Jigarning tug'ma immunitetidan qanday qutulish mumkin? Viruslar haqida ertak

Abstrakt

Gepatit viruslari o'zlarining uy egasi ichida doimiy bo'lish yo'lidagi cheksiz izlanishlarida jigarning tug'ma immunitetiga qarshi turishning ko'plab usullarini ishlab chiqdilar. Ushbu sharhda ushbu viruslar tomonidan qo'llaniladigan turli xil va umumiy mexanizmlar (i) jigarda o'rnatilishi (immunitetni tanib olishdan passiv kirish yoki faol qochish) va (ii) tug'ma immunitet reaktsiyasini faol ravishda inhibe qilish (ya'ni, retseptorlarning naqshni aniqlashning modulyatsiyasi va /) ta'kidlangan. yoki signalizatsiya yo'llari, interferon javobining modulyatsiyasi va immun hujayralari soni yoki fenotipining modulyatsiyasi).

Interferon muhim immunitet regulyatori bo'lib, u turli immunitet hujayralari va molekulalarini faollashtirish orqali tananing immunitetini oshirishi mumkin. Shu bilan birga, interferon interferon reaktsiyalarini ham keltirib chiqarishi mumkin, jumladan tana haroratining oshishi, charchoq, anoreksiya va boshqa salbiy reaktsiyalar.

Shuning uchun interferonni davolashda qo'llashda dozani va qo'llash vaqtini to'g'ri sozlashga, uning immunomodulyator ta'sirini maksimal darajada oshirishga va salbiy reaktsiyalar paydo bo'lishini kamaytirishga e'tibor berish kerak. Bundan tashqari, tananing immunitetini oshirish orqali interferon reaktsiyalarining paydo bo'lishini kamaytirish mumkin, shunda terapevtik ta'sirga yaxshiroq erishish mumkin. Shuning uchun interferon bilan davolanishi kerak bo'lgan bemorlar uchun immunitetni yaxshilash va salbiy reaktsiyalarni kamaytirishda to'g'ri ovqatlanish, tananing qarshiligini oshirish, hayot va mehnatni oqilona tashkil etish kabi sog'lom turmush tarzi muhim rol o'ynaydi. Shu nuqtai nazardan, immunitetimizni yaxshilashimiz kerak. Cistanche immunitetni sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche shuningdek, virusga qarshi va saratonga qarshi ta'sirga ega, bu immunitet tizimining kurashish qobiliyatini kuchaytirishi va tananing immunitetini yaxshilashi mumkin.

Cistanche deserticola qo'shimchasini bosing

KALİT SO'ZLAR

yallig'lanishga qarshi, jigar viruslari, tug'ma immunitet, interferon, jigar, MHC, NF-kB, yallig'lanishga qarshi, PRR.

1|KIRISH

Jigar doimo turli xil patogenlar (ya'ni, viruslar, bakteriyalar va parazitlar) ta'sirida bo'ladi, ular asosan 4 xil yo'l orqali xostni yuqtirishi mumkin, jumladan (i) ifloslangan suyuqliklar, (ii) infektsiyalangan chivin chaqishi, (iii) ifloslangan oziq-ovqat va (iv) aerozollar. Ushbu sharh jigarda ko'payadigan gepatit viruslariga qaratilgan. Jigarning bakterial va parazit infektsiyalari boshqa joylarda muhokama qilingan.1,2

Gepatotropik viruslar yiliga 540 million odamni yuqtirib, 1,4 million kishining o'limiga sabab bo'ladi (JSST hisobotlari) (1-rasm). Yiliga ular barcha jigar infektsiyalarining atigi 65,7 foizini tashkil qilsa-da, ifloslangan suyuqliklar orqali yuqadigan viruslar tegishli o'limlarning 92 foizini tashkil qiladi (JSST hisobotlari). INFEKTSION aniqlangandan so'ng, gepatit B (HBV), C (HCV) va Delta (HDV) viruslari o'tkir gepatit (AH), fibroz, siroz va/yoki gepatotsellyulyar karsinomaga (HCC) olib kelishi mumkin.3 Vaktsina HBV va HBVga qaratilgan. uning sun'iy yo'ldosh virusi HDV mavjud.

Biroq, emlanmagan bemorlar hali ham surunkali gepatit B (CHB) yoki gepatit B plus D (CHBD) bilan og'riydilar va shuning uchun umr bo'yi nukleos(t)id analoglari (NA) va/yoki epizodik ravishda pegilatlangan interferon alfa bilan davolash kerak. peg-IFN , muddati 1 yil yoki 2 yil) yoki kombinatsiyasi; ammo, bu muolajalar funktsional davolashga olib keladi<10% of patients, highlighting the need for the development of new therapeutic approaches.3 Co-infection with HDV, diagnosed in around 5% of CHB patients,3,4 accelerates the pathogenesis with a low response rate to peg-IFNα. Importantly, Bulevirtide, a viral entry inhibitor, has recently received a conditional authorisation to treat HDV-infected patients (under the name Hepcludex or Myrcludex B). Regarding HCV, new direct anti-viral agents (DAAs) can cure the infection in chronically infected patients.3 The human cytomegalovirus (HCMV) can also infect the liver but only as a secondary site and therefore will not be further discussed in this review.

Ikkita virus jigarni ichak infektsiyasi orqali yuqtiradi (1-rasm): Gepatit A virusi (HAV) va Gepatit E virusi (HEV). Ular barcha jigar infektsiyalarining 24,9 foizini va u bilan bog'liq o'limlarning 4 foizini (VOZ) tashkil qiladi. HAV va HEV infektsiyalarini emlash orqali oldini olish mumkin va AH ni keltirib chiqarishi mumkin. OIV immuniteti zaif bemorlarda surunkali infektsiyalarni keltirib chiqarishi ham qayd etilgan.5

Nihoyat, 4 ta gepatotrop virus o'z xo'jayiniga chivin chaqishi orqali yuqadi (1-rasm), ya'ni Dengue virusi (DENV), G'arbiy Nil virusi (WNV), Sariq isitma virusi (YFV) va Zika virusi (ZIKV). Ular jigar infektsiyalarining 9,3 foizini tashkil qiladi, asosan DENV bilan bog'liq va u bilan bog'liq o'limlarning 4 foizi. Biroq, ushbu 4 virusning xostning tug'ma immun reaktsiyalariga ta'siri haqida ma'lumot yo'qligi sababli, faqat gepatit viruslari (ya'ni, HAV, HBV, HCV, HDV va HEV) ushbu sharhda ko'rib chiqiladi.

Muhimi shundaki, oziq-ovqatdan kelib chiqadigan antijenlarning yuqori konsentratsiyasiga duchor bo'lgan jigar tolerogen deb ta'riflanadi.6 Shunga qaramay, ko'pincha ikkilamchi limfoid organ sifatida ko'riladi, barcha hujayralar patojen invaziyasi xostini tanib olish va ogohlantirish uchun jihozlangan.7 Bu dixotomiya, asosan, jigar hujayralarining boshqa organlarga nisbatan faollashishini talab qiladigan stimulyatsiyaning yuqori chegarasi bilan bog'liq.8 Demak, u tanib olinmasligiga qodir bo'lgan va/yoki immunitet zaiflashgan holda infektsiya sodir bo'ladigan patogenlar uchun mukammal boshpana bo'lib xizmat qiladi.

Sog'lom jigar (i) parenximal hujayralar, gepatotsitlar (jigar hujayralarining 70 foizi; jigar immun javobida ishtirok etadi), (ii) uchta jigarga xos bo'lmagan parenximal hujayralar (NPC): jigar sinusoidal endotelial hujayralari (LSEC) dan iborat. ) (20 foiz; sinusoidal devorni tashkil qiladi), jigar yulduzsimon hujayralari (HSC) (sokin holatda 5 foiz -8 foiz; jigar fibroblastlari) va Kupfer hujayralari (KCs) (4 foiz; doimiy makrofaglar) va (iii) qon aylanishida (monotsitlar) va/yoki jigarga infiltratsiya qiluvchi jigarga xos bo'lmagan NPClar: Dendritik hujayralar (DC) va limfotsitlar.9 Ikkinchisiga kelsak, ba'zi pastki to'plamlar tabiiy qotil T (NKT) hujayralari va shilliq qavat kabi tug'ma funktsiyalarni ko'rsatadi. - antigenni tanib olish qobiliyati bilan jihozlangan bog'langan o'zgarmas T (MAIT) hujayralari.10 MAIT hujayralari virusli infektsiyalar paytida sitokinlar tomonidan faollashtirilishi mumkin. to'qimalarning gomeostazini va yallig'lanishini tartibga soladi. Tabiiy qotil hujayralar va 1-turdagi tug'ma limfoid hujayralar jigarda eng ko'p tarqalgan ILC hisoblanadi.10

Tug'ma immunitet tizimi Pathogen Associated Molecular Patterns (PAMPs) bilan bir qatorda DangerAssociated Molecular Patterns (DAMPs; hujayra funktsiyalarining buzilishi bilan bog'liq) keng doirasini sezadi. Ushbu saqlanib qolgan motivlar Pattern Recognition Receptors (PRR) tomonidan tan olinadi, ulardan Toll-like retseptorlari (TLR) eng katta oiladir.12 Ko'pgina PRRlar jigar rezident hujayralari tomonidan ifodalanadi, bu esa keng sezgirlikni ta'minlaydi.7,13 PRR faollashuvi natijasida mikroorganizmlarning o'sishi yoki replikatsiyasini nazorat qilishga zudlik bilan urinish, so'ngra asosiy gistokompatiklik kompleksi II (MHC-II) molekulasi bo'yicha taqdimot orqali aniqroq javob berish uchun. kappa B [NF-kB], Akt, JAK-STAT yoki interferonni tartibga solish omili [IRF] yo'llari), bu esa, o'z navbatida, immun javobning tegishli orkestratsiyasi uchun mas'ul bo'lgan effektorlar (sitokinlar yoki IFN) ishlab chiqarishga olib keladi.{ {9}} Bu immun mediatorlar avtokrin va/yoki parakrin usulda tegishli yo‘llarni rag‘batlantirishi va shu bilan ham professional, ham noprofessional immun hujayralarining faollashuvini oshirishi mumkin.

Shunday qilib, jigarda infektsiyani o'rnatish va saqlab qolish uchun patogenlar ushbu mexanizmlardan qochishni talab qiladi.

2|Jigarda INFEKTSIONNI QANDAY O'RGANISH MUMKIN: VİRUS PERSPEKTİVASI

2.1|Troyan oti strategiyasi

Qadimgi yunonlar singari, 2 gepatit virusi hujayralarga aniqlanmasdan kirish uchun vositalarni ishlab chiqdi va shu bilan immunitetning faollashuvini kechiktirdi / kechiktirdi. Infektsiyani aniqlash uchun turli xil muammolar paydo bo'lishi mumkin (i) jigarga kirish, (ii) qon aylanishidan ruxsat beruvchi hujayralarga kirish va (iii) hujayralarga samarali kirish.

Patogenlar asosan jigarga qon aylanishi orqali kiradi. Shunday qilib, sinusoiddan parenxima hujayralariga kirish, ya'ni LSEClar tomonidan hosil bo'lgan endoteliyni kesib o'tish ko'pincha duch keladigan birinchi to'siqdir. LSEC'lar ozuqa moddalari va ko'pchilik viruslarning o'tishiga imkon beruvchi noyob fenestratsiya bilan jihozlangan. Shuni aytib o'tish joizki, fibroz kabi o'ziga xos jigar patologiyalarida fenestralar yo'qoladi, bu esa bir nechta viruslarning ruxsat beruvchi hujayralarga kirishiga to'sqinlik qilishi mumkin.18 Demak, bu patogenlarga kuchli infektsiyani ta'minlash uchun "B rejasi" kerak bo'ladi. Duck-HBV va HCV, shuning uchun LSEC va KC orqali transsitozdan foydalanadi. Duck-HBV LSEC tomonidan o'ziga xos bo'lmagan tarzda tozalanganga o'xshaydi,19 HCV retseptorlari vositachiligida mexanizmdan foydalanadi.

Haqiqatan ham, HCV-E2 DC-maxsus hujayralararo adezyon molekulasi-3-bo'lmagan integrinni (DC-SIGN) va jigar/limfa tuguniga xos hujayralararo adezyon molekulasini-3-tutuvchi integrinni (L-SIGN) ushlab turadi Mos ravishda KC va LSEC.20-22 Biroq, bu jarayon faqat HCV zarralarini LSECs fenestrae (passiv kirish) ga yuborish uchun xizmat qiladimi yoki HCV bu lektin yo'lini o'zining Disse (faol kirish) bo'shlig'iga ko'chirish yo'lini o'g'irlaydimi, hali ham noma'lum. ). Shunisi e'tiborga loyiqki, OIV-gp120 (odamning immunitet tanqisligi virusi; jigarga xos virus bo'lmasa-da, in vitro va in vivo jonli ravishda jigar hujayralarini yuqtirishi isbotlangan) DC-SIGN bilan o'zaro ta'sir qilishi ham ko'rsatildi. Biroq, bu o'zaro ta'sir LSECs va/yoki KClarda virusli transtsitozga taalluqli yoki yo'qligi hali noma'lum va bu mexanizmlarning in vivo ahamiyati noaniqligicha qolmoqda.23,24 Shunga qaramay, faol va passiv transsitoz mexanizmlari ham virusni himoya qilishning afzalliklarini taklif qiladi. virus hujayra ichidagi PRR tomonidan tan olinishidan, bu yon ta'sir sifatida viruslarga immunitetni tan olishdan qochishga yordam beradi.

Nihoyat, gepatotsitlarga yetib borganidan so'ng, HCV retseptorlari vositachiligida hujayraga kirishni kuchaytirish yoki membrana sintezi orqali kirish uchun konvert oqsillarini yuqori / juda past / past zichlikdagi lipoproteinlar (HDL / VLDL / LDL) bilan bog'laydi. 25

Shunday qilib, HBV va HCV immunitet tizimidan yashirinishga qodir, shuningdek, xost oqsillaridan foydalanib, ularni ruxsat beruvchi hujayralarga samarali ichkilashtirishga qodir.

2.2|Iloji bo'lsa, meni tuting: jigar viruslari qanday qilib tanib olinmaydi

2.2.1|Hujayradan tashqari qochish: komplement yo'li va patogen qochish

Komplement yo'li aylanib yuruvchi patogenlarni samarali tanib olish imkonini beradi, natijada yallig'lanish sitokinlarini ishlab chiqarish, fagotsitlarni jalb qilish va tan olingan patogenning lizisi; viruslarning samarali virusli infektsiyasi va tarqalishi uchun ulardan qochish kerak bo'lgan mexanizmlar.26

Komplementga bog'liq bo'lgan antikorlarni tanib olishdan qochishga bir nechta mexanizmlar orqali erishish mumkin: (i) virus zarralarini xost oqsillari bilan qoplash, (ii) mutatsiya orqali kvazi-turlarni shakllantirish va (iii) virusni buzish. HCV konvert oqsillarini xost lipoproteinlari va glikanlari bilan bog'lash orqali antikorlarni tanib olishning oldini olish uchun taklif qilingan.25 Xuddi shunday, HAV va HEV kvazi-konvertli shaklda (mos ravishda eHAV va eHEV) ajralib chiqadi va ularda giper-immunogen kapsid/yadro komponentlarini yashiradi. HCV ning virusli yuzasiga faol ravishda jalb qilingan boshqa xost omili CD59 (reaktiv lizizning membrana inhibitori). shuning uchun komplement vositachiligida membrana hujumi kompleksining shakllanishi.30 Bemorlarning dalillari CD59 ning HCV-virionlariga qo'shilganligini ham ko'rsatadi28 (2-rasm, №1 nuqta). Nihoyat, HCV va HBV bemorlarda topilgan strukturaviy oqsillarni va genetik materialni (DNK va RNK) o'rab olish uchun xost ekzosomalaridan foydalanadi.31,32 Bu pufakchalar o'ziga xos boshpana taklif qiladi, chunki ular hujayra membranasidan tashkil topgan - shuning uchun o'z-o'zidan paydo bo'ladi - va qo'shimcha ravishda Ekzosomaning hujayra membranasi bilan birlashishi orqali hujayraga kirishni osonlashtiradi. Ushbu mexanizm boshqa turdagi infektsiyalarda (masalan, bakterial, zamburug'li, parazitar) ham kuzatildi, bu patogenlar tomonidan immun faollashuvining oldini olish va maqsadli hujayralarga osongina etib borish va ularni yuqtirish uchun qo'llaniladigan ortiqcha mexanizmni ta'kidlaydi.

Komplementdan qochishning ikkinchi mexanizmi sifatida HCV, shuningdek, Flaviviridae oilasiga mansub boshqa RNK viruslari (DENV, ZIKV, YFV va WNV) va HDV eng maqsadli epitoplarda, ko'pincha sirt oqsillarida paydo bo'ladigan mutatsiyalarni tanlaydi va shu bilan epitopni tanib olishga to'sqinlik qiladi va keyinchalik MHC molekulalari tomonidan antigen taqdimoti. Ushbu strategiya bemorlarda yangi epitopga xos antikorlarga doimiy ehtiyojni keltirib chiqaradi.33,34 Shu maqsadda epitop tuzilishining muhim qismi sifatida HCV-E2 kabi virusli konvert oqsillariga biriktirilgan glikanlarning tarkibi va lokalizatsiyasi ham mumkin. modulyatsiyalangan bo'lishi mumkin.35 Kvazi-turlarning paydo bo'lishi komplement yo'li bilan virusni yo'q qilishga to'sqinlik qilishdan tashqari, tez paydo bo'ladigan mutatsiyalar bilan viruslarga qarshi samarali vaktsina ishlab chiqishda ham katta kamchilikdir.

Nihoyat, HBV infektsiyasi paytida yuqumli bo'lmagan subviral zarralar (faqat lipid membrana ichiga o'rnatilgan HBV-HBsAg ni o'z ichiga oladi) ortiqcha (yuqumli zarrachalardan 104 -105 ko'p) ajralib chiqadi.28,36 Haqiqatan ham, subviral zarrachalarning ortiqcha miqdori immun tizimiga qarshi hiyla sifatida va shuning uchun bir xil tashqi tuzilishga ega bo'lgan yuqumli zarrachalarni (HBV-HBsAg) ko'rinadigan joyda yashirishga imkon beradi. Shunday qilib, virusni yo'q qilish vositachisi bo'lgan kirish inhibitorlari yoki HBV-ga xos antikorlar virusli va subviral zarrachalarni nishonga olishni ta'minlash uchun etarli miqdordagi molekulalarda etkazib berilishi kerak.

Umuman olganda, bu turli strategiyalar HAV, HBV, HCV (shuningdek, boshqa flaviviruslar) va HEV ga antikor va komplement vositachiligidagi o'limdan qochish imkonini beradi.

2.2.2|Peek-a-Boo: viruslarni hujayra ichidagi yashirish

Ruxsat beruvchi hujayralarga kirgandan so'ng, viruslar hujayra ichidagi immunitetni PRR tomonidan tan olinishidan qochishlari kerak.

Shu maqsadda HBV virusning jigarda doimiy mavjudligiga va kasallikning qayta faollashishiga olib keladigan xostga o'xshash shakl/holatni o'rnatadi. HBV genomi infektsiyalangan hujayralar yadrosida xromosomaga o'xshash tuzilish, cccDNA (kovalent yopiq dumaloq DNK) sifatida yotadi va shu bilan PAMPlarni tashkil etmaydi. Shunday qilib, ba'zi o'ziga xos eksperimental sharoitlarda ham, sitozolik PRRlar HBV genomini taniy olgan bo'lsa ham, 37 tabiiy HBV infektsiyasidan so'ng gepatotsitlarda faqat vaqtinchalik va zaif yoki tug'ma immunitet reaktsiyalari aniqlanadi.38,39 Yadrodan tashqarida nukleokapsid himoya qiladi. PRR tan olinishidan HBV.40 Natijada, HBV nukleokapsidini beqarorlashtiruvchi dorilar DNK sensorlari tomonidan immunitetni aniqlashni tiklashi mumkin va in vivo va in vitro istiqbolli natijalarni ko'rsatdi.41

HCV, shuningdek, sitozolik tanib olishdan qochishi va xost membranalarini modulyatsiya qilish va yangi bo'limni (ya'ni, diametri 150 nm bo'lgan ikki membranali pufakchalar) hosil qilish orqali replikatsiya bilan bog'liq omillarning mahalliy kontsentratsiyasini ta'minlashi mumkin.42

Umuman olganda, ushbu strategiyalar tan olinishi mumkin bo'lgan PAMPlar miqdorini kamaytiradi.

3|JIGAR VIRUSLARI QAYTA URILADI: TUG'MA IMMUNI SEZGINI FAOL INHIBITISIYoTI

3.1|Professional immunitet sensorlarini nishonga olish

3.1.1|PRRs

PRRni sezish va faollashtirish NF-kB va IFN yo'llarini (3b bo'limida muhokama qilingan) qo'zg'atadi, ular patogen klirensni boshlash uchun zarurdir. Shuning uchun viruslar PRR ifodasini/faoliyatini susaytirish uchun strategiyalarni ishlab chiqdi.

TLR9, TLR3 va TLR2 ifodasi surunkali HBV-HBeAg bilan og'rigan bemorlarning PBMC, jigar makrofaglari va/yoki gepatotsitlarida pasayadi43-45 (2-rasm, №2 nuqta). Shuningdek, HBV-HBsAg oqsili CD14 (TLR4 ko-retseptori) bilan bog'lanib, in vitro va in vivo 46,47 TLR4 signalini kamaytirishi mumkin (2-rasm, №2 nuqta). Biroq, kuchli immun induktorlaridan foydalanganda, TLR regulyatsiyasini ex vivo takrorlab bo'lmaydi, bu HBV inhibisyonini ma'lum bir faollashuv chegarasidan oshib ketishi mumkinligini ko'rsatadi.48,49 Klinik jihatdan tasdiqlanmagan bo'lsa-da, HCV-NS3/4 Ripletni nishonga oladi, bu faollashuv uchun zarurdir. hujayra ichidagi PRR, RIG-I 50 (2-rasm, №3 nuqta).

Shunday qilib, gepatit viruslari orasida HBV, birlamchi infektsiyaga qarshi immunitetni qo'zg'atmaydigan yagona virus, shuningdek, PRR ifodasi va/yoki faolligini samarali inhibe qilish yo'lida rivojlangan yagona virusdir.

3.1.2|Maqsadli MHC taqdimoti

Patogenni samarali aniqlash natijasida hujayra ichidagi yoki hujayradan tashqari olingan peptidlar mos ravishda MHC-I yoki MHC-II molekulalariga yuklanadi. Jigar engdotelial to'siq tomonidan taqdim etilishiga to'sqinlik qilmaydigan yagona organ bo'lib, CD8 plus T hujayralari faollashishiga imkon beradi.51

CD8 plyus T xujayralarining charchashi (ya'ni CD8 va T hujayralari funktsiyasining pasayishi) CHB bilan og'rigan bemorlarning o'ziga xos belgisidir. Yaqinda bu mexanizm, hech bo'lmaganda, qisman gepatotsitlar yoki LSEC orqali etarli darajada tayyorlanmasligi bilan bog'liq edi.52-54 Bundan farqli o'laroq, KC va jigar DC primingi T hujayralari faollashishiga olib keldi, bu taxminiy ravishda virus klirensi bilan bog'liq.52,53 Umuman olganda, bu HBV infektsiyasi paytida jigar hujayralarida MHC taqdimotining differentsial modulyatsiyasi va samaradorligini ko'rsatadi. Biroq, o'ziga xos mexanizm hali ham echilishi kerak. HBV-HDV bilan birgalikda infektsiyalangan bemorlarda HDV IFN yo'lini qo'zg'atish orqali HBV namoyon bo'lishini kuchaytiradi.55 CD8 plus T hujayralarining charchashini qaytarish uchun etarli bo'lmasa ham, bu T-hujayralarining ishlab chiqilgan terapiyasi paytida HBVni tozalash uchun foydalidir. tug'ma immunitet reaktsiyasini faollashtirish uchun yangi antiviral terapiyani ishlab chiqishning ahamiyati. Boshqa tomondan, IFN bilan davolash qilingan HCV bilan zararlangan hujayralarda MHC-I namoyon bo'lishi susayadi, bu esa CD8 va T hujayralari effektor funksiyalarining pasayishiga olib keladi56 (2-rasm, №4 nuqta).

Umuman olganda, HBV va HCV (i) tug'ma tan olishni kamaytirish va (ii) tolerogen muhitdan foydalanish yoki MHC vositachiligidagi taqdimotni modulyatsiya qilish orqali immunitet reaktsiyalarining faollashuvini chetlab o'tishi mumkin.

3.2|Hujayra ichidagi tug'ma immunitet yo'llarini modulyatsiya qilish

3.2.1|PRRlarning quyi oqim signalizatsiya yo'llari

Yuqorida aytib o'tilganidek, PRRlarning faollashishi ikkita asosiy signal yo'lini ishga tushiradi: IRF va NF-kB. Ularning induksiyasi asosiy adapter molekulalari, ya'ni mitoxondrial virusga qarshi signalizatsiya oqsili (MAVS; RNK sensori), STING (DNK sensori) va MyD88 yoki TIR domenini o'z ichiga olgan IFN ni induktsiya qiluvchi adapter (TRIF; ko'pchilik TLR signalizatsiyasi) tomonidan boshqariladi.

RNK virusi RIG-I yoki MDA5 tomonidan tan olingandan so'ng, MAVS faollashadi, natijada NF-kB signalizatsiyasi va yallig'lanishga qarshi sitokin sekretsiyasi paydo bo'ladi. Biroq, MAVS o'z funktsiyasini HAV, HCV va HBV tomonidan buziladi,57,58 immun signalizatsiyasining pasayishiga olib keladi (2-rasm, №5i-5ii nuqta). Bu buzilish (i) HCVNS3/4A (serin proteaza), (ii) HAV{10}}ABC (sistein proteaza)57,59,60 va (iii) HBV-HBx (ii) vositachiligida MAVS parchalanishi yoki degradatsiyasi orqali erishiladi. Lys136 ubiquitination orqali).58 Shunisi e'tiborga loyiqki, HCV dan tashqari, virion-kodlangan proteazlar tomonidan bo'linish in vivo ham kuzatilgan, bu tadqiqotlarning aksariyati faqat in vitro (infektsiya yoki virusli oqsillarning ortiqcha ekspressiyasi) o'tkazilgan. Biroq, bu fenotip bemorlarda kuzatilgan yallig'lanishga qarshi sitokinlarning kamayishini tushuntirishi mumkin.

STING, sitozolik DNK sensori, MAVS va TBK1 (NF-kB va IRF signalizatsiyasi chorrahasida joylashgan oqsil) bilan mustaqil ravishda o'zaro ta'sir qiladi, bu NF-kB va IRF3/7 faollashuviga va keyinchalik IFN va sitokin ishlab chiqarishga olib keladi. STINGning TBK1 bilan o'zaro ta'siri HCV-NS4B61 tomonidan inhibe qilinadi (2-rasm, №6-7 nuqta). Xuddi shunday, TBK1/IKKe va OʻLIK qutisi RNK helikazasi (DDX3; IFN-I induksiyasida ishtirok etgan) oʻrtasidagi oʻzaro taʼsir HBVPol62 (2-rasm, №8 band) va RIG-I/TBK1 uchun zarur boʻlgan deubikitizatsiya jarayoni tomonidan bekor qilinadi. faollashuvi HEV-ORF1 papaga o'xshash sistein proteaz (PCP) domenlari tomonidan kamayadi (2-rasm, №9 nuqta).63 Keyinchalik, quyi oqimdagi IRF3/7 faollashuvining oldi olinadi. Bundan tashqari, IRF3/7 mos ravishda HEV-ORF1 X domeni va HBV-HBsAg tomonidan amalga oshirilgan poli(I:C) vositachiligida IRF3 fosforillanishini blokirovka qilish yoki IRF7 mRNK degradatsiyasi orqali bevosita in vitroda inhibe qilinadi (2-rasm, №10 nuqta). ).63,64

In vitro, TLR3 va TLR4 signalizatsiyasi ularning adapter molekulasi TRIF ifodasini modulyatsiya qilish orqali buzilishi mumkin. TRIF to'g'ridan-to'g'ri yoki HCVNS3/4A, HCV-NS4B va HAV{6}}CD virusli proteazlari tomonidan kaspaza faollashuvi orqali parchalanadi va parchalanadi65,66 (2-rasm, №11 nuqta). Bundan tashqari, HBV va HCV TRAM va TRAF6 signalizatsiya molekulalarining sekestratsiyasi yoki degradatsiyasi orqali MyD{11}}ga bog'liq TLR signalizatsiyasini (ya'ni TLR oilasining boshqa a'zolari) inhibe qilishi mumkin, bu esa immun faollashuvining oldini oladi67,68 (2-rasm) , nuqta #12-13).

Keyinchalik quyi oqimda NF-kB yo'li signalizatsiya molekulalari bir nechta jigar infektsiyalariga qaratilgan. 2 NF-kB signalizatsiya yo'llari tasvirlangan bo'lsa (ya'ni NEMO orqali induktsiya qilingan kanonik yo'l va NIK orqali induktsiya qilingan kanonik bo'lmagan yo'l), faqat kanonik yo'l gepatit viruslari tomonidan nishonlanadi. Kaskaddagi asosiy maqsadlardan biri NEMO (shuningdek, IKKy deb ataladi), IKK va IKK dan tashkil topgan IKK kompleksidir. Chiziqli ubiquitin zanjiri yig'ish kompleksining (LUBAC) NEMO bilan bog'lanishi uning tegishli faollashuvi uchun zarurdir, bu jarayon HCV-NS3 ning LUBAC69 ga raqobatbardosh ulanishi bilan to'sqinlik qiladi (2-rasm, №14i nuqta). Bundan tashqari, IKK kompleksi Q304 qoldig'ida70 HAV-3C orqali NEMO parchalanishi orqali parchalanishi mumkin (2-rasm, №14ii nuqta). Keyinchalik quyida, kanonik yo'l IKB va IKB dan tashkil topgan IKB kompleksi orqali signal beradi. Ubiquitin vositachiligida IKB kompleksining E3 ubiquitin ligaza TRCP tomonidan proteazomaga yo'naltirilishi NF-kB kompleksini chiqaradi va bu uning yadroga o'tishini ta'minlaydi. Bu jarayon HEV-pORF2 ning E3 ubiquitin ligaza TRCP71,72 bilan bog'lanishi orqali oldini oladi (2-rasm, №15 nuqta). Nihoyat, bir nechta NF-kB subbirliklarining, ayniqsa RelA (yoki p65) ning yadroga ko'chishi HCV-yadro va HCV-poliprotein tomonidan inhibe qilinadi, bu inson DCs73 da ko'rsatilgan (2-rasm, №16 nuqta).

Umuman olganda, sensorlar (MAVS va STING), adapter molekulalari (TRIF va MyD88) yoki NF-kB yo'lining inhibisyonu gepatit virusi infektsiyasiga qarshi immunitetning suboptimal faollashuvini ta'kidlaydi. Bemorlarda tasdiqlanmagan bo'lsa-da, NF-kB va IRF signalizatsiya yo'llarining ushbu inhibitiv mexanizmlari infektsiyalangan bemorlarda kuzatilgan yallig'lanish mediatorlari darajasining pasayishiga yordam berishi mumkin.

3.2.2|IFN retseptorlari quyi oqim signalizatsiyasi

IFN-I (IFN va IFN) va IFN-II (IFN) o'zlarining tegishli retseptorlari, IFNAR va IFNGR bilan bog'lanadi va quyi oqim signalizatsiyasini faollashtiradi. Keyinchalik, virusga qarshi faollikni rag'batlantiradigan interferon bilan stimulyatsiya qilingan genlar (ISG) qo'zg'atiladi. Ta'kidlash joizki, tavsiflangan inhibitiv mexanizmlardan tashqari, ba'zi viruslar IFN ishlab chiqarishni o'zlarining nuklein kislotalarini PRR tanib olish orqali, masalan, RIG-I orqali HCVni aniqlash va MDA orqali HDVni aniqlash-5 orqali qo'zg'atadi. Biroq, ba'zi dalillar IFN yo'li bilan aralashuvni ko'rsatadi, bu patogen muvaffaqiyatli tan olingandan keyin ham keyingi immun faollashuvini susaytirishi mumkin.

Birinchidan, gepatom hujayralarida IFNARning ifodalanishi yoki uning Tyk2 adapter molekulasi orqali faollashishi va signalizatsiyasi HCV va HDV tomonidan mos ravishda 74,75 (2-rasm, № 17-18 nuqta) tomonidan taqiqlanadi. Keyinchalik quyi oqimda STAT1/2 transkripsiya omillarining faolligi (signal o'zgartiruvchi va transkripsiya faollashtiruvchisi) HBV-Pol va HDV oqsillari tomonidan uning fosforlanishini va/yoki yadro translokatsiyasini in vitro74,76 buzilishi orqali oldini oladi (2-rasm, №19 nuqta). . CHB bemorlarining jigar biopsiyalarida STAT1/2 yadro translokatsiyasining HBV vositachiligida inhibisyonu tasdiqlangan. HDV bilan og'rigan bemorlarda tadqiqotlar kam bo'lsa-da, kuzatilgan inhibisyon HDV bilan kasallangan bemorlarda IFN davolashning past samaradorligini qisman hisobga olishi mumkin.76

Bundan tashqari, ba'zi dalillar ISG ifodasini to'g'ridan-to'g'ri inhibe qilishiga ishora qiladi, bu faqat HBV bilan transfektsion Huh7da kuzatiladigan miksovirusga chidamlilik A (MxA) va uch tomonlama motif 22 (TRIM22) oqsili kabi muhim antiviral effektorlar ishlab chiqarishning pasayishiga olib keladi. , birlamchi inson gepatotsitlari va jigar biopsiyalarida ko'rinib turganidek77,78 (2-rasm, №20 nuqta). Ushbu ikki tomonlama inhibisyon (ya'ni signalizatsiya va effektor ifodasi) infektsiya paytida virusga qarshi immunitet reaktsiyalarini nazorat qilishni ta'minlaydigan evolyutsion mexanizm bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, in vitro, tadqiqotlar xost hujayralarida HCV sabab bo'lgan autofagiya tufayli IFN-ß promotor faolligining pasayishini ko'rsatdi.79

Xulosa qilib aytganda, ISG ning ifodalanishiga olib keladigan IFN signalizatsiyasi virus infektsiyasini nazorat qilish uchun juda muhimdir, bu HBV, HCV va HDV uchun immunitet tizimidan qochish va doimiy infektsiyani o'rnatish uchun imtiyozli nishonga aylanadi.

3.3|Tug'ma immunitet hujayralarini modulyatsiya qilish

Gepatit viruslari, shuningdek, (i) bostiruvchi immunitet hujayralarining ko'payishi yoki (ii) proliferatsiyani inhibe qilish/apoptoz induktsiyasi orqali virusga qarshi funktsiyalarga ega bo'lgan tug'ma immunitet hujayralari sonini modulyatsiya qilishga qodir.

Miyeloiddan olingan bostiruvchi hujayralar (MDSCs), masalan, immunosupressiv muhitni qo'llab-quvvatlaydi. Ular HBV bilan kasallangan bemorlarda80,81 jigarda keng tarqalgan, shuningdek, HCV bilan kasallangan bemorlarning qon aylanishida ko'paygan82 ({6}}A-rasm). CHB bilan og'rigan bemorlarda MDSC ning o'sishi T-hujayra faollashuvining pasayishi bilan ham bog'liq.80,81 Shunisi e'tiborga loyiqki, yallig'lanishga qarshi hujayralar ko'payishi ham CHB bemorlarida kuzatilganidek, ILC1 soni va jigar shikastlanishi o'rtasidagi korrelyatsiyani ko'rsatib, patogenezni yomonlashtirishi mumkin (10-rasm) 3A).

Aksincha, surunkali HCV bilan kasallangan bemorlarda KLRG1 (limfotsitlar bilan birgalikda inhibitor retseptorlari) ifodasi83 ko'payganidan keyin jigarda NK hujayralari soni pastroq bo'ladi (3A-rasm). KLRG1 darajasi NK hujayralarining ko'payish va IFN ishlab chiqarish qobiliyatiga teskari bog'liqdir. CHB bemorlarida tug'ma o'zgarmas NKT hujayralari sezilarli darajada kamayadi va qoldiq iNKT hujayralari uning o'ziga xos agonisti 84 ga javoban aberrant faollashuvni ko'rsatadi (3A-rasm). Bundan tashqari, surunkali HBV, HCV va HDV infektsiyasi bo'lgan bemorlarning qonida, shuningdek, HCV/OIV koinfektsiyasida85 MAIT hujayralari kamayadi (3A-rasm). HBV bilan og'rigan bemorlarda jigar MAIT hujayralari soni jigar fibrozi va yallig'lanishi bilan teskari bog'liqdir.11 Biroq, bu viruslar tomonidan MAIT apoptozining induktsiyasi ko'rsatilmagan va hujayralarning kamayishi surunkali infektsiya paytida doimiy immunitet faollashuvi bilan izohlangan.

Hujayra soniga qo'shimcha ravishda, viruslar immun hujayra polarizatsiyasiga (ya'ni yallig'lanishga qarshi va yallig'lanishga qarshi fenotiplarga) va xususan, immun hujayra fenotiplarining asosiy jihati bo'lgan sitokin sekretsiyasi profiliga xalaqit beradigan strategiyalarni ishlab chiqadi. Haqiqatan ham, yallig'lanishga qarshi sekretsiyalarni ko'paytirish va yallig'lanishga qarshi sekretsiyalarni inhibe qilish infektsiyani o'rnatish va saqlash uchun mos keladigan yuqori tolerogen muhitni taklif qiladi.

PBMC dan olingan IL-12 (ex vivo stimulyatsiya) va/yoki MAIT hujayralaridan olingan IFNy va TNF kabi yallig'lanishga qarshi sitokinlar surunkali HBV va HCV bilan kasallangan bemorlarda regulyatsiyasi pasayadi85,86 ({{6}-rasm). }B, nuqta №1-2). IL-1, TNF, IL-6 yoki IFN-I kabi boshqa sitokinlarning kamayishi asosan virionlar yoki oʻziga xos virusli oqsillar yordamida in vitro (masalan, inson KKlari)da tasvirlanadi, lekin ayni paytda ularning kamayishi ham mumkin. HBV va HCV bilan og'rigan bemorlarda yallig'lanishga qarshi javoblarning pasayishi8,87 (rasm 3-B, №1,3 nuqta).

Boshqa tomondan, yallig'lanishga qarshi sitokinlar (IL-10, TGF-) va/yoki sirt belgilari (CD163) HBV8,86,88 bilan og'rigan bemorlarda ko'tariladi (3-B-rasm). , nuqta #4-5), shuningdek, HCV infektsiyasining statsionar sarumlari va in vitro modellari (rasm 3-B, №4 nuqta).89

Gepatit viruslari immunitet hujayralarining faollashuvi, inhibisyonu va apoptoziga ta'sir qiluvchi sirt retseptorlari va ularning ligandlarini modulyatsiya qilish orqali immunitet reaktsiyalarini yanada susaytiradi. Haqiqatan ham, FasL regulyatsiyasi HBV bilan kasallangan bemorlarning KClarida kuzatiladi, bu hujayra o'limini qo'llab-quvvatlaydi90 (3B-rasm, №6 nuqta). Shunisi e'tiborga loyiqki, shunga o'xshash kuzatuvlar boshqa virusli infektsiyalarda ham kuzatilgan, ammo bemorlarda hali tasdiqlanmagan.87 Ko'proq yaqqol ko'rinib turibdiki, inhibitiv nazorat nuqtasi oqsillari/retseptorlari ifodasi kuchaygan bo'lib, CD8 plyus T-hujayra va NK hujayralari faolligi va shu tariqa virusga qarshi immun javoblar buziladi. , bu CHB bemorlarining jigarlarida (ya'ni, PD-1) va surunkali HBV va HCV bemorlarining MAIT hujayralarida (ya'ni, PD-1, CTLA-4) ​​ko'rsatilgan. Ushbu ifoda profili immun hujayra fenotipining charchaganini bildiradi91-93 (3B-rasm, №7 nuqta). NK hujayra faollashuvi, shuningdek, HCV89 va CHB bemorlarida NKG2D faollashtiruvchi retseptorini pastga regulyatsiyasi bilan bevosita inhibe qilinadi94 (3B-rasm, №8 nuqta). Bundan tashqari, HCV in vitro 95 NKp46 va NKp30 faollashtiruvchi retseptorlari ifodasini pasaytiradi (3B-rasm, №9 nuqta).

Nihoyat, HCV bilan kasallangan bemorlarda adaptiv immun javoblarning paydo bo'lishi uchun muhim bo'lgan DC faollashuvi va limfoid organlarga ko'chishi buziladi.73,96

Shuning uchun HBV, HCV va HDV limfotsitlar faollashuvi kuchli buzilgan tolerogen muhitni yaratish uchun tug'ma immunitet hujayralarining sonini, fenotipini va reaktsiyasini modulyatsiya qilishi mumkin. Shunday qilib, bu viruslar o'nlab yillar davomida surunkali infektsiyani saqlab qolishi mumkin, bu esa HCC kabi kasallikning nazoratsiz rivojlanishiga olib keladi.

4|GEPATIT VIRUSLARINI DAVOLASH KELAJAGI ORQA

Gepatit viruslariga qarshi davolashning katta spektri allaqachon mavjud. Ushbu muolajalar patogenning hayot aylanishining turli bosqichlarini maqsad qilishi mumkin, masalan, virusning kirib borishi (HBV va HDV ga qarshi bulevirtid...), replikatsiya (turli viruslarga qarshi nukleos(t)idlar analoglari...) va chiqishi (HBV, HCV va HDV ga qarshi nuklein kislota polimerlari). ). Biroq, bu muolajalar infektsiyani nazorat qilish uchun samarali bo'lsa-da, ular ko'pincha uni to'liq bartaraf etish uchun etarli emas va/yoki kuchli yon ta'sirlar bilan birga keladi. Shunday qilib, yangi terapevtik vositalarni ishlab chiqish hali ham talab qilinadi.

So'nggi o'n yillikda gepatit infektsiyasini va ayniqsa surunkali jigar infektsiyasini bartaraf etish bo'yicha katta ishlar qilindi. Yaqinda HCV ni nazorat qilish va yo'q qilishga olib keladigan davolash usuli ishlab chiqildi. Glecaprevir va pibrentasvir (MAVIRET) NS3/4A va NS5A virusli oqsillarini maqsad qilib qo'yadi, ular ushbu sharhda ta'riflanganidek, bir nechta immunitetdan qochish mexanizmlarida ishtirok etadilar va virus parametrlarini, uzoq davom etadigan fenotipni kamaytirishda katta samaradorlikni ko'rsatdilar.97 Biroq, ushbu davolash narxi barcha HCV bilan kasallangan bemorlar uchun foydalanish imkoniyatini cheklaydi. CHB va HDV bilan kasallangan bemorlarga davo topish uchun xuddi shunday harakatlar qilingan. Garchi bir nechta DAA turlari (masalan, Bulevirtid, Lonafarnib, kapsid modulyatorlari. …)98-100 hozirda ushbu bemorlarni davolash uchun tekshirilayotgan bo'lsa-da, ularning hech biri hozircha in vivo jonli ravishda davolovchi ta'sir ko'rsatmagan.

Ushbu viruslarni yo'naltirish uchun maxsus DAAlarni ishlab chiqish bo'yicha sa'y-harakatlar olib borilayotgan bir paytda, terapevtikaning yana bir o'qi, ya'ni tug'ma immunitet reaktsiyalarini tiklash va / yoki modulyatsiya qilish amalga oshirildi.

Bunday muolajalar allaqachon mavjud bo'lgan molekulalar (ya'ni DAAlar) bo'lgan mono- yoki birgalikda terapiya sifatida ishlatilishi mumkin. Darhaqiqat, birinchi navbatda DAA yordamida tug'ma immunitet tizimiga virusli bosimni pasaytirish va keyin immun javoblarini faollashtirish, HBVni yo'q qilish uchun tavsiya etilganidek, gepatit virusini tozalash uchun etishmayotgan kalit bo'lishi mumkin. terapevtikani rivojlantirishda hisobga olinadi. Haqiqatan ham, ular virusning omon qolishini ta'minlash uchun evolyutsion mexanizmning natijasi bo'lishi mumkin, bu ularning faollashishi infektsiyani bartaraf etishi mumkinligini ta'kidlaydi.

Bunday yondashuvlarga muvofiq, birinchi navbatda, keng zararsizlantiruvchi antikorlar (bNAbs) keng miqyosda o'rganiladi, ular ham kirishni inhibe qiluvchi, ham neytrallashtiruvchi faolliklarga ega. qochish yo'li (ya'ni eHAV, eHEV va HBV; 1-jadval). Biroq, antikorga bog'liq kuchayish (ADE) bNAb rivojlanishida katta muammo hisoblanadi. Ba'zi viruslar FcR ga bog'liq mexanizm orqali hujayrani yuqtirish uchun "neytrallashtiruvchi" antikorlardan (zaif neytrallashtiruvchi faollik va/yoki qondagi past konsentratsiyali) noto'g'ri foydalanadi.105,106

Bundan tashqari, yallig'lanishga qarshi va yallig'lanishga qarshi ta'sirlar o'rtasidagi zaif muvozanat patogenlarni yo'q qilish va jigar shikastlanishining oldini olish uchun juda muhimdir. Patogenlarning yallig'lanish reaktsiyasini manipulyatsiya qilishiga qarshi turishning bir necha usullarini ko'rib chiqish mumkin.

Bir tomondan, yallig'lanishga qarshi reaktsiyalarning ko'payishiga turli xil vositalar orqali erishish mumkin. So'nggi o'n yillikda PRR agonistlari bilan davolash ko'p jihatdan ko'rib chiqildi, chunki ular (i) yallig'lanishga qarshi sitokinlar va boshqa anti-patogen molekulalarni ishlab chiqarishni qo'zg'atishi, (ii) ijobiy teskari aloqa orqali sensorlarning o'zini ifoda etishini oshirishi mumkin, ( iii) hujayra fenotiplarini o'zgartirish (yallig'lanishga qarshi) va (iv) boshqa immunitet hujayralarini jalb qilish. Hozirgi vaqtda PRR agonistlari asosan vaktsinalarda yordamchi moddalar sifatida ishlatiladi, ammo ular asta-sekin mustaqil agentlar sifatida ko'rib chiqiladi. Hozirgi vaqtda gepatit virusi infektsiyalari kontekstida ushbu agonistlarning bir nechta in vitro va in vivo sinovlari davom etmoqda va ba'zilari allaqachon klinik sinovlarda sinovdan o'tkazilmoqda107-116 (1-jadval). HBV infektsiyasiga qarshi TLR3 agonistlari sifatida ma'lum yo'llarni tartibga soluvchi patogenlar uchun ushbu testlarni kengaytirish ko'rib chiqilishi kerak, chunki HBV bemorlarda TLR3 ifodasini kamaytiradi110 (1-jadval).

Shuningdek, yallig'lanish mediatorlarini to'g'ridan-to'g'ri tizimli yuborish virusli infektsiyaga qarshi davolash sifatida o'nlab yillar davomida qo'llanilgan (masalan, HBV va HDV ga qarshi peg-IFN), ammo uning cheklangan samaradorligi (ya'ni virusni yo'q qilishning past darajasi) va kuchli yon ta'siri bu emas. uni gepatit virusini davolashning kelajagi uchun istiqbolli agentga aylantiring. O'nlab yillar davomida boshqa yallig'lanish mediatorlari gepatit viruslarini davolash uchun sinovdan o'tkazildi, ammo mavjud bo'lgan davolash usullariga nisbatan cheklangan samaradorlik yoki qo'shimcha foyda yo'q (masalan, HBVga qarshi IFN). Kuchliroq antiviral ta'sirga ega bo'lgan boshqa yallig'lanishga qarshi vositachilar (masalan, IL-1 , limfotoksin retseptorlari) nazarda tutilishi mumkin. sitokin bo'ronlari kabi katta nojo'ya ta'sirlarga olib keladi.119,120 Ko'rib chiqilishi kerak bo'lgan yana bir masala - bu jigarga to'g'ri munosabatda bo'lish va ushbu tavsiya etilgan davolash usullarini qabul qilishdir, bu esa bugungi kungacha qiyin masala bo'lib qolmoqda. Darhaqiqat, tomir ichiga yuborish uzoq muddatli davolanish uchun asossizdir, ayniqsa immunitetni faollashtiruvchi vositalarni hisobga olgan holda, og'iz orqali yuborish esa ichak devorini samarali kesib o'tishni talab qiladi.

Yallig'lanishga qarshi ta'sirlarni kuchaytirishga qo'shimcha ravishda, yallig'lanishga qarshi ta'sirlarni kamaytirish etarli bo'lishi mumkin yoki hech bo'lmaganda funktsional tug'ma immunitet reaktsiyasini faollashtirish uchun birinchi qadam bo'lishi mumkin. Yallig'lanishga qarshi sitokinlarni (masalan, TGF-, IL-10) kichik molekulalar yoki neytrallashtiruvchi antikorlar tomonidan to'g'ridan-to'g'ri inhibe qilish bir nechta saraton kasalliklarini davolashda katta natijalarni ko'rsatdi va bu javoblarni maqsad qilgan jigar patogenlari uchun ko'zda tutilishi kerak (masalan, HBV)121-123 (1-jadval). Bundan tashqari, boshqalar tomonidan keng ta'riflanganidek, ko'pincha o'simta bilan bog'langan makrofaglar (TAM) tomonidan namoyon bo'ladigan yallig'lanishga qarshi fenotipni nishonga olish uchun bir nechta molekulalar ishlatilgan. CCR2 va CB839) mos ravishda HBV va HCV infektsiyasini boshqarishda sinovdan o'tkazilishi kerak, bunda makrofaglar o'xshash fenotipga ega (1-jadval). HBV va HCV infektsiyalarida qabul qilingan MDSClar ham terapevtik maqsadlar bo'lishi mumkin. Ayrim infektsiyalar uchun Gemcitabine yoki LXR agonistlari va boshqalarni qo'llash taklif qilinganidek, hozirda ushbu hujayralarni yo'q qilishga yoki ularning to'planishini inhibe qilishga qaratilgan strategiyalar ishlab chiqilmoqda. , virusga qarshi javoblarni tiklash va HBV bilan kasallangan bemorlarning hujayralarida virus replikatsiyasini cheklash ko'rsatilgan all-trans retinoik kislota. Saratonga qarshi terapiya uchun ushbu birikmalar bilan klinik sinovlar o'tkazilmoqda, ammo hozircha cheklangan ma'lumotlar mavjud.126 Shu bilan birga, jigarda "ijobiy" immun hujayralari, xususan, DC hujayralarini jalb qilishni ko'paytirish kuchli immun reaktsiyalarini amalga oshirishga yordam beradi va faollashadi. maxsus T hujayralari. DC sonini oshirish va/yoki DC inhibisyonini qaytarish turli patologiyalarda o'rganilgan va shunga o'xshash modulyatsiya kuzatilgan HCV infektsiyalari uchun e'tiborga olinishi kerak127 (1-jadval). Xuddi shunday, NK hujayralari sonining modulyatsiyasi istiqbolli natijalarni ko'rsatdi.128

Va nihoyat, inhibitiv retseptorlarning modulyatsiyasi bir nechta saraton kasalliklarini davolashda qo'llanilgan va jigar infektsiyalarini davolash uchun qayta ishlatilishi mumkin. Anti-PD-1/PD-L1 muolajalari allaqachon HBV va HCV infektsiyasiga qarshi sinovdan o'tgan, bu esa funktsional immun javob faollashuvini yaxshilagan129,130 ​​(1-jadval). Shunga qaramay, saraton kasalligiga chalingan bemorlar bilan o'tkazilgan klinik tadqiqotlar ma'lumotlari hali ham qiyin. Bundan tashqari, boshqa inhibitiv retseptorlarning blokadasi HBV infektsiyasining yakka o'zi yoki anti-PD-1/PD-L1 bilan birgalikda qo'zg'atuvchi natijalarni ko'rsatdi va shuning uchun ham e'tiborga olinishi kerak. viremiyani kamaytiradigan DAA, birgalikda terapiya zarurligi va samaradorligini isbotlaydi.

5|XULOSA

Ushbu sharh gepatit viruslari qanday qilib tug'ma immunitet reaktsiyalaridan qochish va jigarda infektsiyasini saqlab qolish uchun mexanizmlarning keng spektrini ishlab chiqqanligini tasvirlaydi. Bundan tashqari, biz faqat gepatit viruslarining jigarning tug'ma immun reaktsiyalariga ta'sirini muhokama qilganimizda, umumiy fenotiplar/mexanizmlar boshqa jigar patogen infektsiyalarida, xususan, boshqa viruslar, bakteriyalar va parazitlarda topilishi mumkin edi. Ushbu mexanizmlarning bir yoki bir nechtasini terapevtik yo'naltirish mavjud davolash usullarining samaradorligini oshirishi yoki gepatit viruslarini yo'q qilish uchun yangi davolash usullarini ishlab chiqishga olib kelishi mumkin.

MANFATLAR to'qnashuvi

Mualliflar e'lon qiladigan manfaatlar to'qnashuvi yo'q.

MUALAFLAR HISSASI

Ma'lumotlar kuratsiyasi: MD, MDS va SS. Qo'lyozma yozish: MD, MDS, SS, MH, DD va SFD. Shakllarni tayyorlash: MD.

MA'LUMOTLAR MAVJUDLIGI HAQIDA BAYON

Raqamlar tegishli muallif, doktor Syuzanna For-Dupuydan oqilona so'rov bo'yicha mavjud.

ADABIYOTLAR

1. Wisplinghoff H, Appleton DL. Jigarning bakterial infektsiyalari. In: Weber O, Protzer U, tahrirlar. Qiyosiy gepatit. Birkhäuser; 2008. p. 143-160. doi:10.1007/978-3-7643-8558-3_8

2. Ekpanyapong S, Reddy KR. Jigarning qo'ziqorin va parazitar infektsiyalari. Gastroenterol Clin North Am. 2020;49:379-410.

3. Lanini S, Ustianowski A, Pisapia R, Zumla A, Ippolito G. Virusli gepatit: etiologiya, epidemiologiya, uzatish, diagnostika, davolash va oldini olish. Dis Clin North Am-ni yuqtiring. 2019;33:1045-1062.

4. Alfaiate D, Clément S, Gomes D, Goossens N, Negro F. Surunkali gepatit D va gepatotsellyulyar karsinoma: kuzatuv ishlarini tizimli ko'rib chiqish va meta-tahlil. J Gepatol. 2020;73:533-539.

5. Kamar N, Izopet J, Dalton HR. Surunkali gepatit E virusi infektsiyasi va davolash. J Clin Exp Gepatol. 2013;3:134-140.

6. Racanelli V, Rehermann B. Jigar immunologik organdir. Gepatologiya. 2006;43:S54-S62.

7. Faure-Dupuy S, Vegna S, Aillot L va boshqalar. Jigarning birlamchi hujayralari va olingan hujayra chiziqlaridagi naqshni aniqlash retseptorlari ifodasi va funksionalligining xarakteristikasi. J Tug'ma immunitet. 2018;10:339-348.

8. Faure-Dupuy S, Delphin M, Aillot L va boshqalar. Gepatit B virusi bilan bog'liq jigar makrofaglari funktsiyasining modulyatsiyasi gepatotsitlar infektsiyasiga yordam beradi. J Gepatol. 2019;71:1086-1098.

9. Ishibashi H, Nakamura M, Komori A, Migita K, Shimoda S. Jigar arxitekturasi, hujayra funktsiyasi va kasalliklari. Semin immunopatol. 2009;31:399.

10. Liu M, Chjan C. Immun bilan bog'liq jigar kasalliklarida tug'ma limfoid hujayralarning roli. Old immunol. 2017;8:695.

11. van Wilgenburg B, Scherwitzl I, Hutchinson EC va boshqalar. MAIT hujayralari inson virusli infektsiyalari paytida faollashadi. Nat Commun. 2016;7:11653.

12. Gulati A, Kaur D, Krishna Prasad GVR, Mukhopadhaya A. Bakteriyalar yoki bakterial ligandlarni tanib olishda tug'ma immun retseptorlarining PRR funktsiyasi. Adv Exp Med Biol. 2018;1112:255-280.

13. Luangsay S, Ait-Goughoulte M, Mishel M va boshqalar. HepaRG hujayralarida toll va RIGga o'xshash retseptorlarning ifodasi va funksionalligi. J Gepatol. 2015;63:1077-1085.

14. Blum JS, Wearsch PA, Cresswell P. Antigenni qayta ishlash yo'llari. Annu Rev Immunol. 2013;31:443-473.

15. Sun SC. Immunitet va yallig'lanishda kanonik bo'lmagan NF-kB yo'li. Nat Rev Immunol. 2017;17:545-558.

16. Vergadi E, Ieronymaki E, Lyroni K, Vaporidi K, Tsatsanis C. Makrofag faollashuvida va M1 / ​​M2 polarizatsiyasida Akt signalizatsiya yo'li. J Immunol. 2017;198:1006-1014. 17. Mesev EV, LeDesma RA, Ploss A. Virusli infektsiya paytida I va III turdagi interferon signalizatsiyasini dekodlash. Nat mikrobiol. 2019;4:914-924.

18. Poisson J, Lemoinne S, Boulanger C va boshqalar. Jigar sinusoidal endotelial hujayralari: fiziologiyasi va jigar kasalliklaridagi roli. J Gepatol. 2017;66:212-227.

19. Breiner KM, Schaller H, Knolle PA. Gepatit B virusini endotelial hujayralar vositasida qabul qilish: gepatotrop mikroorganizmlarni jigarga yo'naltirishning yangi kontseptsiyasi. Gepatologiya. 2001;34:803-808.

20. Pöhlmann S, Zhang J, Baribaud Frederik va boshqalar. Gepatit C virusi glikoproteinlari DC-SIGN va DC-SIGNR bilan o'zaro ta'sir qiladi. J Virol. 2003;77:4070-4080.

21. Pohlmann S, Soilleux EJ, Baribaud F va boshqalar. DC-SIGNR, endotelial hujayralarda ifodalangan DC-SIGN gomologi inson va simian immunitet tanqisligi viruslari bilan bog'lanadi va transda infektsiyani faollashtiradi. Proc Natl Acad Sci AQSh. 2001;98:2670-2675.

22. Gardner JP, Durso RJ, Arrigale RR va boshqalar. L-SIGN (CD 209L) gepatit C virusi uchun jigarga xos tutib olish retseptoridir. PNAS. 2003;100:4498-4503.

23. Geijtenbeek TBH, Kwon DS, Torensma R va boshqalar. DC-SIGN, dendritik hujayralarga xos OIV{3}}bog'lovchi oqsil bo'lib, T hujayralarining transinfektsiyasini kuchaytiradi. Hujayra. 2000;100:587-597. 24. Halary F, Amara A, Lortat-Jacob H va boshqalar. Inson sitomegalovirusining DC-SIGN bilan bog'lanishi dendritik hujayra infektsiyasi va maqsadli hujayra trans-infektsiyasi uchun talab qilinadi. Immunitet. 2002;17:653-664.

25. Di Lorenzo C, Angus AGN, Patel AH. Gepatit C virusini neytrallashtiruvchi antikorlardan qochish mexanizmlari. Viruslar. 2011;3:2280-2300.

26. Rosbjerg A, Genster N, Pilely K, Garred P. Lektin to'ldiruvchi yo'ldan qochish uchun patogenlar tomonidan qo'llaniladigan qochish mexanizmlari. Old mikrobiol. 2017;8:868.

27. Feng Z, Limon SM. Peek-a-boo: membranani o'g'irlash va virusli gepatit patogenezi. Mikrobiol tendentsiyalari. 2014;22:59-64.

28. Agrawal P, Nawadkar R, Ojha H, Kumar J, Sahu A. Viruslarni to'ldirishdan qochish strategiyalari: umumiy ko'rinish. Old mikrobiol. 2017: 8: 1117–1136.

29. Conde JN, Silva EM, Barbosa AS, Mohana-Borges R. Flavivirus infektsiyalarida komplement tizimi. Old mikrobiol. 2017;8:213–220.

30. Chjan R, Liu Q, Liao Q, Zhao Y. CD59: o'simta immunoterapiyasi uchun istiqbolli maqsad. Kelajak Onkol. 2018;14:781-791.

For more information:1950477648nn@gmail.com