Surunkali buyrak kasalligi bo'lgan bolalarda peritoneal dializ qorin parda va qon tomirlarini qanday o'zgartiradi - kelajakda davolash uchun nimani o'rganishimiz mumkin?
Jun 24, 2022
Qo'shimcha ma'lumot uchun. aloqatina.xiang@wecistanche.com
Abstrakt
bilan bolalarsurunkali buyrak kasalligi (CKD) yallig'lanish va reaktiv metabolitlardan kelib chiqadigan stressdan aziyat chekadi, bu esa to'qimalar va qon tomirlarining qarishini sezilarli darajada tezlashtiradi. Peritoneal dializ (PD) bolalarda afzal qilingan dializ usuli hisoblanadi, ammo hozirda qo'llaniladigan PD suyuqliklari suyuqlik va toksinlarni olib tashlash va glyukoza degradatsiyasi mahsulotlari (YaIM) uchun juda ko'p suprafiziologik glyukoza kontsentratsiyasini o'z ichiga oladi. CKD G5 bilan og'rigan bolalarning peritoneal membranasi faqat kichik o'zgarishlarni namoyon qilsa-da, PD suyuqliklari ko'plab molekulyar kaskadlarni qo'zg'atadi, natijada qorin pardaning asosiy yallig'lanishi, gipervaskulyarizatsiya va fibroz, ishlatiladigan PD suyuqligining YaIM tarkibiga qarab aniq molekulyar va morfologik naqshlar mavjud. PD tizimlilikni yanada kuchaytiradiqon tomir kasalligi. Tizimli qon tomirlarining qarish jarayoni, ayniqsa, yuqori YAIM konsentratsiyasiga ega bo'lgan PD suyuqliklaridan foydalanilganda namoyon bo'ladi. YaIM endotelial birikmaning parchalanishi, apoptoz, fibroz va intima qalinlashishiga olib keladi. Ushbu sharhda peritoneal va qon tomirlarining o'zgarishining molekulyar mexanizmlari va PD bilan og'rigan bemorlarda peritoneal va qon tomirlarining sog'lig'ini yaxshilash strategiyalari ko'rib chiqiladi.
Kalit so'zlar: Surunkali buyrak kasalligi, peritoneal dializ, qorin parda, qon tomir kasalliklari, glyukoza degradatsiyasi mahsulotlari, endotelial, mezotelial
Peritoneal dializ (PD) buyrak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda ortiqcha suv, eritmalar va toksinlarni tozalashni osonlashtiradigan yarim o'tkazuvchan biomembran sifatida peritonning xususiyatlaridan foydalangan holda hayotni qutqaruvchi buyrakni almashtirish terapiyasi. PD bolalarda afzal qilingan va eng ko'p qo'llaniladigan usuldirsurunkali buyrak kasalligi(CKD), ayniqsa, gemodializ uchun qon tomirlariga doimiy kirish juda qiyin bo'lishi mumkin bo'lgan chaqaloqlar va yosh bolalarda. Avtomatlashtirilgan sikl dializ bir kechada ijtimoiy hayot va maktab ta'limi bilan yuqori muvofiqlikni ta'minlaydi. Bundan tashqari, surunkali buyrak almashtirish terapiyasini talab qiladigan kasalliklar kamdan-kam uchraydi, aksariyat mamlakatlarda faqat bir nechta ixtisoslashtirilgan bolalar dializ markazlari mavjud; masofalar ko'pincha uzoq va gemodializ uchun zarur bo'lgan haftada uch marta kuzatuv ko'p bolalarda deyarli amalga oshirilmaydi. Gemodializda va yurak-qon tomir tizimining beqarorligi bo'lgan bemorlarda tizimli antikoagulyantlarga qarshi ko'rsatmalar mavjud bo'lganda ham PDga afzallik beriladi, bu gemodializda ekstrakorporeal qon hajmi va bir necha soat ichida suyuqlikni olib tashlashning yuqori tezligi (ultrafiltratsiya) bilan kuchayishi mumkin. Kattalardagi erta omon qolish gemodializga qaraganda PD bilan yuqori.
Nefrologiya (SONG) tashabbusi bo'yicha standartlashtirilgan natijalar asosiy natijalarni aniqlash uchun bemorlarni, parvarish qiluvchilarni va sog'liqni saqlash mutaxassislarini birlashtirdi. SONG-PD tashabbusi PD bilan bog'liq infektsiyalarni aniqladi,yurak-qon tomir kasalligi, o'lim darajasi, PD texnikasining muvaffaqiyatsizligi va hayotda ishtirok etish asosiy natija parametrlari sifatida, bu PD bilan bog'liq har bir klinik sinovda xabar qilinishi kerak. PD terapiyasining samaradorligi va barqarorligi, ya'ni peritoneal membrananing yaxlitligi va funktsiyasini saqlab qolish bu natijalarning barchasi uchun muhimdir. Afsuski, hozirgi PD suyuqliklari biologik mos kelmaydigan, tarkibida yuqori miqdorda glyukoza va glyukoza degradatsiyasi mahsulotlari (YaIM) mahalliy parietal peritoneal yaxlitlikka va tizimli sog'likka salbiy ta'sir qiladi, masalan, PD suyuqliklariga bevosita ta'sir qilmaydigan arteriolalar. Yurak-qon tomir kasalliklari erta balog'at yoshida sodir bo'lishi mumkin va keyingi hayotda o'limning asosiy sababidir [4]. Bemorning natijalarini yaxshilash uchun PD tomonidan qo'zg'atilgan peritoneal va qon tomir patofiziologiyasini chuqur tushunish juda muhimdir. Bolalar peritoneal va qon tomirlarining o'zgarishining asosiy molekulyar mexanizmlarini sezgir va o'ziga xos tadqiq qilish uchun juda mos keladi, chunki ular asosan turmush tarzi va qarish o'zgarishlaridan mahrum bo'lib, aksariyat hollarda asosiy kasallik buyrak va siydik yo'llari bilan chegaralanadi. Ushbu sharhda PD bilan bog'liq parietal peritoneal shikastlanish bo'yicha so'nggi topilmalar, shuningdek, tizimli qon tomir kasalliklariga ta'siri, ularning asosiy molekulyar patomexanizmlari va ushbu noxush ta'sirlarni yumshatish uchun terapevtik strategiyalar jamlangan.
Parietal periton, yarim o'tkazuvchan biomembran, surunkali toksik PD suyuqliklariga ta'sir qiladi.
Parietal qorin pardasi qorin devorini va qorin bo'shlig'i a'zolarini qoplaydi. U submezotelial oraliq bo'shliqni qoplaydigan mezotelial hujayraning bir qavatidan iborat bo'lib, u pastki mushak, yog 'va organ to'qimalariga etib boradi. Submezoteliy kollagen tolalardan iborat bo'lib, qon kapillyarlari va limfa tomirlari bilan birga nervlar va siyrak to'qimalarni o'z ichiga oladi.yallig'lanishhujayralar. Oddiy bo'lgan odamlarda peritoneal submezotelial qalinligibuyrak funktsiyasiyoshga bog'liq bo'lib, o'rtacha qiymatlar chaqaloqlarda 230 mkm, balog'at yoshida 400 mkm va kech balog'at yoshida 170 mkm. Qon kapillyarlarining zichligi U shaklidagi egri chiziq bo'ylab, chaqaloqlarda va kech balog'at yoshida o'smirlarga nisbatan taxminan 2- barobar yuqori zichlikka ega. Peritoneal limfa tomirlarining zichligi yosh guruhlarida past. Qon va limfa tomirlari va nervlar submezotelial bo'shliqda uchta qatlamda joylashgan. Birinchi ikki qavatda kapillyarlar limfa va nerv to‘plamlari bilan birga, diametri 100 m ga yaqin arteriolalar esa asosan uchinchi, chuqur submezotelial qatlamda joylashgan [5]. PD suyuqliklari past fiziologik konsentratsiyalarda natriy, xlorid va magniy va 1.25-1,75 mmol/l konsentratsiyada kaltsiyni o'z ichiga oladi. Dializatdagi kaltsiyning yuqori konsentratsiyasi kompensatsiya qilish imkonini beradi
ultrafiltratsiya bilan bog'liq kaltsiy yo'qotishlari va o'sib borayotgan skeletning talabiga xizmat qiladi. Bufer birikmasi, laktat yoki bikarbonat, 34-35 mmol/l kontsentratsiyalarda mavjud bo'lib, CKD metabolik atsidozini tuzatadi. Glyukoza suvni olib tashlash uchun kristalloid osmotik gradientni yaratish uchun 4250 mg / dl gacha bo'lgan uzoq fiziologik konsentratsiyalarda mavjud. Haddan tashqari elektrolitlar va kichik, suvda eriydigan uremik toksinlar kontsentratsiya gradienti bo'ylab ultrafiltratdagi erigan eritmalar bilan birga PD suyuqligiga tarqaladi (konvektiv tozalash). Kattaroq, o'rta molekulalarning tozalanishi sezilarli darajada past; va oqsil bilan bog'langan toksinlar deyarli tozalanmaydi [6,7] va ularning samarali olib tashlanishi ko'p jihatdan qoldiq buyrak funktsiyasiga bog'liq. Kapillyar endoteliy PDda asosiy almashinuv to'sig'i hisoblanadi, submezotelial interstitsium esa katta fibroz yuzaga kelmasa, to'siq bo'lmaydi [8]. Mezotelial hujayra monoqatlamining to'siq funktsiyasi noaniq.
CKD G5 da peritoneal membrana va tomirlar
Dializdan oldin 5-darajali KKH bo'lgan bolalarda qorin pardaning faqat kichik o'zgarishlari rivojlanadi [9]. Bularga izolyatsiyalangan CD45 musbat yallig'lanish hujayralarining submezotelial bo'shliqqa infiltratsiyasi va peritoneal fibrin konlari kiradi. Submezotelial bo'shliqda faqat bir nechta mezotelial hujayralarni aniqlash mumkin. Ular epiteliyadan mezenximaga o'tish (EMT) dan o'tgan va migratsiya fenotipiga ega bo'lgan. Mikrotomirlarning zichligi 30 foizga oshadi, asosan qon tomirlarining zichligi oshishi tufayli, limfa tomirlarining zichligi esa o'zgarmaydi. Yoshi bilan mos keladigan sog'lom bolalar bilan solishtirganda, pro-fibrotik signalizatsiyani aks ettiruvchi o'sish omili-B (TGF-B) effektor molekulasi pSMAD2/3 ko'pligi, pro-angiogenik sitokin qon tomir endotelial o'sish omilining peritoneal ko'pligi ortadi. (VEGF) solishtirish mumkin. Peritoneal tomirlar allaqachon kichikroq bolalarda ham engil, ammo sezilarli qon tomir lümeni obliteratsiyasini ko'rsatadi; CKD bilan og'rigan bolalarda qon tomirlarini tasvirlash tadqiqotlariga mos keladigan ajoyib topilma [10]. CKD bilan og'rigan bemorlarning tomirlarida aterosklerotik lezyonlar, lümen obliteratsiyasi va qon tomirlarining kalsifikatsiyasi namoyon bo'ladi. Gipertenziya, chekish, giperkolesterolemiya, semizlik kabi ko'plab klassik xavf omillari va uremik toksinlarning to'planishi va CKD mineral suyak kasalligi kabi KKHga xos omillar qon tomir kasalliklarining tezlashishiga olib keladi. Dastlabki mexanizmlarga endotelial shikastlanish va disfunktsiya kiradi [11], ular molekulyar darajada hujayralararo endotelial birikmalarni qayta tashkil etish orqali aks ettiriladi, ular yopishgan birikmalar va aktin sitoskeletining to'g'ri polarizatsiyasi va funktsiyasini ta'minlaydi va natijada endotelial hujayraning yo'qolishiga olib keladi [12] . CKD G5 bilan og'rigan bolalardan olingan o'rta kattalikdagi arteriyalarda hujayradan tashqari matritsani tashkil qilishda ishtirok etadigan genlar to'plami, shu jumladan elastin, kollagen I tip, versikan va to'qima ingibitori matritsa metalloproteinazasi 2, ajraladigan chiqindilar va kalsifikatsiya bilan bog'liq genlar osterix, runt- bog'liq transkripsiya omili 2 va siklinga bog'liq kinaz inhibitori 2A normal buyrak funktsiyasi bo'lgan bolalarga nisbatan yuqori tartibga solingan. To'qimalarda kaltsiy miqdori sezilarli darajada oshdi[13]. Umuman olganda, CKD bilan og'rigan bolalarda mavjud bo'lgan ushbu chuqur patofiziologik o'zgarishlar KKD bilan og'rigan bolalarda qon tomir kasalliklarining molekulyar patomexanizmlarini chuqur va har tomonlama tushunish zarurligini va ushbu sharhning diqqat markazida PD ning o'ziga xos ta'sirini ko'rsatadi.
PD jarayonida parietal peritoneal membrananing o'zgarishi
An'anaviy, kislotali, bir kamerali PD suyuqliklari hali ham ko'plab mamlakatlarda, shu jumladan Buyuk Britaniya va AQShda qo'llaniladi. Glyukozaning yuqori konsentratsiyasi bilan bir qatorda ular issiqlik bilan sterilizatsiya qilish jarayonida va uzoq muddatli saqlash jarayonida hosil bo'ladigan ko'plab yuqori reaktiv YaIMni o'z ichiga oladi, masalan, metilglioksal va 34-dideoksiglyukozon-3-ene (3,4-DGE) . Uilyams va boshqalar muhim maqolada peritoneal mezotelial hujayra monoqatlamining progressiv yo'qolishini, submezotelial fibrozni va surunkali PD bilan tomir lümeni torayib borishini ko'rsatdi [14]. Bir nechta sog'lom nazoratchilar bilan solishtirganda, ammo vaskulyarizatsiyaning biroz o'sishini ko'rsatadigan G5 CKD bilan kasallangan bemorlarga nisbatan emas [9], bir mm kesma uzunligidagi tomirlar soni faqat jarrohlik aralashuvni talab qiladigan bemorlarning kichik guruhlarida va ultrafiltratsiya etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda ko'paygan [14] .
Kemiruvchilarda yuqori YAIM PD suyuqliklari tomonidan qo'zg'atilgan parietal peritoneal o'zgarishlarning asosiy molekulyar mexanizmlari o'rganildi. YaIM suyuqliklarining kunlik ta'siri peritoneal va qon tomir peritoneal glikatsiyaning yakuniy mahsuloti (AGE) va AGE bilan bog'liq RAGE faollashuvini kuchaytirdi va peritoneal hujayra apoptozi, fibroz va angiogenezga olib keldi [15]. Fibroz bilan bog'liq yo'llar yallig'lanish va EMT bilan birga TGF-ß induktsiyasini va biriktiruvchi to'qima o'sish omili signalini o'z ichiga oladi. Pro-fibrotik va angiogen jarayonlarga qaratilgan ko'plab farmakologik modulyatorlar taklif qilingan va ular anti-RAGE antikorlarini [16], siklooksigenaza -2 inhibitörlerini, renin-angiotensin tizimining inhibitörlerini va suyak morfogen oqsillarini neytrallash orqali AGE signaliga aralashishni o'z ichiga oladi. [17]. Biroq, taxminiy tizimli noxush ta'sirlar tufayli insoniy muhitga tarjima qilish qiyin [18].
Yigirma yil oldin neytral pH, ikki kamerali PD grippi-idlari joriy etildi, ular glyukozani buferdan juda past pHda ajratib turadi. Qorin bo'shlig'iga o'rnatishdan oldin ikkala bo'linmaning aralashmasidan so'ng, pH fiziologik uchun neytral hisoblanadi.
In vitro va eksperimental in vivo tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, peritoneal yalpi ichki mahsulot va AGE kamroq to'planadi, mahalliy xost himoyasi yaxshilanadi, mezotelial shikastlanish kamayadi, submezotelial fibroz va angiogenez, ya'ni peritoneal membrananing yaxshi saqlanishi. Biroq, sichqonlarda o'tkazilgan so'nggi tadqiqot shuni ko'rsatdiki, asosiy hujayra infiltratsiyasi, ya'ni yallig'lanishga qarshi M1 makrofaglari va CD4 hujayralarini ifodalovchi interleykin{2}}, yuqori YaIM suyuqligiga nisbatan past YaIM suyuqliklari bilan[19]. Shunday qilib, toksik YaIMga kamroq ta'sir qilish bilan yaxshilangan biomoslashuv profili yuqori konsentratsiyali glyukozani o'z ichiga olgan PD suyuqliklariga yallig'lanish reaktsiyasini kuchaytirdi.
Odamlarda bir nechta kuzatuv tadqiqotlari peritoneal membrananing o'zgarishini past va yuqori YAIM PD suyuqliklari bilan taqqosladi. YaIM past PD suyuqliklari bo'lgan sakson to'rtta bola G5 CKD (kateterni kiritish vaqti) bo'lgan 90 bola bilan PDda vaqt o'tishi bilan histo-morfometrik o'zgarishlar va molekulyar mexanizmlar haqida muntazam ravishda taqqoslandi. PD dan faqat 4 oy ichida qorin bo'shlig'i tomirlari zichligi CKD G5 bilan solishtirganda ikki baravar yuqori edi. VEGF-A ko'pligi oshdi va alfa-silliq mushak aktin-musbat faol fibroblastlar, CD45-musbat leykotsitlar, CD68-musbat makrofaglar va EMT hujayralarining sezilarli infiltratsiyasi rivojlandi [9]. TGF- -induktsiyasi bilan bog'liq pSMAD2/3 faollashuvi va submezotelial qalinlashuv kamroq aniqlangan; sezilarli fibroz uzoq muddatli past YaIM PD bilan rivojlandi va 4 yildan ortiq PDdan keyin ko'pchilik bemorlarda mavjud edi. Ko'p o'zgaruvchan tahlillarda peritoneal tomirlarning zichligi mustaqil ravishda peritoneal transport funktsiyasini (D / Doglyukoza va D / Pereatinin) prognoz qildi. Submezotelial fibroz PD davomiyligi va EMT mavjudligi, dialitik glyukoza ta'sirida peritoneal qon mikrotomirlari zichligi bilan bashorat qilingan [9]. Yuqori yalpi ichki mahsulot PD suyuqliklari bilan davolangan bemorlardan farqli o'laroq, peritonit epizodlarining peritoneal histomorfologiyaga ta'siri [20] va transport funktsiyasi kamroq aniq ko'rinadi [21] va peritonit epizodlarining klinik zo'ravonligi kamaydi.
Eritma va glyukozani tashish uchun mavjud bo'lgan glyukozaga boy, past YaIM suyuqliklari bilan qorin bo'shlig'i qon tomirlari zichligining erta va katta o'sishi, yuqori YAIM PD suyuqliklari bilan davolangan bemorlarda tomir zichligi o'zgarmaganligi bilan solishtirganda, funktsional ma'lumotlarga juda mos keladi. BalANZ sinovida olingan [23]. PD ning birinchi yilida past yalpi ichki mahsulotga randomizatsiyalangan bemorlar, neytral pH suyuqligi har 3 oyda bir marta o'lchanadigan yuqori erigan moddalarni tashish tezligi va yuqori GSYİH, kislotali PD suyuqliklari bo'lgan bemorlarga qaraganda pastroq ultrafiltratsiya tezligiga ega edi. Keyinchalik bu farqlar yo'qoldi. Umumiy PD membranasi funktsiyasi past yalpi ichki mahsulot suyuqligi bo'lgan bemorlar guruhida barqaror bo'lib, yuqori yalpi ichki mahsulot suyuqliklaridan uzoq muddatli foydalanish bilan ishlab chiqilgan pastroq ultrafiltratsiya tezligi bilan transport holatini oshirdi. Vaqt o'tishi bilan shunga o'xshash funktsional farqlar PD suyuqligiga xos morfologik o'zgarishlarni aks ettiruvchi jami 430 bemorni o'z ichiga olgan keyingi sinovlarda ko'rsatildi (1-jadval) [21,24]. Kattalardagi yuqori va past YAIM suyuqliklarining peritoneal membranaga ta'sirini tizimli ravishda solishtirgan holda olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, peritoneal AGE ning kamroq cho'kishi, mezotelial hujayra qatlamining yaxshi saqlanishi va past YaIM PD suyuqliklari bilan kamroq peritoneal vaskulopatiya [25-27].In bolalar, yuqori YaIM PD suyuqlik foydalanish ko'proq submezotelial fibroz, past peritoneal qon tomirlari zichligi va kamroq yallig'lanish hujayralari ishg'ol bilan bog'liq edi.
YaIM tarkibidan tashqari, PD bufer birikmasi peritoneal membrananing uzoq muddatli funktsiyasiga ta'sir qilishi mumkin. Bolalarda o'tkazilgan kichik o'lchamdagi randomizatsiyalangan tadqiqot sof bikarbonat bilan dialitik glyukoza ta'sirining bir grammiga ultrafiltratsiya qobiliyatini laktatli buferli past YaIM suyuqligiga nisbatan yaxshiroq saqlanishini ko'rsatdi [28]. In vitro, bikarbonat bilan tamponlangan past YaIM PD suyuqligi laktatga asoslangan suyuqlikka qaraganda kamroq endotelial angiogenezni keltirib chiqardi. Bikarbonat suyuqligi angiopoietin 1/2 nisbatini oshirdi, ya'ni tomirlarning kamolotiga qarab siljishni, shuningdek, tirozin kinaz retseptorlarini endotelial hujayra membranasiga ko'chirishni keltirib chiqardi, u erda VE-kaderin bilan birgalikda lokalizatsiya qilinib, endotelial kamolotga yordam berdi. In vitro natijalariga ko'ra, bikarbonat PD suyuqliklari bilan davolangan bolalarning peritoneal tomirlari, tegishli laktat PD suyuqligi bilan davolangan yoshi va glyukoza ta'siriga mos keladigan bolalarga qaraganda, tomirlarning kamolotini aks ettiruvchi kattaroq tasavvurlar maydonini namoyish etdi [29] .
Ikodekstringa asoslangan eritmalar kuniga bir marta uzoq vaqt qolish uchun glyukoza asosidagi PD eritmalariga muqobildir. Yaqinda o'tkazilgan Cochrane meta-tahlili ultrafiltratsiya tezligining oshishini, suyuqlikning haddan tashqari yuklanishi epizodlari va kunlik glyukoza so'rilishini kamaytirishni tasdiqladi, bu esa kattalardagi o'lim xavfini butunlay kamaytiradi [30]. Ikodekstrin suyuqliklari bilan birga past YaIM suyuqliklarini ishlatadigan bemorlarning peritoneal biopsiyalarida morfologik farqlar kuzatilmadi [9, 31], ammo o'rganilgan bemorlar soni past edi va kuniga bir marta yuborish bilan ikodekstringa xos peritoneal ta'sirlarning sezgirligi, ehtimol, past. In vitro, ikodekstrin ta'sirida mezotelial hujayralarga sezilarli zarar yetkazilishi ko'rsatilgan. Bemor tomonidan olingan mezotelial hujayralar va pediatrik bemorlarning peritoneal biopsiyalarida mezotelial aB-kristalin (CRYAB) ikodekstrin PD suyuqligiga javoban yuqori tartibga solinadi va angiogenez va fibroz belgilari bilan bog'liqdir [32]. Umuman olganda, randomizatsiyalangan klinik tadkikotlar ikodekstrinni kuniga bir marta uzoq vaqt davomida qo'llash ultrafiltratsiya, hidratsiya holati va qon bosimini yaxshilashi va bu, ehtimol, o'lim xavfini kamaytirishi haqida kuchli dalillar mavjud. Ex vivo va in vitro tadqiqotlari ikodekstrin suyuqliklarining mahalliy peritoneal biomosligini bir ovozdan qo'llab-quvvatlamaydi, tegishli uzoq muddatli tadqiqotlar talab etiladi.
Aminokislotalar glyukozaga yalpi ichki mahsulotga ega bo'lmagan boshqa muqobildir, ular glyukoza asosidagi eritmalar bilan birdan uchga nisbatda qo'llanilsa, PD bilan og'rigan bemorlarning ovqatlanish holatini yaxshilashi mumkin. Ikodekstringa o'xshab, ular atsidoz va azotemiya xavfini oldini olish uchun kuniga bir marta qo'llaniladi. Kattalardagi bir nechta tadqiqotlar azot muvozanatini saqlash bilan birga oqsil sintezini yaxshilashni taklif qildi [33], ammo yaqinda o'tkazilgan meta-tahlil 14 ta tadqiqotni o'z ichiga olgan, ulardan to'qqiztasi randomize qilingan, antropometrik o'lchovlarning izchil yaxshilanishini ko'rsatmadi va bir oz pasayishga olib keldi. aminokislotalar suyuqligidan foydalanish bilan sarum albumin [34]. Aminokislotalarga asoslangan PD suyuqliklarining ovqatlanish holatiga cheklangan ta'siri va etarli ovqatlanishning muhim ahamiyatini hisobga olgan holda, odatda yosh bolalarda enteral naycha bilan oziqlantirish afzalroqdir [35]. Aminokislota suyuqliklarining peritoneal membranaga ta'siri tizimli ravishda o'rganilmagan. In vitro, mezotelial hujayra transkriptomi tahlillari aminokislotalarga asoslangan PD suyuqliklari bilan inkubatsiya qilinganidan keyin 24 soat ichida 464 genning yuqori va past regulyatsiyasini ko'rsatdi, bu yuqori YaIM PD suyuqligi bilan 208 va turli xil past YaIM PD suyuqliklari bilan 45 dan 71 gacha. Regulyatsiya qilingan genlar asosan hujayra sikli jarayonlari bilan bog'liq edi [36]. Sichqonlarda aminokislota o'z ichiga olgan PD suyuqligi glyukoza o'z ichiga olgan PD suyuqligi bilan solishtirganda kamroq yallig'lanish va angiogenezni keltirib chiqardi [15,37]. Avtomatlashtirilgan PD bilan kasallangan oltita bemorda o'tkazilgan randomizatsiyalangan krossover tadqiqotida chiqindi IL-6 ortdi. aminokislotalar eritmasi bilan bir kechada qolgandan keyin kunduzgi oqava suvda [38]. Aminokislotalar flu-idlarining peritoneal membranaga uzoq muddatli ta'siri noaniq.
PD suyuqligi bilan bog'liq tizimli qon tomir kasalligi YaIM qorin bo'shlig'idan tez so'riladi va tizimli AGE konsentratsiyasini oshiradi. YaIMning yuqori suyuqliklaridan past darajaga o'tish bolalarda [39] va kattalarda [40] aylanma AGE konsentratsiyasini 20 foizga kamaytiradi va aksincha. Yuqori yalpi ichki mahsulot PD suyuqliklari bilan bog'liq qo'shimcha reaktiv metabolit yuki katta nomaqbul tizimli ta'sirga ega ekanligi haqida ko'proq dalillar mavjud. Bir nechta randomizatsiyalangan sinovlar, natijaning asosiy ko'rsatkichi bo'lgan yuqori yalpi ichki mahsulot iste'moli bilan solishtirganda, past buyrak funktsiyasi qoldiqlarining yuqori darajada saqlanib qolganligini ko'rsatdi [40]. Glomerulyar, quvurli va / yoki qon tomirlarining shikastlanishi kamaygan bo'lishi kerak. Yaqinda qon tomir molekulyar patomexanizmlar PD bo'lgan bolalarda yoshga mos keladigan past va yuqori YaIM PD suyuqliklari, dializ vintage va aqliy arteriolalarda dialitik glyukoza ta'siri atrofidagi yog 'to'qimalari tomonidan to'g'ridan-to'g'ri PD suyuqligi ta'siridan himoyalangan va shu tariqa tizimli qon tomir kasalliklarini ifodalovchi [27] . Ushbu arteriolalar yog 'to'qimalaridan sinchkovlik bilan mikrodiseksiyadan o'tkazildi va transkriptome- va proteom tahlillaridan o'tkazildi. Guruhlar yoshi, PD vintage, dialitik glyukoza ta'siri va peritonit tarixi bo'yicha moslashtirildi, dialitik YaIM ta'siri esa YaIMga boy PD suyuqliklari bilan 10- barobar yuqori edi. YaIMga boy PD suyuqliklari arteriolyar AGE kontsentratsiyasining uch baravar yuqori bo'lishiga, hujayra o'limi / apoptoz yo'llarining ko'tarilishi va hujayra hayotiyligi / omon qolishi, sitoskeletning tashkil etilishi va immun javob biofunksiyalarining bostirilishiga olib keldi. Vaskulopatiya bilan bog'liq bo'lgan kanonik yo'llar yuqori YaIM ta'siriga ega bo'lgan gen va oqsil darajasida muvofiq ravishda tartibga solinadigan hujayralar o'limi/proliferatsiyasi, apoptoz, sitoskeletning tashkil etilishi, metabolizm va detoksifikatsiya, hujayra birikmasi signalizatsiyasi va immun javobni o'z ichiga oladi. Yalpi ichki mahsulotga va PD suyuqliklarining yuqori glyukoza konsentratsiyasiga duchor bo'lgan parietal peritoneal arteriolalarda tekshirish, mustaqil kohortalarda bir molekula klasteri tahlillari va endotelial hujayra apoptozisida qattiq birikmaning buzilishini tasdiqladi. Endotelial hujayralar soni har bir endotelial sirt uzunligi dialitik YaIM ta'siriga teskari bog'liq bo'lib, YOSH, RAGE, IL-6 va p16 ko'pligi. TGF{15}}pSMAD2/3 ning fosforillanishi IL-6, p16 va AGE/RAGE bilan ijobiy korrelyatsiya qildi. ZO{20}} ko'pligi lümenning torayishi, ya'ni intima qalinlashishi bilan teskari bog'liqdir [27]. PD dan mustaqil ravishda, aterosklerozga moyil bo'lgan hududlarda endotelial to'siqning birikish buzilishi va parchalanishi aterogen lipidlarning subendotelial to'planishini ta'minlashi ko'rsatilgan [41,42]. Xuddi shu yo'nalishda aktin sitoskeleti barqarorlikni tartibga solishda asosiy rol o'ynaydi. endotelial hujayra aloqalari va qon tomir o'tkazuvchanligi, sitoskeletning qayta tashkil etilishi tomirlarni qayta qurish va vaskulopatiyaning asosi hisoblanadi. Yallig'lanish sharoitida kontraktil kuchlanish tolalarining paydo bo'lishi, birikmaning beqarorligiga va aterosklerotik jarayonning boshlanishi va rivojlanishiga yordam beradi. In vitro, biz antiapoptotik Lamin-A/C va membrana ZO{26}} birikmasini 3,{28}}DGE ga, pSMAD2/3, ion va arterial endotelial hujayralarning 4 va 10 kDa dekstran o'tkazuvchanligini kamaytirganini ko'rsatdik. ortdi [27]. Umuman olganda, bu topilmalar dialitik YaIM ta'sirining kamayishi bilan kamroq tizimli qon tomir kasalliklarini aniq ko'rsatadi.
YaIM PD past bo'lgan bolalarda qon tomir molekulyar patomexanizmlar hali ham CKD G5 bo'lganlardan farq qiladi. CKD G5 bilan solishtirganda, biz parietal peritonda dialitik glyukoza ta'siri, arteriolyar TGF-ß induktsiyasi va lümenning torayishi bilan bog'liq bo'lgan sezilarli omental arteriolyar komplement faollashuvini ko'rsatdik [44].
Klinik natijalarni yaxshilash uchun oldinga qadamlar
YaIM tarkibida past bo'lgan PD suyuqliklari peritoneal membrana morfologiyasiga kamroq uzoq muddatli zararli ta'sir ko'rsatadi [26, 45] va uzoq muddatli peritoneal membrana funktsiyasini yaxshiroq saqlaydi [23, 24, 46]. Bir necha mamlakatlarda yuqori suyuqlikdan past yalpi ichki mahsulotga o'tish uzoq muddatli PD ning hayot uchun xavfli asorati bo'lgan kapsulalangan peritoneal sklerozning kamayishi bilan bog'liq edi [47, 48]. Mahalliy peritoneal shikastlanishning kamayishi bilan bir qatorda, ortib borayotgan dalillar dialitik YaIM ta'sirining kamayishi tizimli foydasiga ishora qiladi. Bular yalpi ichki mahsulotdan past suyuqlik iste'moli [49] bilan qoldiq buyrak funktsiyasining yuqori darajada saqlanib qolishi va umuman olganda kamroq aniq qon tomir kasalliklariga olib keladigan aniq molekulyar patomexanizmlarni o'z ichiga oladi. Ushbu afzalliklar uzoq muddatli PD bemorlarining natijalarini yaxshilashga olib keladimi yoki yo'qmi, hali ham ko'rsatilishi kerak. Kam YaIM suyuqliklari bilan klinik ahamiyatga ega yakuniy nuqtaning yaxshilanishini tasdiqlovchi istiqbolli tadqiqotlar hali ham mavjud emas. Bundan farqli o'laroq, kuniga bir marta uzoq vaqt davomida glyukozani ikodekstrin bilan almashtirish nafaqat suyuqlikning ortiqcha yuklanishini kamaytiradi, balki PD bilan kasallangan bemorlarning omon qolishini yaxshilash uchun randomizatsiyalangan sinovlarda ko'rsatilgan. Umuman olganda, PD suyuqliklarining yangi turlarini joriy etish, glyukoza o'rnini to'liq o'rnini bosuvchi, mahalliy peritoneal va tizimli toksik ta'siridan mahrum bo'lgan inert osmotik vositaga shoshilinch ehtiyojni hal qilmasdan bo'lsa-da, PD biomoslashuvini yaxshilash uchun katta qadam bo'ldi. Kerakli ultrafiltratsiyaga erishish uchun bemorlar ko'p almashinuvlarda hali ham juda yuqori dializat glyukoza kontsentratsiyasining 1300-2500 mg/dl) ta'siriga duchor bo'lishadi va ultrafiltratsiya qobiliyatini hatto 4250 mg/dl gacha kamaytirish holatlari ham mavjud. Bu qorin bo'shlig'ida og'ir diabetik muhitni yaratadi va yuqorida va 1-jadvalda [9,44,45] tasvirlanganidek, katta mahalliy va tizimli zararni keltirib chiqaradi. Shu paytgacha erishilgan PD davolashning afzalliklari gemodializ bilan solishtirganda PD bilan og'rigan bemorlarda yuqori natijalarga olib keladimi yoki yo'qmi, noaniq, chunki gemodializ bilan davolash bir vaqtning o'zida yaxshilandi, masalan, bolalarda yuqori konvektiv oqim gemodializini joriy etish [50, 51]. Optimallashtirilgan dializning ikkala rejimini tasodifiy taqqoslashlar mavjud emas.
Bir qancha muqobil osmotik eritmalar ishlab chiqilmoqda. L-karnitin suvda eriydigan, kimyoviy jihatdan barqaror birikma bo'lib, glyukoza kabi osmotik quvvatga ega bo'lib, asosan mitoxondriyal yog 'kislotalari oksidlanishida va energiya ishlab chiqarishda ishtirok etadi. In vitro sharoitida karnitin mezotelial va endotelial hujayralarga kam ta'sir ko'rsatadi va quyonlarda qorin pardani bikarbonat glyukoza va ikodekstrin PD suyuqliklariga qaraganda yaxshiroq saqlaydi. Randomize nazorat ostida bo'lgan klinik tadkikot insulin sezgirligini yaxshilaganligini ko'rsatdi, bu PD eritmasini, ayniqsa diabet bilan og'rigan bemorlarda istiqbolli terapiyaga aylantirdi. Ksilitol besh uglerodli shakar spirti, pentitol, parenteral oziqlantirishda ishlatiladigan glyukozaning shakar o'rnini bosuvchi vositadir. In vitro tadqiqotlar yuqori mezotelial va endotelial hujayralar hayotiyligini, kamroq mezenximal transdifferentsiyani, oksidlovchi stressni kamaytirishni, yallig'lanish sitokin sekretsiyasini kamaytirishni, endotelial naycha shakllanishini kamaytirishni va mezotelial to'siq funktsiyasini saqlab qolishni ko'rsatadi. Har xil konsentratsiyali ksilitolni L-karnitin va past konsentratsiyali glyukozani bir paket ichida birlashtirgan yirikroq klinik sinovlar olib borilmoqda (NCT04001036 va NCTO3994471). Klinikadan oldingi sinovlarda taurin, sulfonik beta-aminokislota va gipertarmoqlangan poligliserin kamroq noxush ta'sirlarni keltirib chiqardi, bunda peritoneal membrana va buyraklar faoliyatini yaxshiroq saqlab qolish bilan birga kamroq salbiy tizimli metabolik ta'sir ko'rsatdi, ammo klinik sinovlarga o'tkazish kutilmoqda. .
Glyukozaga asoslangan PD eritmalarining salbiy ta'sirini yumshatishning yana bir strategiyasi himoya birikmasini qo'shishdir. Past YaIM PD suyuqligiga alanil-glutamin qo'shilishi istiqbolli natijalarni berdi, ya'ni II bosqich klinik sinovlari. Bu CA125 mezotelial hujayra massasi markerini oshirdi, oqava suv hujayralarining immunitetini oshirdi va ayniqsa, dialitik oqsil yo'qotilishini kamaytirdi va kichik eritma klirensini oshirdi, bu PD membranasining yarim o'tkazuvchanligi yaxshilanganligini ko'rsatadi [56]. Shunga muvofiq, alanil-glutaminning qo'shilishi endotelial hujayralar to'sig'i funktsiyasini yaxshiladi va in vitroda qattiq birikmalar ko'pligi va klasterlanishini va alanil-glutamin bilan to'ldirilgan yuqori PD suyuqligi bilan ishlangan sichqonlarda klaudinning muhrlanganligini oshirdi [57] , 58]. Ikkinchi bosqich sud jarayoni davom etmoqda. Foydali ta'sirga ega bo'lgan yana bir istiqbolli PD suyuqlik qo'shimchasi bu lityum xlorid, GSK{9}}ß yo'l modulyatori bo'lib, u klinikadan oldingi tadqiqotlarda angiogenez vositachisi, kichik issiqlik zarbasi proteini CRYAB ning pastga regulyatsiyasi orqali EMT va angiogenezni kamaytiradi. Eksperimental tadqiqotlarga asoslanib, lityum qo'shilishi istiqbolli, ammo surunkali PD bilan og'rigan bemorlarda tizimli so'rilish, to'planish va potentsial uzoq muddatli toksiklik bo'yicha kengaytirilgan tadqiqotlarni talab qiladi.
PD suyuqligining biologik muvofiqligini yaxshilash va himoya qo'shimchalarining noxush ta'sirini yumshatishdan tashqari, hozirgi tadqiqotlar samarasiz PD terapiyasi va yurak-qon tomir kasalliklari xavfi bo'lgan bemorlarni aniqlashga qaratilgan. Keng genom assotsiatsiyasi tadqiqoti peritoneal eritmaning tashish tezligi va peritoneal transport funktsiyasining irsiyligi 19 foizga bog'liq bo'lgan to'rtta lokusda 23 ta bitta nukleotid variantini aniqladi [59]. Turar joyning dastlabki bosqichida ultrafiltratsiya asosan suv selektiv kanali aquaporin-1 orqali sodir bo'ladi; global AQP{5}} nokautli sichqonlar ultrafiltratsiyani 50 foizga kamaytiradi. Yaqinda o'tkazilgan keng ko'lamli muhim tadqiqot AQP1 genetik variantiga bog'liq bo'lgan bemorlarning natijalarini ko'rsatdi. PD bilan og'rigan bemorlarning 10-16 foizida mavjud bo'lgan va AQP1 promouter faolligining pasayishiga olib keladigan TT AQP1 promouter varianti 35 foizga nisbatan ultrafiltratsiya tezligining 20-35 foizga kamayishi va texnikaning ishlamay qolishi yoki o'lim xavfining 70 foizga oshishi bilan bog'liq edi. Umumiy CC AQP-1 variantiga ega bemorlarning 47 foizi [61]. Ajablanarlisi shundaki, hozirgi vaqtda AQP-1 qorin parda pardasi membranasining yagona yaxshi tavsiflangan tashuvchisi hisoblanadi; natriy-glyukoza birgalikda tashuvchi SGLT-2 [62] kabi boshqa hujayralararo tashuvchilar ko'rsatildi; va aniq rol, ammo, noaniq. Paracellular qattiq birikmalarning nisbiy hissasi noma'lum. Ular peritoneal membrananing yarim o'tkazuvchanligini aniqlashi va erigan moddalar va suvning asosiy transportini amalga oshirishi va shuning uchun istiqbolli terapevtik maqsadlarni ko'rsatishi kerak.