasalligida siydik oqsili va peptid belgilari

Natalya Chebotareva, Anatoliy Vinogradov va boshqalar.

1.Kirish

The nashriga ko'raBuyrak kasalligi: Global natijalarni yaxshilash (KDIGO) mezonlari,surunkali buyrak kasalligi(CKD) 3 oydan ko'proq vaqt davomida mavjud bo'lgan, sog'liq uchun ta'sir ko'rsatadigan buyrak tuzilishi yoki funktsiyasidagi anormallik sifatida aniqlanadi [1,2]. CKD (surunkali buyrak kasalligi)o'lim, yurak-qon tomir kasalliklari, buyrak kasalligining so'nggi bosqichi va o'tkir buyrak shikastlanishi [3-7] uchun mustaqil xavf omili bo'lib, global tarqalish darajasi 11-13 foizni tashkil etadi [8]. CKD (surunkali buyrak kasalligi) kasallik tufayli erta nogironlik xavfi yuqori bo'lganligi va gemodializ, peritoneal dializ va buyrak transplantatsiyasi kabi buyrak etishmovchiligining so'nggi bosqichida qimmat davolash zarurati tufayli ijtimoiy ahamiyatga ega muammodir [9,10] . CKD ning uchta eng keng tarqalgan sabablari (surunkali buyrak kasalligi)qandli diabet, gipertenziya va glomerulonefrit, ayniqsa nefrotik sindrom [11].Buyrak kasalliklarishunga o'xshash klinik belgilarga ega bo'lishi mumkin va buyrak etishmovchiligining tez rivojlanishi bilan engil va benigndan progressivgacha bo'lishi mumkin. Klinik ko'rinishlarning og'irligi har doim ham buyrak biopsiyasi bilan aniqlanishi mumkin bo'lgan buyrak shikastlanishining og'irligiga mos kelmaydi [12]. Bemorlarning aksariyati morfologik shaklini aniqlash uchun bitta buyrak biopsiyasidan o'tadibuyrak kasalligi. Sporadik holatlarda terapiya va prognoz samaradorligini baholash uchun biopsiya takrorlanadi. Biroq, nefropatik faollikning regressiyasini baholash davolashni dinamik baholash, shu jumladan davolash samaradorligi, optimallashtirish va prognoz uchun juda muhimdir.

Buyrak kasalliklari:surunkali buyrak kasalligi (CKD)

Cistanche yon ta'siri va Cistanche mahsulotlari uchun bosing

Siydikproteomiktahlilbiopsiya bilan solishtirganda ancha xavfsizroq variant bo'lib, invaziv bo'lmagan diagnostika usullarini ishlab chiqish uchun yaxshi imkoniyatlarga ega. Siydikni tahlil qilish qon bilan solishtirganda bir qator afzalliklarga egaproteomiktahlil[13]. Birinchidan, siydik proteomi juda murakkab emas va asosan o'z ichiga oladioqsillarvapeptidlarbuyrak kelib chiqishi (70% gacha). Aksincha, buyrak shikastlanish belgilari juda xilma-xil plazma/zardob proteomasining faqat kichik bir qismini tashkil qiladi, bu esa ularni tahlil qilishni qiyinlashtiradi. Ikkinchidan, a ning kontsentratsiyasini normallashtirish ancha osonoqsilsiydikdagi biomarker qonga qaraganda, masalan, kreatinin kontsentratsiyasiga asoslangan [14]. Uchinchidan, siydik to'plash oddiy va invaziv emas. Nihoyat, siydik namunalari -20 daraja haroratda barqaror va ular uchun mos keladiproteomiktahlilyillar saqlanganidan keyin ham[15]. Siydikning yuqorida aytib o'tilgan afzalliklari uni izlash uchun mashhur mavzuga aylantiradioqsilturli patologiyalar uchun markerlar[16]. Bu patologiyalarga buyrak va genitouriya patologiyalari va proteinuriya bilan bog'liq patologiyalar kiradi, masalan.buyrak kasalliklari[17-19; qovuq, prostata va tuxumdon saratoni [20-23]; diabetik nefropatiya [24]; va preeklampsi [25-27]. Siydik chiqarishoqsilmarkerlar, shuningdek, yo'g'on ichak va o'pka saratoni [28,29], xolangiokarsinoma [30, yurak-qon tomir kasalliklari [31, otoimmün kasalliklar [32] va yuqumli kasalliklar [33] uchun tavsiflangan. Shunga qaramay, siydik proteomasi buyrak patologiyalari uchun eng ma'lumotli bo'lishi kerak va turli xil barmoq izlarini ko'rsatishi mumkin.buyrak kasalliklari[34-39] (1-jadval).

Biroq, ko'plab tadqiqotlarga qaramay, turli xil tadqiqotlarda aniq takrorlanishi mumkin bo'lgan buyrak kasalligiga xos bo'lgan ishonchli biomarkerlar hali ham mavjud emas. Proteom tarkibiga ta'sir qiluvchi turli omillar orasida yig'ish sharoitlari va rejimi (ertalab, kunlik, bir necha kun davomida o'zgaruvchanlik va boshqalar), jismoniy faollik, ovqatlanish, siydik yo'llarining anatomik xususiyatlari (bitta buyrakning yo'qligi va boshqalar) kiradi. , jinsi va yoshi [40-43]. Turli tadqiqotlar natijalarini taqqoslashda ushbu omillarning barchasini hisobga olish kerak. Umuman olganda, turli tadqiqotlarda qayd etilgan o'ziga xos nefropatiya belgilarini birlashtirish ko'p bosqichli istiqbolli tekshiruvdan so'ng klinik foydalanish uchun mumkin bo'lgan yuqori o'ziga xos differentsial panellarni yaratishda yaxshi taraqqiyotga yordam berishi mumkin [44].

Jadval 1. Har xil turdagi nefropatiyalarda siydik proteomini o'rganish

Mass-spektrometriyaga (MS) asoslangan, yuqori multiplekslash qobiliyatiga ega yondashuvlar eng xolis va sezgir asboblar bo'lib, siydik haqida hozirda ma'lum bo'lgan ma'lumotlarning ko'pini taqdim etgan.peptidvaoqsilturli nefropatiyalardagi tarkib, shuningdek, turli kasalliklar uchun potentsial biomarker panellari [37-39]. Bir qator MS usullari muvaffaqiyatli qo'llanildi (1-jadval). Eng ko'p qo'llaniladigan yondashuvlarga matritsa yordamida lazer desorbsiyasi/ionizatsiya vaqti (MALDI-TOF), kapillyar elektroforez (CE) va suyuq xromatografiya (LC) MS kiradi. Nisbiy va mutlaq miqdorlarni aniqlash uchun izobarik yoki tandem massa teglari bilan eng ilg'or yondashuvlar (iTRAQ va TMT) odatda mavjud bo'lganlar orasida markerlarni aniqlashni osonlashtiradi.oqsillarvapeptidlarularning miqdori sezilarli darajada farq qilganda. Umuman olganda, sanab o'tilgan maqsadsiz MS yondashuvlari potentsial biomarkerlarni birlamchi qidirish uchun eng mos keladi, ammo maqsadli MS va immunoassaylar keyingi tekshirish uchun ishlatilishi mumkin.

Ushbu sharh KBH bilan bog'liq nefropatiyalarda siydik proteomasining ko'plab tadqiqotlari ma'lumotlarini umumlashtiradi. (surunkali buyrak kasalligi), 2015 yildan 2021 yilgacha bo'lgan so'nggi tadqiqotlarga e'tibor qaratildi. MEDLINE, PubMed va Cochrane elektron ma'lumotlar bazalari "" kabi kalit so'zlar yordamida qidirildi.proteomika","peptidomika","biomarkerlar","surunkali buyrak kasalligi", "siydik", "membranoz nefropatiya", "IgA nefropatiya", "fokal segmental glomeruloskleroz" "minimal o'zgaruvchan kasallik", "diabetik nefropatiya" va "lupus nefrit". Shuningdek, tegishli adabiyotlarni o'rganish uchun maqolalar ro'yxati o'rganildi. Olingan 1030 ta maqolaning bibliografik maʼlumotlari tahlil qilindi va ahamiyatsiz yoki ishonchsiz maʼlumotlarga ega boʻlgan maqolalar, toʻliq matnda mavjud boʻlmagan va ingliz tilida boʻlmagan maqolalar oʻchirildi.Barcha takroriy havolalar oʻchirilgandan keyin 69 ta maqola qoldi.

2. Surunkali buyrak kasalligi (CKD)

Siydik proteomasining bir nechta tadqiqotlari CKDni ko'rib chiqdi (surunkali buyrak kasalligi)bo'linmalarsiz patologiyalar guruhi. Xarald Mischak guruhi siydik peptidomalari va proteomalari bo'yicha MS tadqiqotlarida etakchi hisoblanadi. Bu guruh 1580 mahalliy siydikni tasvirlab berdipeptidlar, 73 foizi siydik uchun noyob ekanligini ko'rsatib, mahalliy siydikning klinik qiymatini isbotladipeptidbir nechta kasalliklarni, shu jumladan buyrak shikastlanishi bilan bog'liq kasalliklarni tashxislash uchun markerlar [14,77,78].

Rossing K. va boshqalar. 65 ta siydikdan iborat birinchi panelni ishlab chiqdioqsillar97% hollarda diabetik nefropatiyani farqlovchi kollagen fragmentlari, sarum albumini, o1-antitripsin (A1AT) va uromodulin, shu jumladan 148 turdagi 2 DM va DN bemorlarida yuqori sezuvchanlik va o'ziga xoslik ko'rsatdi [72]. Panel Alkhalaf A. va boshqalar tomonidan muvaffaqiyatli tasdiqlandi. [79].

Yaxshi DMet al. CKD bilan kasallangan 476 bemorning siydik namunalarini tahlil qildi (surunkali buyrak kasalligi)(asosan diabetik nefropatiya) va 379 tasini nazorat qiladi va 273 siydik chiqarishga asoslangan tasniflagichni ishlab chiqdi.peptidlar(CKD (surunkali buyrak kasalligi)273) kompozitsion CKD shaklida (surunkali buyrak kasalligi)biomarker [45]. Panelda kollagen tipi I va ⅢI-zanjirlari bo'laklari (181peptidlar), hujayradan tashqari matritsaning aylanishini va in situ proteaz faolligini kamaytiruvchi aks ettiradi. CKD (surunkali buyrak kasalligi)bemorlarda plazmaning siydik bilan chiqarilishi ham ko'payganoqsillarva ularning parchalari (masalan, A1AT, sarum albumini, o-gemoglobin zanjiri va -fibrinogen zanjiri), buyraklarga xosoqsillar(uromodulin, gamma zanjiri Nat/K plus -ATPase va membrana bilan bog'liq progesteron retseptorlari komponenti 1) vaoqsillartubulalar tomonidan chiqariladi, bu glomerulyar filtratsiya to'sig'ining surunkali shikastlanishini, glomerulosklerozning kuchayishi va interstitsial fibrozni aks ettirishi mumkin. Ko'r bo'lmagan tadqiqotda, CKD (surunkali buyrak kasalligi) 273 klassifikatori CKD bilan kasallangan bemorlarni farqlash imkonini berdi (surunkali buyrak kasalligi)85,5% sezuvchanlik va 100% o'ziga xoslik bilan turli xil etiologiyalarni aniqlaydi va mikroalbuminuriya bilan 2-toifa DMda o'limni taxmin qiladi [45,80,81]. Bu natijalar yana Schanstra .P. va boshqalar tomonidan tasdiqlangan.[18] va Pontillo C. va boshqalar. [46] bu klassifikatorning qiymatini buyrak funktsiyasi yomonlashuvining bashoratchisi sifatida tasdiqlagan va glomerulyar filtratsiya tezligining pasayishini ko'rsatgan.<60 ml/min="" over="" 5="" years="" of="" monitoring.="" zürbig="" p="" et="" alshowed="" that="" the="" ckd273="" classifier="" could="" predict="" the="" development="" of="" diabetic="" nephropathy="" 1.5="" years="" before="" the="" onset="" of="" microalbuminuria.="" argiles="" a.et="" al.="" used="" the=""> (surunkali buyrak kasalligi) CKD bilan kasallangan 53 bemor bo'yicha 273 tasniflagich (surunkali buyrak kasalligi)va bemorlarni buyraklar faoliyatining buzilishi darajasi va oxirgi bosqichdagi KKH xavfi bo'yicha ajratilgan. (surunkali buyrak kasalligi)yoki o'lim [17].

Catanese L. va boshqalar. Turli xil immun va immun bo'lmagan bemorlar uchun 29 ta o'ziga xos fibroz biomarkerlarini o'z ichiga olgan FPP{0}}BH klassifikatorini ishlab chiqdi.buyrak kasalliklari. Buyrak fibrozisi bo'lgan bemorlarda siydik proteazlari (katepsin D, matritsa metalloproteinaza, kollagenaza 3 va matritsa metalloproteinaza-14), -2-HS-glikoprotein yoki fetuin-A, shuningdek, 19 ta ko'paygan. turli kollagenpeptidyuqori va past darajadagi fibrozli bemorlar o'rtasida differentsial intensivlikdagi sakkiz xil kollagen zanjirining bo'laklari [47].

CKD beri (surunkali buyrak kasalligi)buyraklarga ta'sir qiladigan bir nechta shartlar uchun umumiy atama bo'lib, yuqorida aytib o'tilgan belgilarning aksariyati kasallikka xos emas. Siwy J. va boshqalar tomonidan 1180 ta siydik namunalarini o'rganish shuni ko'rsatdiki, ko'plab belgilar turli nefropatiyalarda bir xil bo'lib qoladi va umumiy patologik jarayonlarni aks ettiradi [54]. Biroq, bu keng ko'lamli tadqiqot bir qator o'ziga xos belgilarni aniqladi. Klasterinning uchta bo'lagi diabetik nefropatiyada ko'paygan, -2-minimal o'zgaruvchan kasallikda mikroglobulin kamaygan va S100-A9oqsilfragment lupus nefritini ajratib turadi [54]. Boshqa maxsusproteomikava turli CKDlarda peptidomik o'zgarishlar (surunkali buyrak kasalligi)turlari, jumladan minimal o'zgarish kasalligi (MCD), fokal segmental glomeruloskleroz (FSGS), membranoz nefropatiya (MN), IgA nefropatiya (IgAN), diabetik nefropatiyalar (DN) va qizil yuguruk (LN) quyida ko'rib chiqiladi.

3. Minimal o'zgarish kasalligi va o'choqli segmental glomeruloskleroz

Minimal o'zgaruvchan kasallik(MCD)va birlamchi fokal glomeruloskleroz (FSGS) yuqori proteinuriya va nefrotik sindrom sifatida namoyon bo'ladigan birlamchi podotsitlar shikastlanishi (birlamchi podotsitopatiyalar) bo'lgan kasalliklardir 82,83]. Biroq, FSGS ning dastlabki bosqichlarida buyrak biopsiyasining morfologik tadqiqotlari individual glomeruliyalarda segmental sklerozni o'tkazib yuborishi va kasallikni MCD sifatida noto'g'ri tasniflashi mumkin.Minimal o'zgaruvchan kasallik) [84]. Birlamchi FSGS patogenezi aylanma o'tkazuvchanlik omillari (masalan, eriydigan urokinaz tipidagi plazminogen faollashtiruvchi retseptorlari (SuPAR), kortikotrofinga o'xshash) bilan bog'liq.oqsil-1 va anti-CD40 antikori CD-80 ifodasi), nefrotik sindrom [85-91] rivojlanishiga olib keladi. Umuman olganda, FSGS, MCD bilan solishtirganda (Minimal o'zgaruvchan kasallik) buyrak disfunktsiyasining rivojlanishiga nisbatan qulayroq prognozga ega; FSGS ko'proq terapiya qarshiligini rivojlantiradi va tez buyrak disfunktsiyasiga olib keladi, shuningdek, tajovuzkor va doimiy terapevtik strategiyaga muhtoj [83,92,93]. Bundan tashqari, ikkilamchi FSGS mavjudligi tashxis va kasallikni davolashni murakkablashtiradi. Immunitetga ega bo'lmagan tabiati tufayli kasallikning bu shakli immunosupressiv terapiyani talab qilmaydi [1.

Bir qator tadqiqotlar aniqlashga qaratilganproteomikBu ikki nefropatiya o'rtasidagi farqlar. Xususan, kalretinin va UBA52 darajalari FSGS [4849] da, 39S ribosomada esa yuqori ekanligi ko'rsatildi.oqsilL17 MCDda yuqoriroq edi (Minimal o'zgaruvchan kasallik) [48](2-jadval). Katepsin B, katepsin C va anneksin A3 ning sezilarli darajada yuqori darajalari FSGS ning kollaps variantida (glomerulyar kollaps va buyrak funktsiyasining tez yo'qolishi bilan tavsiflanadi) MCDga qaraganda ko'rsatilgan. (Minimal o'zgaruvchan kasallik), MN va boshqa FSGS variantlari [94]. Faqat FSGS uchun xos bo'lgan bir nechta potentsial belgilar orasida kaderinga o'xshash 26, RNase A oilasi 1, DIS3-eksonukleaza 1[50], matritsani qayta qurish darajasining oshishi kiradi.oqsil8 [51], CD59, insulinga o'xshash o'sish omilini bog'laydigan protein7 va aylana homologi 4 [52], shuningdek polimerik immunoglobulin retseptorlari va Golji bilan bog'liq hidlash signalizatsiya regulyatorining pasayishi [54] yoki dipeptidazaning to'liq yo'qligi. 1 (DPEP1)[52]. CD14 darajasining oshishi faqat MCD uchun xos ekanligi aniqlandi (Minimal o'zgaruvchan kasallik) [50] va boshqa nefropatiyalarda aniqlanmagan (2-jadval). Shu bilan birga, transferrin va gistatinning ko'payishi-3 ham FSGS, ham MCDni farqlashi mumkin. (Minimal o'zgaruvchan kasallik) [48] ​​boshqa turlaridanbuyrak kasalligi.

Aniqlangan potentsial belgilar orasida ribonukleaza 2 ning haddan tashqari ko'rsatilishi va haptoglobinning kam ifodalanishi FSGSning eng yomon prognozini ko'rsatishi mumkin, apolipoprotein A1 va matritsani qayta qurish.oqsil8 (MXRA8) FSGS ning steroidga sezgir va steroidga chidamli shakllari o'rtasida sezilarli o'zgarishlarni ko'rsatdi [51].

Umuman olganda, yuqorida aytib o'tilganlarning aksariyati mavjudligioqsillarsiydikda va ularning darajasining oshishi hujayralarning massiv nobud bo'lishini va podotsitlarning glomerulyar membranadan ajralishi paytida hujayra ichidagi tarkibning chiqishini aks ettirishi mumkin. Ushbu natijalar, shuningdek, FSGS rivojlanishida immunitet, yallig'lanish va apoptoz uchun alohida rollarni taklif qilishi mumkin. MCDda hujayra proliferatsiyasi, differentsiatsiyasi va o'limi ishtirok etishi mumkin (Minimal o'zgaruvchan kasallik) rivojlanishi [95]. Kalamushning fokal segmentar glomeruloskleroz modeli (adriamitsin (ADR) bilan bog'liq nefropatiya) yordamida o'tkazilgan dinamik tadqiqotlar afamin va seruloplazminning bosqichma-bosqich o'sishini, shuningdek kaderin-2 va aggrekan yadrosining bosqichma-bosqich pasayishini aniqladi.oqsilFSGSda va fetuin-B, -1-mikroglobulin va -2-HS-glikoprotein darajasining pasayishi FSGSni erta aniqlash uchun istiqbolli belgilar bo'lishi mumkinligini taklif qildi [96]. Boshqa istiqbolli bozorlarga CD44, MXRA8, katepsinlar va apolipoprotein A1 kiradi. CD44 parietal epiteliya hujayralarining faollashuvini aks ettiradi, bu glomerulosklerozni qo'zg'atadi. MXRA8 katepsinlari fibrozning to'planishi va kasallikning rivojlanishida ishtirok etadi. Apolipoprotein A1 oksidlovchi stressni aks ettiradi, giperlipidemiya bilan bog'liq va FSGS rivojlanishining patogenetik omillaridan birini ifodalaydi.

Buyrak kasalligi tahlili:Siydikproteomiktahlil

QISM Ⅱ UCHUN SHU YERGA BOSING