IFN-induktsiyali PARPlar - begona nuklein kislotalarning sensorlari?
Sep 21, 2023
Abstrakt: Hujayralar virusli infektsiyalar bilan kurashish uchun turli strategiyalarni ishlab chiqdilar. Viruslarga qarshi mudofaa reaktsiyasini boshlashning kaliti begona molekulalarni o'z molekulalaridan ajrata olish qobiliyatidir. Markaziy mexanizmlardan biri bu begona nuklein kislotalarni xost oqsillari tomonidan idrok etilishi, bu esa o'z navbatida samarali immun reaktsiyasini boshlaydi. Nuklein kislotani sezuvchi naqshni aniqlash retseptorlari rivojlandi, ularning har biri virusni xost RNKsidan ajratish uchun o'ziga xos xususiyatlarga qaratilgan. Bular bir nechta RNKni bog'laydigan oqsillar bilan to'ldiriladi, ular begona RNKlarni sezishda yordam beradi. Interferon-induktsiyali ADP-ribosiltransferazalar (ART; PARP9-PARP15) immunitetni himoya qilishga va viruslarni susaytirishga hissa qo'shishi haqida ko'proq dalillar mavjud. Biroq, ularning faollashishi, keyingi maqsadlari va viruslar bilan aralashuvning aniq mexanizmlari va ularning tarqalishi hali ham noma'lum. Virusga qarshi faolligi va RNK sensori roli bilan mashhur PARP13. Bundan tashqari, PARP9 yaqinda virusli RNK uchun sensor sifatida tasvirlangan. Bu erda biz ba'zi PARPlarning antiviral tug'ma immunitetda ishlashini ko'rsatadigan so'nggi topilmalarni muhokama qilamiz. Biz ushbu topilmalarni kengaytiramiz va bu ma'lumotni turli xil PARPlar xorijiy RNK sensori sifatida qanday ishlashi mumkinligini ko'rsatadigan kontseptsiyaga birlashtiramiz. Biz PARPlarning katalitik faolligi, substratning o'ziga xosligi va signalizatsiya bilan bog'liq holda RNK bilan bog'lanishning mumkin bo'lgan oqibatlari haqida fikr yuritamiz, ular birgalikda virusga qarshi faollikka olib keladi.
cistanche qo'shimchasi foydalari - immunitetni oshiradi
Kalit so'zlar: ADP-ribosillanish; marilatsiya; gidrolaza; interferon; makrodomen; PARP; RNK-virus
Cistanche o'ti nima qiladi - Anti- yallig'lanish
1.Kirish
Bosqinchi viruslarga tug'ma immunitetni o'rnatish uchun hujayralar o'zlarini begonalardan ajrata olishlari kerak. Bunga qisman begona nuklein kislotalarni sezadigan oqsillar repertuari yordam beradi. Ushbu oqsillar patogen bilan bog'langan molekulyar naqshlarni (PAMP), shu jumladan turli patogen bilan bog'langan nuklein kislotalarni taniydigan va bog'laydigan naqshni aniqlash retseptorlari (PRR) ga tegishlidir [1-3]. Umuman olganda, PAMP bilan bog'langandan so'ng, bu PRRlar transkripsiya omillari, masalan, interferon tartibga soluvchi omillar 3 va 7 (IRF3, IRF7) va yadroviy omil kappa B (NF-kB) kabi transkripsiya omillarini faollashtirish orqali quyi oqim signalizatsiya hodisalarini boshlash uchun faollashadi. Bu interferon (IFN) va boshqa sitokin genlarini induksiyalashni o'z ichiga olgan gen ekspresyon dasturining faollashishiga olib keladi. IFNlar parakrin va avtokrin tarzda harakat qilib, interferon bilan stimulyatsiya qilingan genlar (ISG) ekspressiyasini keltirib chiqaradi, bu orqali antipatogen holat rivojlanadi [1,3]. Nuklein kislotani sezuvchi PRRlarni ikkita guruhga bo'lish mumkin: ishlatiladigan bo'linma, endosoma va sitozolik nuklein kislota sensorlari. Tollga o'xshash retseptorlar (TLR) birinchi kichik guruhga tegishli, ikkinchi guruhga esa retinoik kislota qo'zg'atuvchi gen I (RIG-I) o'xshash retseptorlari (RLR), protein kinaz R (PKR), 20-50 oligoadenilat kiradi. sintetaza oqsillari (OAS{20}}), nukleotidlarni bog'lovchi oligomerizatsiya domeniga (NOD) o'xshash retseptorlari (NLR), melanoma 2 (AIM2) kabi retseptorlari (ALR) va siklik GMP-AMP sintaza (cGAS) da yo'q [2] ,4–10]. Ushbu klassik PRRlarga qo'shimcha ravishda, nuklein kislota sensori oqsillari yoki yordamchi oqsillarning o'sib borayotgan ro'yxati tasvirlangan. Bularga spirallar, ubiquitin ligazalar va ADP ribosiltransferazalari kiradi, ular ma'lum nuklein kislotalarni sezishi, begona nuklein kislotalarning tan olinishiga yordam beradigan yoki vositachi bo'lishi va past oqim signalizatsiyasini tezlashtirishi va shu bilan antiviral immun javobini o'z ichiga oladi [11-15]. Virusli ribonuklein kislotasi (RNK) bilan bog'lanish faolligi bilan mashhur PARP13 [11]. Bundan tashqari, PARP9 yaqinda xorijiy RNK sensori sifatida aniqlangan [15]. PARP13 uchun RNKning ulanishi sink barmoq domenlari tomonidan osonlashtirilsa, PARP9 uchun makrodomen virusli RNK-bog'lovchi modul sifatida aniqlangan. PARP9 va PARP13 adenozin difosfat (ADP)-ribosiltransferaza difteriya toksiniga o'xshash (ARTD) oilasiga mansub bo'lib, ularning kichik bir qismi IFNlarga javob berishlari sababli tug'ma immunitet bilan bog'langan (ISG sifatida PARPlarni qo'shimcha o'qish uchun biz). so'nggi ajoyib sharhga qarang [16]). Ushbu oqsillar konservatsiyalangan ADP-ribosiltransferaza (ART) domenini baham ko'radi, PARP13 bundan mustasno, mono-ADP-ribosillanish (MARillanish) faolligiga ega. Ushbu PARPlarning barchasi bir qator qo'shimcha protein domenlari, jumladan makrodomenlar, RNKni aniqlash domenlari yoki sink barmoqlari bilan tavsiflanadi. Ushbu bog'langan domenlarning funktsiyalari deyarli noma'lum bo'lsa-da, ularning ko'pchiligi RNK bilan bog'lanish bilan bog'liq. Shunday qilib, ular ushbu oqsillarni PARP9 va PARP13 [11,15] uchun taklif qilinganiga o'xshash RNK sensorlari sifatida ishlash qobiliyatini ta'minlaydi. Birgalikda biz IFN-induktsiyali PARPlar RNKni sezuvchi PRR sifatida ishlaydi va ketma-ketlik va / yoki tuzilish o'ziga xosligi bo'yicha ma'lum klassik PRRlarning RNKni bog'lash usullarini kengaytiradi, deb faraz qilamiz. Bundan tashqari, RNK ulanishi ularning harakat usullari va funksionalligini tartibga solishi mumkin.
2. Patogenni aniqlashning klassik retseptorlari
2.1. Bo'lingan PRRlar
Patogen nuklein kislotalarni sezishda ishtirok etadigan tollga o'xshash retseptorlari TLR3 va TLR7- 9 [4,17-19]. Ushbu TLRlar endosomalarning membranalariga integratsiyalangan, ularning N-terminal nuklein kislotasi bilan bog'laydigan ektodomani bu pufakchalarning ichki tomoniga qaragan [4,17,18]. Nuklein kislotaning bog'lanishi ikkita TLRning dimerizatsiyasini keltirib chiqaradi, buning natijasida turli xil signalizatsiya jarayonlari boshlanadi [4]. Ularning lokalizatsiyasi tufayli, bu TLRlar endosoma proteazlari va nukleazalar ta'sirida ushbu bo'limda parchalanishi mumkin bo'lgan endositozlangan yoki fagotsitozlangan patogenlarga javob berishga qodir. Natijada patogendan olingan RNK yoki deoksiribonuklein kislotasi (DNK) qayta ishlanadi va ta'sirlanadi, bu endosomal TLRlar bilan o'zaro ta'sir qila oladigan PAMPlarni ta'minlaydi [18]. Bu antiviral signalizatsiyaning birinchi to'lqinini boshlaydi [4,18,19]. Turli patogenlarning keng doirasini tan olish uchun ushbu TLRlar nuklein kislotalar uchun turli xil afzalliklarni ishlab chiqdilar [4,18,19]. TLR3 musbat zaryadlangan aminokislotalar orasidagi elektrostatik o'zaro ta'sirga asoslangan ikki zanjirli RNK turlarini ektodomen va RNKning manfiy zaryadlangan riboza-fosfat magistralidagi leytsinga boy takrorlanishning bir qismi sifatida taniydi va bog'laydi. Bog'lanish o'ziga xos RNK ketma-ketligidan mustaqil ravishda sodir bo'ladi [19]. Yaqinda RNK-DNKning hujayrali R-loopdan olingan gibridlari tomonidan faollashishi ko'rsatildi, bu esa IRF3 faollashuviga olib keladigan keyingi immun signalizatsiyasini qo'zg'atadi [20]. Biroq, R-loopni qayta ishlash qanday tartibga solingan va dastlab yadroda hosil bo'lgan bu duragaylar sitozolga qanday etib borishi yoki hatto bu endosomal retseptorni faollashtirishga qodir ekanligi noma'lumligicha qolmoqda. Shunisi e'tiborga loyiqki, R-Loop hosil qiluvchi ketma-ketliklar viruslar orasida ham aniqlangan, ammo ular haqiqatan ham R-Loop tuzilmalarini tashkil qiladimi va TLR3 faollashuvini ishga tushirishga qodirmi yoki yo'qligini tekshirish kerak [21]. Bir-biriga yaqin bo'lgan TLR7 va TLR8 bir zanjirli RNK va RNK parchalanish mahsulotlarini sezadi. TLR7 va TLR8 ikkita RNKni bog'lash motivlarini o'z ichiga oladi, ulardan birinchisi mos ravishda bitta guanozin yoki uridinni taniydi, ikkinchisi esa ma'lum bir ketma-ketlikning o'ziga xosligini vositachiligini ko'rsatdi. TLR7 asosan poliU 3-merlarni bog'laydi, TLR8 esa UG/UUG oligoribonukleotidlarini sezadi [22,23]. Bundan farqli o'laroq, TLR9 bir ipli CpG motifini o'z ichiga olgan DNK bilan bog'lanishi ko'rsatilgan [4,18].
Cistanche qo'shimchasining foydalari - immunitetni qanday mustahkamlash mumkin
2.2. Sitozolik PRR
Virus infektsiyasida mavjud bo'lgan sitozoldagi virusli nuklein kislotalarning asosiy sensorlari RLRlardir [2,7,24]. Ushbu sitozolik retseptorlarning atonim a'zosi RIG-I dir. Qo'shimcha a'zolar orasida melanoma farqlash assotsiatsiyasi geni 5 (MDA5) va Genetika va fiziologiya laboratoriyasi 2 (LGP2) mavjud. Har uchala oqsil ham o'xshash domen tashkilotini markaziy RNK-helikaz domeniga ega bo'lib, ular C-terminal domeni (CTD) bilan birgalikda RNKni bog'lashda vositachilik qiladi [2,7,24]. LGP2 dan farqli o'laroq, RIG-I va MDA5 ikkita kaspaza faollashtirish va ishga qabul qilish domenlarini (CARDs) o'zlarining N-terminalida taqsimlaydi, bu esa quyi oqim signalizatsiya hodisalarini keltirib chiqaradi [2,7]. RIG-I holatida, bu CARDlar spiral domeni va CTD bilan molekulyar ravishda bog'langan bo'lib, oqsilning yopiq konformatsiyasini qo'zg'atadi va shu bilan ligand yo'qligida quyi oqim signalini oldini oladi [7,25]. Nuklein kislotani tanib olish ATP ning RIG-I tomonidan gidrolizlanishiga olib keladi va ochiq konformatsiyaga va uning oligomerizatsiyasiga o'tishni qo'zg'atadi. Bu RNK-bog'lovchi qismning nuklein kislotalar bilan yaqinroq o'zaro ta'siriga imkon beradi, CARDlar esa pastga oqim signalini uzatish uchun virus signalizatsiyasining mitoxondrial interaktori (MAVS) bilan o'zaro ta'sir qilish uchun chiqariladi [7,24]. RIG-I uchun ko'rsatilgan bu autoinhibitor holati MDA5 uchun yuzaga kelmaydi. Buning o'rniga, MDA5 ochiq va moslashuvchan va shuning uchun cheklanmagan konformatsiyani ko'rsatadi. Bu RNK ligandlari bo'lmaganda MDA5 ning haddan tashqari ko'payishi bilan quyi oqim signalini talab qiladi [26-28]. CARDlar yo'qligi sababli, LGP2 MAVS orqali quyi oqim signalini bevosita boshlay olmaydi. Ammo u MDA5 signalizatsiyasining modulyatori sifatida ishlaydi. Past protein darajasida LGP2 MDA{35}}RNK o'zaro ta'sirini tezlashtiradi va barqarorlashtiradi, yuqori darajadagi LGP2 esa MDA5 inhibisyoniga olib keladi [27,29,30]. Oilaning barcha uchta a'zosi uchun nuklein kislotalarning tan olinishi markaziy helikaz domeni va CTD tomonidan osonlashtiriladi [2,7,24]. Ushbu protein domenlari RNK molekulalarining 50 uchida joylashgan biokimyoviy xususiyatlarni skanerlashni osonlashtiradi. Taqqoslanadigan helikaz domenlari va CTDlarni almashishiga qaramay, RIG-I va MDA5 RNKlar ichida bir oz boshqacha xususiyatlarni sezadi [31]. RIG-I qisqaroq ikki zanjirli (ds)RNK yoki ssRNKni afzal ko'radi va 5 0 -PPP-dsRNA yoki 50 -pp-dsRNK tomonidan faollashtiriladi, 50 ta monofosforillangan RNK esa RIG-I [32] tomonidan aniqlanmaydi. Bundan tashqari, poli-U/UC yoki AU hududlarida boyitilgan RNKlar, shuningdek dumaloq virusli RNKlar RIG-I [33-35] tomonidan tan olinadi. Dumaloq RNKlar bilan bog'lanish RNKning strukturaviy xususiyatlari yoki aniqlanishi kerak bo'lgan qo'shimcha RNK-bog'lovchi oqsillar orqali vositachilik qilish taklif etiladi [33]. MDA5 afzal ravishda uzoq dsRNKlar va AU ga boy hududlar bilan bog'lanadi [28,36,37]. LGP2 turli xil RNKlarning keng doirasini aniqlashi ko'rsatilgan. Oxirgining fosforlanish holati ham, RNK uzunligi ham LGP2 tomonidan tan olinishi va bog'lanishiga ta'sir qilmaydi [38,39]. PKR yoki OAS oilasi oqsillari 1-3 tomonidan RNKni sezish ham virusga qarshi mudofaa reaktsiyasiga hissa qo'shishi ma'lum [9,10]. PKR 30 bp dan uzunroq dsRNK molekulalarini qopqoqdan mustaqil ravishda taniydi [40], lekin ssRNK va tuzilgan 5'-PPP-RNK ulanishi tasvirlangan [41,42]. Bog'lanish, uning N-terminal yarmida joylashgan ikkita tandem RNK-bog'lovchi domenlar tomonidan osonlashtiriladi, ular RNK bilan bog'langanda PKR ning dimerizatsiyasini va keyinchalik kinaz faollashuvini boshlaydi [43]. OAS{88}} dsRNK bilan bog'lanadi [10,44-46]. DsRNK bilan bog'langanda OAS{92}} 20-50 ta fosfodiester bilan bog'langan oligoadenilatlarni sintez qiladi, ular dimerizatsiyani va o'z navbatida ribonukleaza (RNase) L faollashishini va shu tariqa RNKning parchalanishini tetiklash uchun ikkinchi xabarchi bo'lib xizmat qiladi [10,47]. Parchalangan RNK fragmentlari antiviral signalizatsiyani kuchaytirishga xizmat qiladi, chunki ular PRRlar tomonidan seziladi [9]. Immunitetni himoya qilishning qo'shimcha chizig'i NLR va ALR [1,6,48] tomonidan ko'rsatiladi. Faollashtirilgandan so'ng, ba'zi NLRlar va ALRlar yallig'lanishlar deb ataladigan, ko'p proteinli fermentativ komplekslarni yig'ishni boshlashi ko'rsatildi, ularda ular oligomerlanadi va apoptoz bilan bog'liq bo'lgan dog'ga o'xshash oqsillarni o'z ichiga olgan CARD (ASC) domenlari bilan bog'lanadi va kalaspazaning proteolitik faollashuviga vositachilik qiladi. -1. Bu, o'z navbatida, Interleykin 1 (IL-1) va IL-18 kabi sitokinlarning pishishiga imkon beradi va shu bilan antiviral immunitetga hissa qo'shadi. NLRlar orasida NLRP3 turli xil RNKlarning keng doirasi tomonidan faollashtirilganligi ko'rsatilgan [8,49]. Biroq, RNK bilan bevosita o'zaro ta'sir ko'rsatilmagan. Buning o'rniga, NLRP3 qo'shimcha oqsillar, jumladan DExD/H-box RNK helikazlari yoki TRIM ubiquitin ligazalari bilan yig'iladi, ular RNKni sezish va keyinchalik yallig'lanishni faollashtirishga yordam beradi [8,49]. NLRP3 dan farqli o'laroq, AIM2 ALR vakili sifatida DNK tomonidan faollashtirilgan [6,48,50].
AIM2 ga qo'shimcha ravishda cGAS DNKning sitozolik sensori sifatida ishlaydi [5]. cGAS ning to'liq faollashishi uzoqroq DNK molekulalari bilan bog'langanda sodir bo'ladi. Bular cGAS ning dimerizatsiyasiga imkon beradi, bu to'liq faollashuv uchun zaruriy shartdir. Biroq, cGAS turli xil DNK molekulalarini, shu jumladan dsDNK, ssDNK ni dsDNK yoki RNK-DNK duragaylarini (masalan, R-ilgaklaridan olingan) hosil qiluvchi ikkilamchi tuzilmalarni ta'minlovchi DNK molekulalarini taniy olishi ko'rsatilgan. Bog'langandan so'ng signalizatsiya interferon genlari stimulyatori (STING) cGAMP vositachiligida faollashishi orqali tarqaladi, bu esa IRF3 ning faollashishiga olib keladi [5]. Shunday qilib, cGAS patogen DNK tomonidan, balki hujayra DNKsi tomonidan ham faollashishi mumkin, masalan, xromosomalar, mikroyadrolarning noto'g'ri taqsimlanishi va DNKning parchalanishi natijasida sitozolik DNKga javoban [51]. Ushbu klassik PRRlardan tashqari, xorijiy nuklein kislotalar uchun sensorlar bo'lib xizmat qiluvchi bir qancha qo'shimcha xost omillari aniqlangan, ular orasida DExD / H qutisi spirallari, uch tomonlama motivlar oilasi (TRIM) ubiquitin ligazalari va ko'payib borayotgan turli xil qo'shimcha RNK bog'lovchi oqsillar [12-] 14,52,53]. Shuningdek, juda xilma-xil bo'lgan changni yutish retseptorlari oilasi tug'ma immunitetga ta'sir qiladi va ba'zi a'zolar begona nuklein kislotalar bilan bog'lanishi ko'rsatilgan [54]. Ushbu RNK-bog'lovchi oqsillarning ba'zilari uchun iskala funktsiyasi mavjud [3,5,12]. Ular begona RNKni sezadi va bog'laydi va uni RLRlarga taqdim etadi va shu bilan antiviral signalizatsiyaga hissa qo'shadi va kuchaytiradi [3,5,12].
Cistanche erkaklar uchun foydalari-immun tizimini mustahkamlaydi
Cistanche Enhance Immunity mahsulotlarini ko'rish uchun shu yerni bosing
【Batafsil ma'lumot so'rang】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
3. PARP13 - Virusli RNK sensori
Yuqorida tilga olingan, tug'ma immunitet reaktsiyasida ishtirok etadigan ushbu iskala oqsillaridan biri sink barmoq antiviral oqsilidir (ZAP), PARP13 deb ham ataladi (1-rasm). U katalitik faollikka ega bo'lmasa ham, samarali antiviral faolligi bilan mashhur [11]. PARP13 to'rt xil izoformada mavjud bo'lib, ular muqobil qo'shilish va poliadenilatsiyadan kelib chiqadi [11,16]. Ikkita eng yaxshi o'rganilgan izoformlar PARP13.1 (ZAPL) va PARP13.2 (ZAPS), ikkinchisida PARPga o'xshash domen yo'q [11]. PARP13.1 konstitutsiyaviy tarzda ifodalangandek tuyulsa-da, PARP13.2 interferon signalizatsiyasi bilan induktsiya qilinadi [55]. PARP13.2 uchun interferon messenjer RNK (mRNK) ning 30 ta tarjima qilinmagan mintaqalari (30 UTR) bilan o'zaro ta'siri tasvirlangan, shuning uchun u IFN signaliga salbiy javob reaktsiyasida ishtirok etadi [55]. Qizig'i shundaki, PARP13.2 ning 50 -PPP-ikki zanjirli RNK (dsRNK) bilan rag'batlantirilganda RIG-I bilan kolokalizatsiyasi aniqlandi va interferon ishlab chiqarishni rag'batlantirishda rol o'ynaydi [56]. PARP13 ning barcha izoformalari to'rtta CH sink barmoq (ZnF) motiflaridan tashkil topgan RNK-bog'lovchi domenga (RBD) ega, ikkinchisi CpG-dinukleotidlarga yuqori darajada yaqinlik bilan hidrofobik bog'lovchi cho'ntagi bilan mashhur [11,57]. Boshqa ZnFlar noma'lum ketma-ketlikdagi RNKga zaif yaqinlikni ko'rsatadi [11]. PARP13 dimerizatsiyaga qodir va hatto patogenlarga qarshi samarali himoya qilish uchun maqsadli RNKda PARP13 ning multimerizatsiyasi taklif qilingan [11]. Yaqinda kuchli o'tkir respirator sindromli koronavirus turi 2 (SARS-CoV-2) RNK interaktom ekrani PARP13 va uning TRIM25 kofaktorini to'g'ridan-to'g'ri virusli RNK bilan bog'lash uchun aniqladi [58]. PARP13.1 va PARP13.2 ning ektopik ifodalanishidan so‘ng, PARP13.2 emas, balki PARP13.1 antiviral ta’sirga ega bo‘lib chiqdi, bu SARS-CoV-2 strukturaviy bo‘lmagan oqsil 12 (nsP12)ning sezilarli darajada kamayishi bilan tasdiqlanadi. Virusli RNKga bog'liq RNK polimerazasini kodlovchi RNK darajalari [58]. Bundan farqli o'laroq, Nchioua va uning hamkasblari SARS-CoV{60}} to'liq uzunlikdagi RNK to'planishining kamayishi faqat PARP13.1 haddan tashqari aniqlikdagi tajribalarda qayd etilgan [59]. Biroq, ikkala izoform uchun ham SARS-CoV-2 strukturaviy spike- va nukleokapsid oqsilining RNK darajasining pasayishi kuzatildi [59]. Hujayra lokalizatsiyasidagi farqlar bu topilmalar uchun sabab bo'lishi mumkin, chunki PARP13.2 diffuz sitoplazmatik taqsimotga ega, PARP13.1 esa S-farnesillangan bo'lishi mumkin, bu esa uni endolizosomalar yoki endoplazmatik retikulumga (ER) joylashtiradi [11]. SARS-CoV-2 replikatsiya uchun ER dan olingan ikki membranali pufakchalarni hosil qiladi [60]. Darhaqiqat, keyinchalik SARS-CoV{84}} susaytirishi uchun PARP13.1 ning S-farnesilatsiyasi zarurligi ko'rsatildi [61]. Virusga qarshi faollik A gripp virusiga (IAV) qarshi ham tavsiflangan. PARP13.1 virusli oqsil ifodasini modulyatsiya qilgandek tuyulsa-da, PARP13.2 to'g'ridan-to'g'ri IAV RNKni nishonga olishi tasvirlangan [11,62]. Liu va uning hamkasblari PARP13.1 IAV polimeraza oqsillarining poli-ADP-ribosilatsiyasini (PARilatsiyasini) rag'batlantiradi, bu ularning keyingi ubiquitinatsiyasi va degradatsiyasiga olib keladi [62].
Biroq, PARP13 ning katalitik faolligi yo'qligi sababli, bu jarayonda boshqa ADP-ribosillovchi oqsil ishtirok etishi kerak. Qisqaroq izoform, PARP13.2, IAV asosiy RNK polimeraza 2 (PB2) mRNK bilan bog'lana oladi va uning parchalanishiga olib keladi, shuningdek translyatsiyasini oldini oladi [63]. Bu jarayon PARP13.2 [63] tomonidan virusli RNK bog'lanishini oldini olish uchun topilgan IAV ning strukturaviy bo'lmagan oqsil 1 (NS1) oqsili tomonidan qarshi turadi. Qizig'i shundaki, NS1 mRNK ham PARP13.2 [63] tomonidan ta'sirlanmagan ko'rinadi. Buni NS1 RNK tarkibidagi ikkilamchi tuzilmalar bilan bog'lash mumkin, bu esa soch iplarini hosil qilishi ko'rsatilgan va bu RNKning katta qismlari ikki ipli bo'lib qoladi [64]. PARP13 tomonidan cheklangan viruslarning yana bir turi bu alfaviruslar bo'lib, Sindbis virusi bo'lib, ular stress granulalarida (SG) PARP13.1 tomonidan nishonga olinadi [55]. Yaqinda turli guruhlar kristallanish tajribalarida PARP13 ning WWE2 cho'ntagi poli-ADP-riboza (PAR) zanjirlarining ADP-riboza (ADPr) qismiga bog'lana olishini aniqladilar [65,66]. Xue va uning hamkasblari ushbu natijalarni in vitroda ham tasdiqladilar va WWE2 domenidagi W611 va Q668 ikkita aminokislotalarning bu bog'lanish uchun muhim rolini aniqladilar. Bundan tashqari, ular PARP13 ning ZnF5, WWE1 va WWE2 lari markaziy domen (CD) deb ataydigan domenni hosil qilish uchun birlashishini va bu CD hujayralardagi PAR bilan bog'lanishini ko'rsatdi. PARP13 ning uzun izoformasi, PARP13.1, shuningdek, izolyatsiya qilingan CD [66] kabi samarali bo'lmasa-da, hujayralardagi PARni bog'lashi ko'rsatilgan. Bu bog'lanish stress granulalarida (SG) muhim rol o'ynaydi, bunda PAR bilan bog'lanish PARP13-CD va PARP13.1 ni qayta lokalizatsiya qilish uchun zaruriy shartdir [66]. Bundan tashqari, PAR 13.1 ning PAR bilan bog'lanishining mutatsion buzilishi uning antiviral faolligini susaytirishi aniqlandi [66]. Stressli granulalarning lokalizatsiyasi PARP13.2 uchun ham tavsiflangan, bu stress tufayli tobora ko'proq PARillanadi [67]. Shunday qilib, stress granulalari (SG) RNK, PAR va PARP13 [66,68] to'planishiga imkon beradi. Klasterlash PARP13 ning antiviral faolligiga hissa qo'shadimi, ya'ni RNK degradatsiyasini rag'batlantiradimi yoki tarjimani inhibe qiladimi, hal qilinishi kerak. Shuni aytib o'tish joizki, PARP13 ga o'xshash qo'shimcha PARP oqsillari SG bilan bog'lanishi ko'rsatilgan, bu SG shakllanishi va / yoki funktsiyasida PARPlarning kelishilgan harakati yoki sinergik rolini ko'rsatadi. Shunga o'xshash yo'nalishga ishora qiluvchi PARP13, garchi katalitik faollikka ega bo'lmasa ham, ADP-ribosillangan va shuning uchun boshqa PARP fermentlari bilan yaqindan o'zaro ta'sir qilishi kerak [67]. Ushbu ADP-ribosilatsiya PARP13 funktsiyasini boshqarishi mumkin, masalan, PARP7 uchun ko'rsatilgandek, u ZnFsdagi sistein qoldiqlarini MARillaydi va shu bilan PARP13 ning RNK bilan o'zaro ta'sir qilish qobiliyatiga xalaqit beradi [16]. Biz PARP oqsillari, shuningdek, boshqa PRR va quyi oqim effektorlari o'rtasida ko'plab qo'shimcha shovqinlarni kutamiz. Shunday qilib, PARPlar nuklein kislotalarni samarali tanib olish va patogenlardan himoya qilish uchun qanday sinergiya qiladi - tug'ma immunitet himoyasi sohasidagi qiziqarli savollar.
4. PARPlarning IFN tomonidan tartibga solinadigan kichik sinfi
4.1. PARP oilasi
Domenni tashkil etish va strukturaviy tahlil asosida PARP13 ADP-ribosiltransferaza difteriya toksiniga o'xshash (ARTDs) oilasiga tayinlangan bo'lib, ular jami 17 a'zoni o'z ichiga oladi [69-71]. Ularning barchasi yuqori darajada saqlanib qolgan ART domeniga ega, bu PARP13 dan tashqari bu oqsillarga ADP-ribosillanishni katalizlash imkonini beradi. ADP-ribozillanish - bu substratga bir yoki bir nechta ADP-riboza qismlarining qo'shilishi bilan tavsiflangan qaytariladigan posttranslatsion modifikatsiya (PTM). Qisman katalitik triadaning aminokislotalar tarkibiga asoslanib, individual fermentlar PARillanishni (PARP1, PARP2, TNKS1 va TNKS2) yoki MARillanishni (PARP3, PARP4, PARP7-PARP12, PARP14-PARP16) katalizlashi mumkin. ) [70,72]. Buning uchun ular nikotinamid adenin dinukleotidini (NAD+) kofaktor sifatida iste'mol qiladilar va ADP-ribozani bitta qism (MARilatsiya) yoki iterativ jarayonda (PARilatsiya) nikotinamidning ajralib chiqishi bilan bir nechta birliklarni o'tkazadilar [70]. PARP13 oilaning yagona a'zosi bo'lib, NAD+ ni to'g'ri bog'lay olmagani uchun ADP-ribosilatsiya faolligi yo'q [73]. Quyida biz interferonga javob beruvchi PARPlar (PARP9-15; 1-rasm) [16], MArillanish va PARPlarning ushbu kichik to‘plamining (potentsial) nuklein kislotani sezish imkoniyatlariga e’tibor qaratamiz.
4.2. MARilatsiyani tartibga solish va ko'paytirish
Boshqa PTMlar singari, MARilatsiyani o'qish va signalni tarqatish kerak. PARP14 ning 2 va 3 makrodomenlari MARylation [70,74,75] o'quvchilari sifatida aniqlangan. Bundan tashqari, MARilatsiya ba'zi makrodomenlarga ega bo'lgan gidrolitik faollik bilan faollashtirilgan to'liq qaytariladigan PTMni ko'rsatadi [70]. MARilatsiyaning uyali o'chirgichlariga MacroD1, MacroD2 va TARG1 kiradi. De-MARilatsiya ularning faol makrodomeni [70] tomonidan faollashtirilgan. Makrodomen katlami hayotning barcha turlari orasida yuqori darajada saqlanib qolgan va bir nechta ijobiy ma'noli bir zanjirli ((+)ss) RNK viruslarining strukturaviy bo'lmagan oqsillarida joylashgan [16,76,77]. Tug'ma IFN tizimi tomonidan MARillanuvchi PARPlarning induktsiyasi bir nechta virusli makrodomenlarning MARillanishni qaytarish qobiliyati bilan birgalikda IFN-induktsiyali PARPlarning antiviral rolini ko'rsatadi. Bundan tashqari, PARPlar kuchli ijobiy tanlov ostida rivojlanganligi ko'rsatildi, bu qo'shimcha ravishda tug'ma immunitetdagi funktsiyaga ishora qiladi [78,79]. Biroq, IFN-induktsiyali PARPlarning mexanizmlari va aniq funksiyasi haqida tushunchalar hali ham qiyin. IFN-induktsiyali PARPlar antiviral javobga hissa qo'shishi mumkin bo'lgan imkoniyatlardan biri begona nuklein kislotalarni tan olishdir. Yuqorida aytib o'tilganidek, DExD/H qutisi spirallari yoki PARP13 kabi adapter oqsillari nuklein kislotalar va effektor oqsillarni yaqin joyga olib keladigan iskala bo'lib xizmat qilishi mumkin. Xuddi shunday, IFN-ga javob beruvchi PARP-lar iskala vazifasini bajarishi mumkin va shu bilan klassik PRRlardan biri tomonidan RNKni tanib olishga yordam beradi. Bundan tashqari, ularning MARilatsiya faolligi tug'ma immunitet reaktsiyasini nozik sozlash uchun yana bir tartibga solish darajasini qo'shishi mumkin. Virusli RNKning mavjudligi ushbu fermentlarning MARillanish faolligini qo'zg'atishi mumkinligi haqida ko'rsatmalar mavjud [80,81]. RNKning bog'lanishi katalitik faollikni aniqlaydi, degan xulosaga kelsak, u katalitik faollikni alohida substratlarga yo'naltirishga ham imkon berishi mumkin. Bular virusli va xost omillari bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, o'zgartirilgan o'ziga xoslik oqsil barqarorligiga ham ta'sir qilishi mumkin, masalan, avtomatik modifikatsiyani kamaytirish va shu bilan ba'zi PARP fermentlarining barqarorligini ta'minlaydi [82]. Bundan tashqari, virusli RNK MArillanish uchun substrat bo'lishi mumkin, chunki RNK ham in vitro, ham hujayralarda MARillanganligi aniqlangan [83,84].
4.3. IFN tomonidan tartibga solinadigan PARPlarning domen tashkiloti
Shunisi e'tiborga loyiqki, IFN-ga javob beradigan PARPlar nuklein kislota bilan bog'lanishi mumkin bo'lgan barcha domen va motivlarni ko'rsatadi (1-rasm).
1-rasm. IFN-ga javob beruvchi PARP-larning domen arxitekturasi. IFN-ga javob beradigan PARP oilasining barcha a'zolari o'zlarining C-terminalida saqlangan ADP-ribosiltransferaza (ART) domenini o'z ichiga oladi. PARP13 dan tashqari, boshqa PARPlarning ART domeni MArillanish faolligiga ega [72,73]. PARP9, PARP14 va PARP15 makrodomen (MD) takrorlarini o'z ichiga oladi, PARP9 va PARP15 misolida bo'lgani kabi 2 ham. IFN-ga javob beradigan PARP oilasining barcha a'zolari o'zlarining C-terminalida saqlangan ADP-ribosiltransferaza (ART) domenini o'z ichiga oladi. PARP13 dan tashqari, boshqa PARPlarning ART domeni MArillanish faolligiga ega [72,73]. PARP9, PARP14 va PARP15 makrodomen (MD) takrorlarini o'z ichiga oladi, PARP9 va PARP15 misolida bo'lgani kabi 2 ta yoki PARP14 uchun ko'rinib turganidek uchta. Uchta makrodomenga qo'shimcha ravishda, PARP14 o'zining N-terminalida RNKni bog'lashda vositachilik qilish uchun ma'lum bo'lgan ikkita RNKni aniqlash motivlari (RRM) bilan jihozlangan. Xuddi shunday, PARP10 N-terminalida ikkita RRMni olib yuradi. PARP11-PARP14 bitta (PARP11, PARP14) yoki ikkita WWE (PARP12, PARP13) modullarini o‘z ichiga oladi, ular poli-ADP-riboza bog‘lanishini osonlashtiradi. N-terminalda PARP12 va PARP13 ikkalasi qanotli spiralga o'xshash (WH-l) DNK-bog'lovchi domenlarni o'z ichiga oladi, so'ngra nuklein kislotalar bilan bog'lanish vositachiligida ma'lum bo'lgan beshta sink barmoq naqshlari (ZF) mavjud. PARP10 noyobdir, chunki u ubiquitin-o'zaro ta'sir motiflari (UIMs) bilan jihozlangan yagona oila a'zosi bo'lib, ulardan uchtasi C-terminal yarmida (BioRender.com bilan yaratilgan).
PARP12 PARP13 ning umumiy domen tuzilishiga o'xshaydi va shunga o'xshash bir nechta ZnF bilan jihozlangan. Ushbu domenlar boshqa funktsiyalar qatorida nuklein kislotasini bog'lovchi modullar sifatida yaxshi ta'riflangan va shuning uchun xost-patogen o'zaro ta'sirlarda keng ishtirok etadi [85]. Bu PARP12 ning ZnFlariga qaysi funksiya(lar)ni tayinlash mumkinligi va ular RNKni sezishda ishtirok etadimi degan savollar tug'diradi. Makrodomenlar qo'shimcha nuklein kislotasi bilan bog'lanish modulini ifodalovchi dalillar to'plangan. Yaqinda PARP9 o'zining birinchi makrodomeni vositachiligida virusli RNK bilan bog'lanishi ko'rsatildi [15]. RNK bilan bog‘lanish qobiliyati TARG1 uchun ham isbotlangan [86]. Nuklein kislotalar uchun bog'lovchi modul sifatida makrodomen ham ba'zi virusli makrodomenlar (MD) bilan bog'liq topilmalar asosida aniqlangan. Chikungunya virusi (CHIKV) yoki Venesuela ensefalit virusi (VEEV) ning vMD ssRNKni bog'lashi ko'rsatildi [87], SARS-Koronavirusning ikkinchi va uchinchi vMD (SARS noyob domenlari, SUD) esa G-quadroplekslarni bog'lashi ko'rsatildi. [88,89]. PARP9, PARP14 va PARP15 bilan bir qatorda, makrodomenni o'z ichiga olgan IFN-stimulyatsiya qilingan PARPlarga tegishli. PARP14 makro2 va makro3 hamda PARP15 makro2 MAR [75,90] bilan bog'lanishi aniqlangan bo'lsa-da, ikkala oqsildagi birinchi makrodomenning funktsiyasi tushunarsizligicha qolmoqda. Biroq, ketma-ketlik taqqoslashlariga asoslanib, ular ssRNK viruslari tomonidan kodlangan gidrolitik makrodomenlar bilan filogenetik jihatdan yaqinroq bo'lib, ular RNKni bog'lash qobiliyatini ham taxmin qilishga imkon beradi (2-rasm). O'zining makrodomenlariga qo'shimcha ravishda, PARP14 o'zining N-terminaliga yaqin ikkita RNKni tanib olish motivlarini (RRM) ko'rsatadi, ular o'zining boshqa funktsional domenlaridan ichki tartibsiz hudud (PONDR yordamida aminokislotalar ketma-ketligi tahliliga ko'ra, IDR) bilan ajratilgan. Bu PARP10 (PONDR tomonidan tahlil) uchun ham amal qiladi (1-rasm). RRMlar, balki IDRlar ham yakka tartibda yoki birgalikda RNK bog'lanishida vositachilik qilishi mumkin [91-93]. Odatda, bir nechta RRMlar tandemda ishlaydi, bu RNKning to'g'ri bog'lanishini va RNKning o'ziga xosligini ta'minlaydi [94]. PARPlarning ushbu kichik to'plamining nuklein kislotasi bilan bog'lanish usullarini baholash qiziqarli bo'ladi. Ushbu domenlar chindan ham kuchli antiviral reaktsiyaga hissa qo'shish uchun begona nuklein kislotalarni sezadimi?
Figure 2. Phylogenetic tree of humans and some selected viral macrodomains. Amino acid sequences (>sp|O75367|184-370_MacroH2A1.1; >sp|Q9P0M6|184-370_MacroH2A1.2; >sp|Q9P0M6|184 -370_MacroH2A2; >sp|Q86WJ1|704-897_ALC1; >sp|Q9Y530|2-152_TARG; >sp|Q8IXQ6|107- 296_PARP9-macro1; >sp|Q8IXQ6|306-487_PARP9-macro2; >sp|Q460N5|791-978_PARP14- macro1; >sp|Q460N5|1003-1190_PARP14-macro2; >sp|Q460N5|1216-1387_PARP14-macro3; >sp|Q460N3|78-267_PARP15-macro1; >sp|Q460N3|293-464_PARP15-macro2; >sp|Q9BQ69|141- 322_MacroD1; >sp|A1Z1Q3|59-240_MacroD2; >sp|Q9NXN4|43-223_GDAP2; >sp|P36328|1330- 1489_VEEV-macro; >sp|Q8JUX6|1334-1493_CHIKV-macro; >sp|Q8QZ73|1335-1493_MAYVmacro; >sp|P0DTD1|1025-1194_SARSCoV2-macro1; >sp|P0DTD1|1231-1359_SARSCoV2- macro2; >sp|P0DTD1|1367-1494_SARSCoV-macro3; >sp|Q9WC28|775-921_HEV-macro; >sp|K9N7C7|1110-1276_MERS-macro1; >sp|K9N7C7|1278-1404_MERS-makro2) CLUSTAL 2.1 tomonidan tahlil qilindi va bu filogenetik daraxtni yaratish uchun iTOL 6.6 ga yuklangan filogenetik daraxt fayli [95].
4.4. IFN tomonidan tartibga solinadigan PARPlar xostni cheklash omillari sifatida
Yuqorida aytib o'tilganidek, PARP12 PARP13 kabi domen tashkilotiga ega, ammo uning ART domeni fermentativ faollikni ko'rsatadi [16] (1-rasm). PARP13 tug'ma immunitet reaktsiyasida PRR roli bilan allaqachon ma'lum bo'lsa-da, shunga o'xshash funktsiya PARP12 uchun taxmin qilinishi mumkin [11,96]. Biroq, PARP12 RNK bilan bog'lanishi hozirgacha eksperimental ravishda tasdiqlanmagan, ammo PARP12 ning SGlarga jalb qilinganligi haqida dalillar mavjud [67,97,98]. SG'lar stressga bog'liq to'xtab qolgan tarjima komplekslari va PAR [67,99] tufayli mRNK bilan boyitilgan kondensatlardir. PARP12 ning ushbu kondensatlarga lokalizatsiyasi uning ZnFs va WWE domenlariga bog'liq bo'lib, RNK va PARni potentsial ravishda bog'lash qobiliyati PARP12 ni SGlarga lokalizatsiya qilishga undaydi [97,98]. Shunisi e'tiborga loyiqki, RNK bilan bog'lanish kabi, PARP12 WWE domeni tomonidan PAR bilan bog'lanish ham eksperimental ravishda tasdiqlanmagan. PARP12 ning SG biologik granulalarida funktsional roli hali topilmagan, ammo SG virusli infektsiyalarga birinchi darajali javob sifatida muhokama qilinganligi sababli, bu kondensatlarni tartibga solish va / yoki modulyatsiya qilish PARP12 ning antiviral ta'sirining bir usuli bo'lishi mumkin [100] ]. Shuni ta'kidlash kerakki, PARP13 va PARP12 ga qo'shimcha ravishda PARP14 va PARP15 ham SG oqsillari sifatida aniqlangan, hech bo'lmaganda haddan tashqari ifodalanganda [67]. PARP13 ga o'xshash PARP12 RNK almashinuvini va/yoki translatsiyani tartibga soladimi va bu virusli RNKlar bilan cheklanganmi yoki infektsiyalangan va shuning uchun stressli hujayralardagi xost mRNKlari uchun ham tegishli bo'lishi mumkinligini tahlil qilish qiziq. PARP12 ning RNK-bog'lovchi oqsil ekanligiga qo'shimcha dalillar qatori yaqinda SARS-CoV-2 tadqiqotidan olingan. SARS-CoV-2 RNK genomi bilan o'zaro ta'sir qiluvchi xost omillarini aniqlash PARP12 va PARP13 ni o'zaro ta'sir qiluvchi oqsillar sifatida aniqladi [58,101].
Darhaqiqat, PARP12 ba'zi viruslar uchun cheklovchi omil sifatida aniqlangan [81,102,103]. Muhokama qilinayotgan potentsial mexanizmlardan biri hujayrali translatsiyani modulyatsiya qilish orqali alfavirus replikatsiyasini cheklashdir [102]. VEEV infektsiyasida PARP12 ribosomalar va tarjimada rol o'ynashi ma'lum bo'lgan bir nechta oqsillar bilan murakkab ko'rinadi [102]. Bu, shuningdek, SG biologiyasi va/yoki ushbu kondensatlarning modulyatsiyasi bilan bog'lanishi mumkin, chunki ular to'xtab qolgan tarjima komplekslarida boyitilgan [100]. Bundan tashqari, PARP12 Zika virusi (ZIKV) replikatsiyasini PARP11 bilan WWE domenlari orqali o'zaro aloqada bo'lganda cheklaydi [104,105]. Bu erda cheklovchi ta'sir NS1 va NS3 virusli strukturaviy bo'lmagan oqsillarning PARilatsiyasini rag'batlantirish orqali amalga oshiriladi, bu ularni proteasomal degradatsiyaga qaratilgan [104,105]. Bu proteazoma degradatsiyasi uchun PAR tomonidan astarlangan IAV oqsillariga nisbatan PARP13.1 uchun ko'rsatilgan harakat rejimiga o'xshaydi [62]. Yana, ehtimol, bu jarayonda boshqa PARP fermentlari ham ishtirok etadi, chunki PARillanish PARP12 va PARP11 [72] tomonidan katalizlanmaydi. PARP11 IFN signalizatsiyasining regulyatori sifatida aniqlangan. Ubiquitin E3 ligazasi -TrcP ning MArillanishini katalizlashi ko'rsatilgan. Bu IFN/retseptor 1 (IFNAR1) ning keyingi ubiquitinatsiyasi va aylanishiga olib keladi, bu PARP11 [106] tomonidan IFN signalizatsiyasining qayta aloqa nazoratini ko'rsatadi. PARP9, PARP14 va PARP15 bilan birga, makrodomenni o'z ichiga olgan PARPlardan biridir [16] (1-rasm). Biroq, bugungi kunga qadar, PARP9 uchun uning ADP-ribosillovchi faolligiga ega yoki yo'qligi to'liq aniqlanmagan. PARP9 makrodomenlari DNK zararlanganda PARP1 PARillovchi fermenti bilan PARP9 kolokalizatsiyasini ta'minlovchi PARni bog'lashi aniqlangan [107,108]. Bundan tashqari, PARP9 uchun antiviral rol muhokama qilindi. Dendritik hujayralarda A grippi, minus zanjirli RNK virusi PARP9 ifodasini keltirib chiqaradi [15]. Bundan tashqari, Xing va uning hamkasblari PARP9 ning sichqonlarda minus RNK virusli vesikulyar stomatit virusi va dsRNA reovirus infektsiyasiga qarshi himoya ta'siri haqida xabar berishdi, holbuki bu ta'sir DNK virusi Herpes simplex virusi 1 (HSV-1) bilan sodir bo'lmaydi. ) [15]. Ular PARP9 ning birinchi makrodomani 1100 ta asosiy juftlikdan (bp) 1400 bp gacha bo'lgan virusli dsRNKni bog'lash uchun muhim ekanligini aniqladilar (1-jadval). Bundan tashqari, PARP9 fosfoinositid{60}kinaz/protein kinaz B (PI3K/AKT) signalizatsiya yo'lini faollashtirib, I turdagi IFN ishlab chiqarishga sezilarli hissa qo'shadi [15]. Biroq, ko'p jarayonlar uchun PARP9 E3 ubiquitin ligaza L (DTX3L) ni yo'q qilish bilan heterodimer hosil qiladi. Ular birgalikda DNK shikastlanishini tiklash va virusga qarshi mudofaada rol o'ynaydi [15,108]. DTX3L/PARP9 heterodimeri ubiquitinni tanlab MARillash qobiliyatiga ega [108]. Mualliflar ushbu modifikatsiya PARP9 ning katalitik faolligiga bog'liqligini ta'kidlaydilar [108]. Russo va uning hamkasblari DTX3L/PARP9 heterodimeri ISG induktsiyasi natijasida kelib chiqqan ADP-ribosillanishda markaziy rol o'ynashini aniqladilar. Bu PARP9 faoliyatining o'zidan mustaqil bo'lib tuyuladi, bu boshqa MARilating PARPlar bilan potentsial o'zaro bog'lanishni yoki ushbu oqsillarning birgalikdagi ta'sirini ko'rsatadi. Umumiy MARilatsiyaning o'sishi SARS-CoV-2 nsP3 makrodomeni1 [109,110] gidrolaza faolligi bilan qaytariladi. 2016-yilda Ivata va uning hamkasblari PARP9 tomonidan bostirilgan jarayon PARP14 tomonidan in vitroda ADP-ribosillangan 1 (STAT1) va STAT6 transkripsiyasining signal o‘zgartiruvchisi va aktivatorini topdilar. Bundan tashqari, ular STAT1 fosforillanishi PARP14 vositachiligida STAT1 ADP-ribosilatsiyasi [111] tomonidan inhibe qilinishini da'vo qilishdi. Bundan tashqari, makrofaglarda PARP14 ning yallig'lanishga qarshi roli, interleykin (IL)-4 javobini rag'batlantiradigan va IFN-induktsiyali javoblarni bostirishi kuzatilgan [111]. Garchi bu ish qattiq tanqidga uchragan boʻlsa-da [112], hech boʻlmaganda PARP9-PARP14 oʻzaro taʼsiri boshqa guruhlar [113] tomonidan birgalikda immunopresipitatsiya tajribalarida tasdiqlangan. Grunewald va uning hamkasblari PARP14 IFN javobini ham ADP-ribosilatsiyaga bog'liq, balki katalitik faolligidan ham mustaqil ravishda tartibga solishi mumkinligini ta'kidlaydilar [114]. Bundan tashqari, ular Parp14 inhibisyonu va nokdaun tajribalarida sichqon gepatiti virusining (MHV) virusli replikatsiyasining kuchayganini kuzatdilar, bu PARP14 ning antiviral imkoniyatlarini ko'rsatdi [114]. Chikungunya virusi (CHIKV) uchun virusli o'zaro bog'lanish va qattiq fazali tozalash (VIR-CLASP) tajribalarida PARP14 va PARP9 CHIKV-RNK interaktorlari sifatida aniqlandi [115]. IAV genomining interaktorlari uchun ekran, aksincha, mono-ARTDlarning birortasining o'zaro ta'sirini aniqlamadi [115]. PARP14 uchta makrodomenga ega va makro2 va makro3 MARillangan PARP10 bilan bog'lanishi haqida xabar berilgan, ammo gidrolaza faolligi yo'qligi ko'rinadi va shuning uchun MARilatsiya o'quvchilari hisoblanadi [75]. Qizig'i shundaki, PARP14 makrodomeni1 hech bo'lmaganda ketma-ketlik darajasida SARS-CoV-2 makrodomeniga o'xshab ta'riflangan (2-rasm) [116,117]. PARP14 PARP fermentlarining eng yirigi boʻlib, uning N-terminalida RNKni tanib olish motiviga (RRM) ega, undan soʻng vazifasi hali nomaʼlum boʻlgan uzoq oʻziga xos tartibsiz hududga ega [118]. PARP14 lipopolisakkarid (LPS) stimulyatsiyasi natijasida tristetraprolin (TTP) bilan sinergiya hosil qilgan holda 3'UTR to'qima omili mRNK bilan bog'lanadi (1-jadval) [119]. Biroq, PARP14 ning qaysi domenlari ushbu o'zaro ta'sirda ishtirok etishi yoki PARP{140}vositachiligida ADP-ribosilatsiyasi bu o'zaro ta'sirga hissa qo'shishi hali ham aniqlanmagan [119]. PARP14 ning nuklein kislotasi bilan bog'lanishi, shuningdek, PARP14 tomonidan tan olingan ikkita taxminiy DNK motivlarini topgan Rayli va uning hamkasblari tomonidan xabar qilingan (1-jadval). Ushbu motivlar interleykin-4 (Il-4) va Il-5 promotor mintaqasida mavjud va PARP14 2-toifa T yordamchi (Th2) sitokinlarining ifodalanishida rol o'ynaydi. 120]. Bu sichqonlarda allergik reaktsiyalarda PARP14 ning roli haqidagi topilmalar bilan qo'shimcha ravishda tasdiqlanadi [121]. PARP14 asosan sitozolda lokalizatsiya qilingani va LPS bilan davolashda yadroga o'tishi aniqlandi [113]. Shuningdek, u boshqa oqsillarni yadroga, ayniqsa IFN induktsiyasiga ega bo'lgan oqsillarni ko'chirishda ishtirok etganga o'xshaydi [113]. PARP10 gematopoetik hujayralarda yuqori darajada ifodalanadi va tug'ma immunitetda funktsional rolni qo'llab-quvvatlaydi [122]. PARP12 singari, PARP10 ham virusli replikatsiya uchun cheklovchi ekanligi ko'rsatilgan [81,102,103]. Atasheva va uning hamkasblari VEEV genomidagi ikkinchi subgenomik promotordan PARP10 ning ifodalanishi translatsiyaning inhibisyoniga olib kelishini ko'rsatdi [102]. Biroq, PARP10 tarjimaga qanday xalaqit berishi ochiqligicha qolmoqda. Xuddi shunday, tarjimaning bu mumkin bo'lgan modulyatsiyasi uning antiviral faolligiga ta'sir qiladimi yoki yo'qmi, noaniq.
Jadval 1. Klassik PRR va IFN tomonidan boshqariladigan PARPlarning RNK-bog'lash usullariga umumiy nuqtai.
Yaqinda CHIKV ning strukturaviy bo'lmagan oqsili (nsP) 2 PARP10 substrati sifatida aniqlandi. MArillanish nsP2 ning proteolitik faolligini buzadi, bu replikatsiya uchun zarurdir [81]. CHIKV nsPlari keyinchalik funktsional replikatsiya kompleksini tashkil etuvchi individual nsPlarga qayta ishlanishi kerak bo'lgan poliproteinlar sifatida tarjima qilinadi [123]. Shunday qilib, PARP10 ning antiviral faolligi hech bo'lmaganda qisman virusli oqsillarni modifikatsiyalash va tartibga solish orqali vositachilik qilishi mumkin. Qizig'i shundaki, CHIKV-nsP2 ning MARilatsiyasi faqat in vitro transkripsiyalangan RNK replikonini transfeksiya qilish orqali virusli infektsiyani taqlid qilganda kuzatilgan. GFP-nsP2 va PARP10 ning plazmid asosidagi birgalikda ifodalanishi MARilatsiyani keltirib chiqarish uchun etarli emas edi [81]. Shunga o'xshash natijalar sichqon gepatiti virusi (MHV), koronavirus bilan infektsiya kontekstida ADP-ribosilatsiyasini o'rganishda kuzatildi. MHV ning nukleokapsid (N) oqsili faqat MHV infektsiyasida ADP-ribosillanganligi va hujayralarda ekzogen tarzda ifodalanganda muvaffaqiyatsiz modifikatsiyalanganligi aniqlandi [80]. Bu topilmalar spekulyatsiyani kuchaytiradi. Virusli RNKning mavjudligi PARP10 va boshqa PARPlarning to'liq faollashishi uchun zarurmi? N-terminalda PARP10 N-terminus yaqinida ikkita RRMga ega. Shundan so'ng o'z-o'zidan tartibsiz, glitsinga boy domen keladi (1-rasm). PARP10 PRR vazifasini bajarishi mumkinmi degan savolni hal qilish uchun ular nuklein kislota bilan bog'lanishini ta'minlaydimi yoki yo'qligini tekshirish kerak. Yuqorida ta'kidlanganidek, RNK MARilatsiya uchun substrat sifatida aniqlangan [83,84,124,125]. PARP10 va PARP15 ning ajratilgan katalitik domenlari in vitroda ssRNKning 50-sonli fosfatini MARillash qobiliyatiga ega. Biroq, bu oqsillarning to'liq uzunlikdagi variantlari in vitro [83,84] buni amalga oshira olmadi. In vitro va hujayralardagi toʻliq uzunlikdagi oqsil sifatida MARilat RNK uchun aniqlangan ADP-ribosiltransferaza TRPT-1 hisoblanadi. 50 -P-RNK ning MArillanishi translatsiyani oldini olishi ko'rsatilgan [84].
4.5. Virusli RNK sensorlari sifatida IFN tomonidan boshqariladigan PARPlar bo'yicha istiqbol
cistanche tubulosa - immunitet tizimini yaxshilaydi
Ushbu topilmalardan qanday xulosalar chiqarish mumkin? Aniqki, PARPlar virusga qarshi mudofaa bilan shug'ullanadi. So'nggi sharhlarda [16,109,118] umumlashtirilganidek, IFNga javob beruvchi PARP fermentlarining ushbu kichik to'plamini tug'ma immunitet bilan bog'laydigan dalillar ortib bormoqda. Biroq, bu juda rivojlanayotgan va tez rivojlanayotgan tadqiqot sohasi bo'lganligi sababli, ko'rib chiqilishi va javob berilishi kerak bo'lgan juda ko'p ochiq savollar mavjud. IFN induktsiyasidan tashqari, biz ushbu PARP genlarining ifodasi va kodlangan oqsillarning funktsiyasi qanday tartibga solinishini qiyinchilik bilan tushunamiz. Ularning katalitik faolligi qanday tartibga solinadi? MAR faoliyatini aniq tartibga solish kerakmi? Bu oqsillarning aylanishiga qanday erishiladi? Ushbu PARP oqsillari turli xil protein sohalarining vazifalari qanday? Ushbu turli domenlar o'rtasida o'zaro bog'liqlik bormi va shu bilan birga, ular MAR faoliyatidan ajratilgan funksionallikni ta'minlaydimi? Bundan tashqari, qanday qilib individual fermentlar kuchli antiviral javobni yaratishga hissa qo'shish uchun sinergiya qiladi? Bir yoki boshqa qo'zg'atuvchiga immun javobni nozik sozlash uchun substrat molekulalari (oqsil yoki nuklein kislotalar) nima? O'ziga xoslikka qanday erishiladi? Ushbu oxirgi bo'limda biz ushbu savollarga mumkin bo'lgan javoblar haqida fikr yuritishni xohlaymiz. Ularning domen tashkilotiga asoslanib (1-rasm), biz PARPlarning ushbu kichik to'plami xorijiy, lekin ehtimol hujayrali nuklein kislotalar bilan o'zaro ta'sir qiladi deb taxmin qilamiz. Virusli RNKlar ko'plab ikkilamchi tuzilmalarni namoyish etadi, ular RNKning ketma-ketligi va/yoki modifikatsiyasi bilan birga tanib olish va bog'lanish imkonini beradi [126,127]. Ushbu murakkab ikkilamchi tuzilmalar, asosan, 5'UTR va 3'UTR virusli RNKlarda joylashgan bo'lib, ularni ko'plab ssRNK sensorlari tomonidan tan olinishidan himoya qiladi [128]. Bundan tashqari, viruslar klassik PRRlar tomonidan tan olinmaslik uchun qopqoqni tortib olish (xost mRNKidan qopqoqni o'g'irlash) yoki qopqoqni taqlid qilish kabi turli strategiyalarni ishlab chiqdilar [129]. Shunday qilib, PARP9 kabi PARPlar o'yinga kirishi mumkin (3-rasm). RNKni bog'lash orqali ular RIG-I [11] bilan birgalikda PARP13 uchun ko'rsatilgandek, klassik PRRlarning faollashuviga yordam berishi mumkin.
Shakl 3. IFN tomonidan boshqariladigan PARPlar xorijiy RNKning sensori sifatida va bu o'zaro ta'sirning mumkin bo'lgan oqibatlari.
Yallig'lanishning faollashuvi bilan to'g'ridan-to'g'ri bog'liqlik hali aniqlanmagan, ammo RNKning keng doirasi bilan faollashtirilgan NLRP3 qo'shimcha oqsillarga to'liq tayanadi, chunki u ichki RNKni bog'lash qobiliyatiga ega emas [49]. Bunday stsenariylarda PARPlar nuklein kislotalarni sezish va natijada PRR faollashuviga bog'lanish va vositachilik qilish uchun o'ynashi mumkin. Bu MARilasyon tomonidan nazorat qilinishi mumkin. Darhaqiqat, NLRP3 ning ADP-ribosilatsiyasi allaqachon ko'rsatilgan. PARP1 tomonidan PARilatsiya uning faollashishiga va keyingi yallig'lanish birikmasiga yordam beradi [130]. NLRP3 ning bakterial toksinlar bilan keyingi MARilatsiyasi yallig'lanishning faollashishiga hissa qo'shishi ko'rsatilgan [131]. IFN tomonidan boshqariladigan PARPlar RNKni sezish va yallig'lanish faollashuvini bog'lashi mumkinmi yoki bu MARilatsiyadan mustaqilmi yoki yo'qligini tekshirish qiziqarli bo'ladi. CHIKV-nsP2 yoki MHV ning N-oqsillari (3-rasm) [80,81] topilmalari taklif qilganidek, RNK bilan bog'lanish PARP fermentlarining faollashuviga olib kelishi va o'ziga xoslikka hissa qo'shishi mumkin. Ushbu tadqiqotlarda virusli oqsillarning modifikatsiyasi faqat infektsiyadan keyin va virusli RNK mavjudligidan keyin kuzatilishi mumkin edi. Nuklein kislotaga bog'liq ferment faollashuvi kontseptsiyasi uzoq vaqtdan beri PARP1 uchun ma'lum bo'lib, u faqat ZnF III va ART domeni o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik tufayli nikli DNK mavjudligida to'liq faollashadi [132]. Bunday domen o'zaro aloqasi IFN tomonidan boshqariladigan PARPlar uchun ham yaxshi tasavvur qilinadi. Boshqa faollashtirish usuli, garchi hozirda juda spekulyativ bo'lsa ham, RIG-I qanday faollashtirilgani bilan solishtirish mumkin [25]. PARP10 va PARP14da mavjud bo'lgan RRMlar va uzoq vaqt davomida tartibsiz glitsinga boy mintaqa oqsillar RNK bilan o'zaro ta'sirlashganda ochiladigan faol bo'lmagan konformatsiyaga hissa qo'shishi mumkin (3-rasm). Bunday yanada ochiq konformatsiya katalitik faollik va/yoki substratlarni tanib olish imkonini beradi. Shunday qilib, bunday molekulyar o'zaro ta'sirlar sodir bo'ladimi yoki yo'qmi va ular qanday tartibga solinishi qiziq bo'ladi. Bundan tashqari, so'nggi paytlarda PARP fermentlarining nopokligi muhokama qilindi [133]. Fohishalikni hamkor omillar bilan engish mumkin. Masalan, HPF{30}} PARP1 faolligini serin modifikatsiyasiga yo'naltiradi va DTX3L PARP9 katalitik faolligini ta'minlash uchun muhokama qilingan [108,134]. Qiziqarli fikr shundaki, RNK ko-faktor sifatida ishlaydigan oqsillarga qo'shimcha ravishda o'ziga xoslikni ham etkazishi mumkin va shu bilan substratlarning potentsial repertuarini o'zgartirishi mumkin (3-rasm). Buni yanada chuqurroq o'ylab, RNKning ulanishi avtomatik modifikatsiya o'rniga o'ziga xos substrat modifikatsiyasiga ham olib kelishi mumkin. Bundan tashqari, ba'zi PARPlarning katalitik faolligini inhibe qilish ularning barqarorligini oshirishi ko'rsatildi, bu avtomatik modifikatsiya proteazoma degradatsiyasini keltirib chiqarishini ko'rsatadi [82]. Shunday qilib, ushbu PARPlarning RNK bilan bog'lanishi substratning o'ziga xosligidagi o'zgarishlar tufayli avtomodifikatsiyani kamaytirishi mumkin va shu bilan IFNga javob beradigan PARPlarning barqarorligini oshirishi mumkin. Proteinning bu ko'payishi hujayraning patogen nuklein kislotalarni tanib olish qobiliyatini oshirish uchun muhim bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, infektsiya stressi bartaraf etilgandan so'ng va begona RNK hujayralardan yo'q qilingandan so'ng, PARPlar avtomatik modifikatsiyaga qaytadi va ularning degradatsiyasiga yordam beradi. Shunday qilib, bunday stsenariy dastlab tug'ma immunitet reaktsiyasini kuchaytiradi va keyinchalik o'z vaqtida o'chirishda ishtirok etadi, shu bilan immunitetni haddan tashqari oshirib yuborish fakti tufayli toksik ta'sirlarning oldini oladi. PPARP fermentlarining RNK-bog'lash qobiliyati virus translyatsiyasiga xalaqit berishi mumkin. Masalan, alfaviruslar yuqori CpG tarkibini o'z ichiga oladi va shuning uchun PARP13 [129] tomonidan tan olinadi va maqsadli hisoblanadi. PARP13 o'z navbatida eukaryotik tarjimani boshlash omili 4G (eIF-4G) va eIF-4A [129] bilan o'zaro ta'sir qilishini ko'rsatdi. Makrodomen bilan bog‘langan PARPlar SARS-CoV-2 RNK tarjimasiga xalaqit berishi mumkin. SARS-CoV-2 nsP3 ERdan kelib chiqqan ikki membranali pufakchalarga joylashadi [60]. Ikki virusli makrodomendan va ubiquitinga o'xshash 2 (Ubl2) va papainga o'xshash proteaza 2 (PL2pro) (DPUP) dan oldingi domendan iborat bo'lgan nsP3 SUD ribosomalar va poliadenilat bog'lovchi oqsil bilan o'zaro ta'sir qiluvchi protein 1 ( PAIP1) [128]. Ushbu o'zaro ta'sir virusli tarjima uchun hal qiluvchi ahamiyatga ega deb hisoblanadi. Bundan tashqari, SUDdagi makrodomenlar G-quadruplekslarni va makro3 holatida, ehtimol poli-A-ni bog'lash qobiliyatiga ega ekanligi ma'lum [128]. Virusli RNKning nsP3 SUD makrodomenlari bilan bog'lanishi ularni inson makrodomenlari tomonidan tan olinishidan himoya qilishi mumkin. Biroq, bu taxmin haligacha noaniq, chunki virusli RNKning CoV-2 SUD MDlari bilan bog‘lanishi yoki inson MDlari bu yerda virusli RNK bilan aloqa qila olmasligi hali ko‘rsatilmagan. Shu bilan bir qatorda, virusli makrodomenlar xost mRNKlari bilan bog'lanishi va shu bilan ularning nsP1 bilan birga tarjima qilinishiga to'sqinlik qilishi mumkin [128]. Biroq, ikkala holatda ham virusli makro1 qo'shni N-terminalning SUDga yaqinligini ta'kidlash qiziq. Makro1 gidrolaza faolligiga ega, bu PARPlar yoki ADP-ribosilatsiya viruslarning tarjimasiga xalaqit berish orqali ularni susaytirishda ishtirok etishini ko'rsatadi [135]. Virusli RNKning o'zi substrat bo'lishi mumkin (3-rasm). In vitro tadqiqotlar to'liq uzunlikdagi PARP10 yoki PARP15 [84] tomonidan MArilatsiyani ko'rsata olmadi. Biroq, ushbu in vitro tajribalarida qo'llaniladigan 5'-P-RNK-strechning sun'iy tabiatini hisobga olgan holda, RNKning PARP fermentlari tomonidan o'zgartirilishini istisno qilib bo'lmaydi. Shunga qaramay, RNKning strukturaviy va/yoki ketma-ketlik motivlari bog'lanish va MARilatsiyaning faolligini va/yoki o'ziga xosligini o'zgartirish uchun muhim bo'lishi mumkin, bu jihatlar kelajakdagi tadqiqotlarda aniqlanishi kerak. PARPlar o'rtasidagi o'zaro ta'sir va hamkorlik ham RNK orqali amalga oshirilishi mumkin. Ushbu PARPlarning bir nechtasi, hech bo'lmaganda, haddan tashqari ifodalanganda, hujayralarda kondensat hosil qiladi [136]. RNK ko'plab kondensatlarda iskala sifatida muhim rol o'ynaydi. MARilatsiya RNKga qo'shimcha ravishda ushbu PARPlarni bunday kondensatlarga jalb qilish imkonini beradi. TARG1 bilan olib borilgan tadqiqotlarga ko‘ra, RNK bilan bog‘lanish va APD-riboza bilan bog‘lanish eksklyuziv emas ko‘rinadi, bu makrodomenlar bir vaqtning o‘zida MAR signallari bilan bir qatorda RNKni ham taniy olishi mumkinligini ko‘rsatadi [86]. PARPlarning xorijiy RNK sensori sifatidagi juda spekulyativ g'oyasi va bu RRNK o'zaro ta'sirining potentsial oqibatlaridan so'ng, javob berish kerak bo'lgan aniq savol mavjud. IFN tomonidan boshqariladigan PARPlar qattiq tartibga solishga muhtojmi? Ular tug'ma immunitetda ishtirok etganligi sababli, deregulyatsiya yoki faollashtiruvchi mutatsiyalar PARPlarni otoimmün kasalliklarga bog'laydimi? Shunisi e'tiborga loyiqki, PARP fermentlari nafaqat virusga qarshi rol o'ynaydi, balki ba'zi viruslar tomonidan ham ekspluatatsiya qilinadigan ikki qirrali qilich bo'lishi mumkin. Bunday nomzodlardan biri IFN signalizatsiyasiga qarshi muvozanat sifatida PARP11 bo'lishi mumkin [106].
cistanche tubulosa - immunitet tizimini yaxshilaydi
5. Xulosalar
So'nggi yillarda MARylating ARTDsning bir qismi tug'ma immunitetda rol o'ynashini ko'rsatadigan bir nechta dalillarni yaratdi. Proteinlar va yaqinda RNK MARillanish potentsial mexanizmlarining substratlari bo'lganligi va ular qanday qilib kuchli antiviral javob berishlari muhokama qilinmoqda va baholanmoqda. ART domeni va katalitik faollik bilan modulyatsiyaga qo'shimcha ravishda, IFN tomonidan boshqariladigan PARPlar jihozlangan boshqa turli domenlarning potentsial rollari virusga qarshi faoliyatga qo'shishi mumkin bo'lgan hissalari uchun e'tiborga olinadi. Albatta, biz ushbu PARP oqsillarining tug'ma immunitetdagi ishtiroki haqida keng qamrovli rasm chizish uchun zaruriy tafsilotlarni tushunishdan uzoqmiz. Shunga qaramay, ushbu sharhda biz ART domenidan tashqari qo'shimcha domenlar tug'ma immunitet signalizatsiyasiga qanday hissa qo'shishi mumkinligini ko'rsatamiz. Ularning funktsiyalari va virusli va xost omillari, oqsil va RNK bilan o'zaro ta'siri haqida to'liqroq tushunchaga ega bo'lish, albatta, farmakologik aralashuvning yangi boshlang'ich nuqtalarini aniqlaydi.
Ma'lumotnomalar
1. Karti, M.; Guy, C.; Bowie, AG Virusli infektsiyalarni tug'ma immunitet bilan aniqlash. Biokimyo. Farmakol. 2021, 183, 114316. [CrossRef] [PubMed]
2. Chow, KT; Geyl, M., Jr.; Loo, YM RIG-I va virusga qarshi immunitetdagi boshqa RNK sensorlari. Annu. Rev. Immunol. 2018, 36, 667–694. [CrossRef] [PubMed]
3. Said, EA; Tremblay, N.; Al-Balushi, MS; Al-Jabri, AA; Lamarre, D. Bizning hujayralar tomonidan ko'rilgan viruslar: Virusli RNK sensorlarining roli. J. Immunol. Res. 2018, 2018, 9480497. [CrossRef] [PubMed]
4. Fitsjerald, KA; Kagan, JC Toll-like retseptorlari va immunitetni nazorat qilish. Hujayra 2020, 180, 1044–1066. [CrossRef]
5. Xopfner, KP; Hornung, V. cGAS-STING signalizatsiyasining molekulyar mexanizmlari va uyali funktsiyalari. Nat. Ruhoniy Mol. Hujayra Biol. 2020, 21, 501–521. [CrossRef]
6. Lugrin, J.; Martinon, F. AIM2 yallig'lanishi: patogenlar va hujayra buzilishlarining sensori. Immunol. Vahiy 2018, 281, 99–114. [CrossRef]
7. Revinkel, J.; Gack, MU RIG-I-ga o'xshash retseptorlari: ularning tartibga solinishi va RNKni sezishdagi roli. Nat. Rev. Immunol. 2020, 20, 537–551. [CrossRef]
8. Chjao, C.; Chjao, W. NLRP3 yallig'lanishi - antiviral javoblarning asosiy o'yinchisi. Old. Immunol. 2020, 11, 211. [CrossRef]
9. Shli, M.; Hartmann, G. Nuklein kislotani sezishda o'zini o'zi bo'lmagandan ajratish. Nat. Rev. Immunol. 2016, 16, 566–580. [CrossRef]
10. Shvarts, SL; Antiviral oqsil 20 -50 -oligoadenilatsintetazasining Conn, GL RNK regulyatsiyasi. Wiley Interdiscip. Rev. RNK 2019, 10, e1534. [CrossRef]
11. Fikarelli, M.; Neil, SJD; Swanson, CM ZAP antiviral tizimi tomonidan virusli genlar ifodasi va replikatsiyasini maqsadli cheklash. Annu. Ruhoniy Virol. 2021, 8, 265–283. [CrossRef]
12. Oshiumi, X.; Kouvaki, T.; Seya, T. Virusga qarshi tug'ma immun reaktsiyasi uchun zarur bo'lgan sitoplazmik virusli RNK sensorlarining qo'shimcha omillari. Old. Immunol. 2016, 7, 200. [CrossRef]
13. Su, C.; Tang, YD; Zheng, C. DExD / H-box spirallari: antiviral tug'ma immunitetda ko'p funktsiyali regulyatorlar. Hujayra. Mol. Hayot fanlari. 2021, 79, 2. [CrossRef]
14. Uilyams, FP; Xaubrich, K.; Peres-Borrajero, K.; Hennig, J. Ubiquitin ligazalarining TRIM oilasida paydo bo'ladigan RNK-bog'lovchi rollar. Biol. Kimyo. 2019, 400, 1443–1464. [CrossRef]
15. Xing, J.; Chjan, A.; Du, Y.; Fang, M.; Minze, LJ; Liu, YJ; Li, XC; Zhang, Z. Poli (ADP-riboza) polimeraza 9 (PARP9) ni dendritik hujayralardagi RNK virusi uchun kanonik bo'lmagan sensor sifatida aniqlash. Nat. Kommun. 2021, 12, 2681. [CrossRef]
16. Lusher, B.; Verheirstraeten, M.; Krieg, S.; Korn, P. Xost-virus interfazasida hujayra ichidagi mono-ADP-ribosiltransferazlar. Hujayra. Mol. Hayot fanlari. 2022, 79, 288. [CrossRef]
17. Duan, T.; Du, Y.; Xing, C.; Vang, HY; Vang, RF Toll-like retseptorlari signalizatsiyasi va uning hujayra vositachiligidagi immunitetdagi roli. Old. Immunol. 2022, 13, 812774. [CrossRef]
18. Lind, NA; Rael, VE; Pestal, K.; Liu, B.; Barton, GM Nuklein kislotani sezuvchi Tollga o'xshash retseptorlarni tartibga solish. Nat. Rev. Immunol. 2022, 22, 224–235. [CrossRef]
19. Vierbuxen, T.; Shtayn, K.; Heine, H. RNK o'zining to'lovini olmoqda: RNKga xos Toll-o'xshash retseptorlarning salomatlik va kasalliklarga ta'siri. Allergiya 2019, 74, 223–235. [CrossRef]
20. Krossli, deputat; Song, C.; Bochek, MJ; Choi, JH; Kousorous, J.; Sathirachinda, A.; Lin, C.; Brikner, JR; Bay, G.; Lans, H.; va boshqalar. R-loopdan olingan sitoplazmatik RNK-DNK gibridlari immun javobni faollashtiradi. Tabiat 2023, 613, 187–194. [CrossRef]
21. Vongsuravat, T.; Gupta, A.; Jenjaroenpun, P.; Ouens, S.; Forrest, JK; Nookaew, I. Minglab virusli genomlarda R-loop hosil qiluvchi ketma-ketliklarni tahlil qilish Herpesviruslarda yangi umumiy elementni aniqlang. Sci. Rep. 2020, 10, 6389. [CrossRef] [PubMed]
22. Tanji, X.; Ohto, U.; Shibata, T.; Taoka, M.; Yamauchi, Y.; Isobe, T.; Miyake, K.; Shimizu, T. Tollga o'xshash retseptor 8 bir zanjirli RNKning parchalanish mahsulotlarini sezadi. Nat. Tarkibi. Mol. Biol. 2015, 22, 109–115. [CrossRef] [PubMed]
23. Chjan, Z.; Ohto, U.; Shibata, T.; Krayuxina, E.; Taoka, M.; Yamauchi, Y.; Tanji, X.; Isobe, T.; Uchiyama, S.; Miyake, K.; va boshqalar. Strukturaviy tahlil shuni ko'rsatadiki, tollga o'xshash retseptor 7 guanozin va bir zanjirli RNK uchun qo'sh retseptordir. Immunitet 2016, 45, 737–748. [CrossRef] [PubMed]
24. Toresen, D.; Vang, V.; Galls, D.; Guo, R.; Xu, L.; Pyle, AM RIG-I faollashuvi va signalizatsiyasining molekulyar mexanizmi. Immunol. Vahiy 2021, 304, 154–168. [CrossRef] [PubMed]
25. Vang, V.; Pyle, AM RIG-I retseptorlari xostni virusli RNK ligandlaridan ajratish uchun ikki xil konformatsiyani qabul qiladi. Mol. Hujayra 2022, 82, 4131–4144.e6. [CrossRef]
26. Berke, IC; Li, Y.; Modis, Y. Virusli RNKning tug'ma immun tan olinishining strukturaviy asoslari. Hujayra. Mikrobiol. 2013, 15, 386–394. [CrossRef]
27. Bruns, AM; Horvath, RLR vositachiligida RNKni aniqlash va antiviral signalizatsiyada MDA5 bilan CM LGP2 sinergiyasi. Sitokin 2015, 74, 198–206. [CrossRef]
28. Vu, B.; Peisli, A.; Richards, C.; Yao, X.; Zeng, X.; Lin, C.; Chu, F.; Valz, T.; Hur, S. MDA5 tomonidan dsRNKni tanib olish, filament shakllanishi va antiviral signalni faollashtirish uchun strukturaviy asos. Hujayra 2013, 152, 276–289. [CrossRef]
29. Satoh, T.; Kato, X.; Kumagai, Y.; Yoneyama, M.; Sato, S.; Matsushita, K.; Tsujimura, T.; Fujita, T.; Akira, S.; Takeuchi, O. LGP2 RIG-I- va MDA vositachiligidagi antiviral javoblarning ijobiy regulyatoridir. Proc. Natl. akad. Sci. AQSh 2010, 107, 1512–1517. [CrossRef]
30. Chju, Z.; Chjan, X.; Vang, G.; Zheng, H. Genetika va fiziologiya laboratoriyasi 2: Ushbu RIG-I-ga o'xshash retseptorning munozarali funktsiyalari haqida yangi tushunchalar. BioMed Res. Int. 2014, 2014, 960190. [CrossRef]
31. Sanches Devid, RY; Kombredet, C.; Sismeiro, O.; Dillies, MA; Jagla, B.; Koppi, JY; Mura, M.; Gerbois Galla, M.; Despres, P.; Tangi, F.; va boshqalar. Turli RIG-I-ga o'xshash retseptorlarda virusli RNK imzolarining qiyosiy tahlili. Elife 2016, 5, e11275. [CrossRef]
32. Ren, X.; Linehan, MM; Ivasaki, A.; Pyle, AM RIG-I 50 -Monofosfat RNKni tanlab diskriminatsiya qiladi. Hujayra vakili 2019, 26, 2019–2027.e2014. [CrossRef]
33. Li, X.; Liu, CX; Syue, V.; Chjan, Y.; Jiang, S.; Yin, QF; Vey, J.; Yao, RW; Yang, L.; Chen, LL muvofiqlashtirilgan circRNA biogenezi va virusli infektsiyada NF90/NF110 bilan funktsiyasi. Mol. Hujayra 2017, 67, 214–227.e217. [CrossRef]
34. Sayto, T.; Ouen, DM; Jiang, F.; Markotrijiano, J.; Gale, M., Jr. Gepatit C virusi RNK ning kompozitsiyaga bog'liq RIG-I tan olinishi natijasida kelib chiqqan tug'ma immunitet. Tabiat 2008, 454, 523–527. [CrossRef]
35. Shnell, G.; Loo, YM; Markotrijiano, J.; Geyl, M., Jr. HCV RNKning poli-U/UC traktining uridin tarkibi RIG-I tomonidan o'zini o'zi tan olmaslikni belgilaydi. PLoS patogi. 2012, 8, e1002839. [CrossRef]
36. Peisli, A.; Jo, MH; Lin, C.; Vu, B.; Orme-Jonson, M.; Valz, T.; Xong, S.; Hur, S. MDA5 filamentlari tomonidan virusli dsRNK uzunligini kamsitish uchun kinetik mexanizm. Proc. Natl. akad. Sci. AQSh 2012, 109, E3340–E3349. [CrossRef]
37. Peisli, A.; Lin, C.; Vu, B.; Orme-Jonson, M.; Liu, M.; Valz, T.; Hur, S. Virusli dsRNKni tanib olish uchun MDA5 filamentlarini kooperativ yig'ish va dinamik demontaj qilish. Proc. Natl. akad. Sci. AQSh 2011, 108, 21010–21015. [CrossRef]
38. Pippig, DA; Hellmut, JK; Cui, S.; Kirxxofer, A.; Lammens, K.; Lammens, A.; Shmidt, A.; Rotenfusser, S.; Hopfner, KP RIG-I oilasining tartibga soluvchi domeni ATPase LGP2 ikki zanjirli RNKni sezadi. Nuklein kislotalari Res. 2009, 37, 2014–2025. [CrossRef]
39. Uchikava, E.; Letier, M.; Malet, H.; Brunel, J.; Gerlier, D.; Cusack, S. LGP2 va MDA5 antiviral naqshni aniqlash retseptorlari bilan dsRNK bog'lanishining strukturaviy tahlili. Mol. Hujayra 2016, 62, 586–602. [CrossRef]
40. Lemaire, Pensilvanya; Anderson, E.; Lari, J.; Cole, JL dsRNA tomonidan PKR faollashuvining mexanizmi. J. Mol. Biol. 2008, 381, 351–360. [CrossRef]
41. Chjen, X.; Bevilacqua, PC Protein kinaz PKR ning bir ipli dumli qisqa ikki ipli RNKlar tomonidan faollashishi. RNK 2004, 10, 1934–1945. [CrossRef] [PubMed]
42. Nallagatla, SR; Xvan, J.; Toroni, R.; Chjen, X.; Kameron, Idoralar; Bevilacqua, PC 50 -PKR ning qisqa poyali halqali RNKlar tomonidan trifosfatga bog'liq faollashuvi. Fan 2007, 318, 1455–1458. [CrossRef] [PubMed]
43. Koul, JL PKRni faollashtirish: ochiq va yopiq holatmi? Trends Biochem. Sci. 2007, 32, 57–62. [CrossRef] [PubMed]
44. Donovan, J.; Dufner, M.; Korennykh, A. Inson oligoadenilat sintetaza tomonidan sitozolik ikki zanjirli RNK kuzatuvining strukturaviy asoslari 1. Proc. Natl. akad. Sci. AQSh 2013, 110, 1652–1657. [CrossRef]
45. Ibsen, MS; Gad, HH; Thavachelvam, K.; Boesen, T.; Despres, P.; Hartmann, R. 20 -50 -oligoadenilat sintetaza 3 fermentlari RNase L faollashuvi uchun zarur bo'lgan 20 -50 -oligoadenilatlarni kuchli sintez qiladi. J. Virol. 2014, 88, 14222–14231. [CrossRef]
46. Koul, A.; Deo, S.; Booy, EP; Orriss, GL; Genung, M.; McKenna, SA Ikki zanjirli RNK xususiyatlarining inson 20 -50 -oligoadenilat sintetaza 2 (OAS2) faollashuviga ta'siri. Biokimyo. Hujayra. Biol. 2020, 98, 70–82. [CrossRef]
47. Xuan, X.; Zeqiraj, E.; Dong, B.; Jha, BK; Daffi, NM; Orlikki, S.; Thevakumaran, N.; Talukdar, M.; Pillon, MC; Ceccarelli, DF; va boshqalar. 2-5A ga bog'langan psevdokinaz RNase L ning dimerik tuzilishi interferon bilan bog'liq virusga qarshi faollik uchun asosni ochib beradi. Mol. Hujayra 2014, 53, 221–234. [CrossRef]
48. Erkak, SM; Karki, R.; Kanneganti, infektsiya, saraton va otoimmunitetdagi TD AIM2 yallig'lanishi: DNKni sezish, yallig'lanish va tug'ma immunitetdagi roli. Yevro. J. Immunol. 2016, 46, 269–280. [CrossRef]
49. Xiao, TS Nuklein kislotani sezuvchi yallig'lanishlar. Immunol. Vahiy 2015, 265, 103–111. [CrossRef]
50. Kumar, V. cGAS, TLR9 va ALRlarning uchligi uyali galaktikaning qo'riqchilari xostdan olingan o'z-o'zidan DNKga qarshi. Old. Immunol. 2020, 11, 624597. [CrossRef]
51. Krupina, K.; Goginashvili, A.; Klivlend, DW Mikroyadrolarning sabablari va oqibatlari. Curr. Fikr. Hujayra Biol. 2021, 70, 91–99. [CrossRef]
52. Bohn, JA; DaSilva, J.; Xaritonchik, S.; Mersedes, M.; Vosters, J.; Telesnitskiy, A.; Xatziyoannu, T.; Smit, JL Nuklein kislotalarni bog'lashda moslashuvchanlik APOBEC3H antiviral faolligi uchun markaziy hisoblanadi. J. Virol. 2019, 93, e01275-19. [CrossRef]
53. Fullam, A.; Schroder, M. DExD / H-box RNK spirallari virusga qarshi tug'ma immunitetning vositachilari va virusli replikatsiya uchun asosiy xost omillari sifatida. Biochim. Biofizika. Acta 2013, 1829, 854–865. [CrossRef]
54. Kanton, J.; Nekulay, D.; Grinshteyn, S. Gomeostaz va immunitetdagi Scavenger retseptorlari. Nat. Rev. Immunol. 2013, 13, 621–634. [CrossRef]
55. Shverk, J.; Soveg, FW; Rayan, AP; Tomas, KR; Xetfild, LD; Ozarkar, S.; Forero, A.; Kell, AM; Roby, JA; Shunday qilib, L.; va boshqalar. RNK-bog'lovchi oqsil izoformlari ZAP-S va ZAP-L aniq antiviral va immun rezolyutsiya funktsiyalariga ega. Nat. Immunol. 2019, 20, 1610–1620. [CrossRef]
56. Xayakava, S.; Shiratori, S.; Yamato, X.; Kameyama, T.; Kitatsuji, C.; Kashigi, F.; Goto, S.; Kameoka, S.; Fujikura, D.; Yamada, T.; va boshqalar. ZAPS virusga qarshi javoblar paytida RNK helikazasi RIG-I vositachiligida signalizatsiyaning kuchli stimulyatori hisoblanadi. Nat. Immunol. 2011, 12, 37–44. [CrossRef]