IGFBP-6: Immunitet, to'qimalarni tiklash va fibroz chorrahasida

Annotatsiya:Proteinni (IGFBP-6) bog'laydigan insulinga o'xshash o'sish omillari tegishli miqdordagi hujayra faoliyatida ishtirok etadi va immunitet reaktsiyasida, xususan, inson dendritik hujayralarida (DC) muhim omil hisoblanadi. So'nggi bir necha yil ichida IGFBP-6 ning IGF-mustaqil ta'siri bo'yicha muhim tushunchalar topildi, masalan, kimyotaksisning induktsiyasi, oksidlovchi portlash va neytrofillar degranulyatsiyasini oshirish qobiliyati, DClarda metabolik o'zgarishlarni keltirib chiqarish qobiliyati va, yaqinda, fibroz paytida Sonic Hedgehog (SHH) signalizatsiya yo'lini tartibga solish. IGFBP-6 insonning turli kasalliklariga aloqador bo'lib, o'smalarning biologiyasida juda ziddiyatli rol o'ynaydi. Ta'kidlash joizki, immunitet, stroma faolligi va fibroz o'rtasidagi yaxshi o'rnatilgan aloqalar saraton immunoterapiyasiga javobni prognostik va bashorat qiladi. Ushbu sharh IGFBP-6 va fibroz rivojlanishini bog'laydigan mexanizmlar haqidagi hozirgi tushunchani tasvirlashga va yallig'lanish, o'smalarga tegishli bo'lishi mumkin bo'lgan evolyutsion saqlanib qolgan mexanizmlar haqida tushuncha berish uchun IGFBP-6 ning ko'p rollarini ta'kidlashga qaratilgan. immunitet va immunologik kasalliklar.

cistanche tubulosa - immunitet tizimini yaxshilaydi

Keywords: IGFBP-6; fibroz; immunitet; CAFs; IGFBPs

1. Kirish: Insulinga o'xshash o'sish omillari - bog'lovchi oqsillar

Insulinga o'xshash o'sish omillari (IGF) asosan o'tgan asrning oxirida o'rganilgan insulin bilan sezilarli strukturaviy homologiyaga ega bo'lgan peptidlardir [1]. Aylanib yuruvchi IGFlar IGF-bog'lovchi oqsillar (IGFBPs) deb nomlangan tizimli bog'langan bog'lovchi oqsillar oilasiga komplekslanadi. IGFBPlarning mavjudligi ancha oldin shubha qilingan bo'lsa-da, ular klonlangan va 1990-yillarning boshlarida-1980 o'rtalarida ketma-ketlashtirilgan. IGFlar, shu jumladan IGF-I va IGF-II, o'sishni rag'batlantiruvchi peptidlarning insulin super oilasining a'zolari bo'lib, turli to'qimalarda ko'p funktsiyalarni bajaradigan, yarim yemirilish muddatini uzaytiradigan va shuningdek modulyatsiya qiluvchi ajratilgan oqsillar sinfi bo'lgan IGFBPs tomonidan nozik tartibga solinadi. aylanma IGFlarning mavjudligi [2]. Muhimi shundaki, IGFBPs oilasi a'zolari muhim ketma-ketlik homologiyasiga ega bo'lishsa-da, ularning har biri ko'plab hujayra jarayonlarida alohida rol o'ynaydigan o'ziga xos tarkibiy xususiyatlarga ega [3]. IGFBP genlari, shuningdek, turli xil tartibga solish usullari va aniq ifoda naqshlariga ega. Ushbu funktsional va tartibga soluvchi xilma-xillikka qaramay, funktsiyani yo'qotish bo'yicha tadqiqotlar IGFBPlarning fiziologik funktsiyalari haqida nisbatan kam ma'lumot berganligi hayratlanarli edi. Aslida, evolyutsiya IGF signalizatsiyasini nozik sozlashni osonlashtirish uchun juda ko'p IGFBP ni saqlab qolishga olib kelganligi taklif qilingan. Biroq, yana bir qiziqarli, taklif qilingan tushuntirish shundan iboratki, ko'plab IGFBP funktsiyalari stressli sharoitlarda IGF signalizatsiyasini sozlash imkonini berish uchun rivojlangan, bu standart laboratoriya sharoitlarida aniqlanmasligi mumkin. Yaqinda IGFBPlar o'zlarining retseptorlari bilan bog'lanishi yoki IGFdan mustaqil harakatlarni amalga oshirishi mumkin bo'lgan hujayralarning ichki bo'linmalariga o'tishlari aniqlandi. Ta'kidlash joizki, Bax LA nima uchun IGFBP-6 IGF-II ning nisbatan o'ziga xos ingibitori bo'lib, IGF-II ni katta yaqinlik bilan bog'lagani uchun ham tuzilishi, ham funktsiyasi jihatidan boshqa IGFBP lardan nima uchun farq qilishini batafsil ko'rib chiqdi [4]. harakatlar. Darhaqiqat, IGFBP-6 hujayra farqlanishini inhibe qiladi [5]. Muhimi, bu hodisada bir qator mexanizmlar, jumladan, boshqa o‘sish omillari yo‘llarining modulyatsiyasi, yadroviy lokalizatsiya va natijada transkripsiyani tartibga solish, sfingolipid yo‘liga aralashish, hujayra ichidagi va hujayradan tashqari bo‘shliqda IGF bo‘lmagan biomolekulalar bilan bog‘lanish va hujayra yuzasida ham. Muhimi, aksariyat IGFBPlar hujayra proliferatsiyasi va hujayra siklining rivojlanishi uchun muhim bo'lgan ko'plab muhim biologik jarayonlarni nozik tartibga soladi. Ularning funktsiyalari hujayra o'sishi va differentsiatsiyasi, shuningdek immunitetni tartibga solish bilan to'g'ri bog'liqdir [6]. IGFBP biologiyasi haqidagi tushunchamizni yaxshilash, ularning hujayra rollarini kengaytirish va terapevtik salohiyatini aniqlash uchun keyingi tadqiqotlar kafolatlanadi. IGFBP-6 funktsiyasi bo'yicha olib borilgan ko'plab so'nggi tadqiqotlarni hisobga olgan holda, bu erda biz IGFBP-6 to'qimalarni qayta qurish, fibroz va immunitetda rol o'ynashini taklif qilamiz, chunki uning immunologik javobdagi mumkin bo'lgan rolini ta'kidlaymiz. to'qimalarni tiklash.

cistanche tubulosa - immunitet tizimini yaxshilaydi

Cistanche Enhance Immunity mahsulotlarini ko'rish uchun shu yerni bosing

【Batafsil ma'lumot so'rang】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2. Evolyutsiya, immunitet va to'qimalarni tiklash

Immunitet tizimi nafaqat mudofaa mexanizmi, balki to'qimalarning yaxlitligini saqlashda ishtirokchi sifatida ham rivojlangan [7]. Darhaqiqat, katta patogen hujumdan so'ng garov to'qimalarining shikastlanishi uy egasining jismoniy holatini jiddiy ravishda buzishi mumkin. Shunday qilib, eng foydali yondashuv to'qimalarni tiklash jarayonini qo'llab-quvvatlashdir. Darhaqiqat, Th1 immuniteti hujayra ichidagi parazitlarni o'ldirish va yallig'lanishga qarshi javob berish uchun rivojlangan, Th2 hujayralari esa katta hujayradan tashqari organizmlar bilan kurashish va to'qimalarni buzuvchi patogenlarga (masalan, gelmintlarga) reabilitatsiya reaktsiyasini ta'minlash uchun rivojlangan [7,8]. Shunisi e'tiborga loyiqki, inson sitokinlari faoliyati Th2 naqshiga tushib qolganda, ochiq jarohatlarda tabiiy ravishda rivojlanadigan granuloma va matritsa cho'kmasining shakllanishiga yordam beradi. Shunday qilib, o'ziga xos xotira va moslashuv immuniteti yaraning rezolyutsiyasini tezlashtiradigan xostning shikastlanishini minimallashtiradigan va natijada ikkilamchi infektsiyaga salbiy ta'sir ko'rsatadigan (masalan, o'pkadan ko'chib yuruvchi nematodlar tufayli qon ketish) [7] ta'sirni kamaytiradigan mexanizmlarga toqat qilish uchun tegishlidir. . Ushbu javobda yana bir muhim masala vaqtdir, chunki to'qimalar o'zining asl arxitekturasiga qaytishi uchun ancha vaqt talab etadi [7]. Aksincha, zararga tez birlamchi javob granulyatsiya to'qimalariga olib keladi va bakteriyalarning kirib kelishini oldini oladi. Granulyatsiya to'qimasi stromal fibrotik ramka bo'lib, shifobaxsh yaradagi fibrin trombini almashtiradi, gistologik jihatdan fibroblastlar, keratinotsitlar, endotelial hujayralar, hujayradan tashqari matritsa yallig'lanish infiltratsiyasi va yangi ingichka devorli kapillyarlarning mavjudligi va ko'payishi bilan tavsiflanadi. Th2 ning to'qimalarni tiklashda ishtirok etishining eng keng ko'lamli dalillari shundan iboratki, kuchli fibrotik sitokin bo'lgan Interleykin-13 (IL-13) o'ziga xos ligand sifatida muhim rol o'ynaydi. Tartibga soluvchi T-hujayralari bilan bir qatorda Th2-faollashtirilgan M2 makrofaglari ham yara rezolyutsiyasida ishtirok etadi va shu bilan birga matritsa aylanishini tartibga soladi [9]. Bu jarayon yaraning samarali yopilishi va natijada yallig'lanish reaktsiyasi to'liq to'xtaguncha to'liq ta'mirlanishi bilan yakunlanadi. Shunday qilib, pro-regenerativ to'qimalarni tiklash va yallig'lanishga qarshi funktsiyalar Th2 immunitetining eng dolzarb xususiyatlari hisoblanadi. Qizig'i shundaki, Th2 va unga tegishli sitokinlarning ko'payishi epitelial hujayralar va fibroblastlardan bir nechta kimyokin ligandlarining sekretsiyasiga olib keladi, ular IL{24}} signaliga javoban hujayra turlaridan biri bo'lgan eozinofillarni [9] jalb qiladi. IGFBP-6 eng koʻp ifodalangan [10]. Shunga mos ravishda, Th{28}}faollashtirilgan makrofag mahsulotlari bir nechta fazoviy-vaqt-vaqt yoʻllarining faollashuviga qarab turli rol oʻynashi mumkin [11]. Muhimi shundaki, makrofaglar yallig'lanishga qarshi xususiyatdan o'sishni rag'batlantiruvchi, reparativ fenotipga yoki yallig'lanishga qarshi va yarani davolash funktsiyalari bilan bog'liq bo'lgan aralash profilga o'tishi mumkin.

Ushbu tanlovda Transforming Growth Factor- (TGF-) yallig'lanishga qarshi javoblarni bostiradigan kuchli pro-fibrotik vositachi bo'lishi mumkin. TGF- va IGFBP-6 murakkab munosabatlarga ega. Ilgari IGFBP-6 ifodasi Interleykin-1b va o'simta nekrozi omili-alfa tomonidan rag'batlantirilgani, ammo TGF- [12,13] mavjudligi bilan inhibe qilinganligi xabar qilingan. Darhaqiqat, TGF transkripsiya mexanizmlari orqali xomilalik kalamush kalvariyalarining osteoblastlar bilan boyitilgan hujayralarida IGFBP-6 ifodasini inhibe qiladi [14]. Bundan tashqari, transfeksiya desmoidlarni TGF- bilan davolash bilan birga, IGFBP-6 katenin/T-hujayra omili signalidan mustaqil ravishda desmoidlarda TGF-signalining maqsadi ekanligini aniqladi [15]. Desmoidlarda bu savollarga javob berish uchun boshqa tadqiqotlar o'tkazilishi kerak. TGF-stimulyatsiyasi IGFBP-6 ning transkripsiya faolligini o'zgartiradi, bu -Kateninga javob beruvchi promouter, shuningdek, fibroblast o'simtasi fenotipini aniqlaydi. Fibroblastlar hujayradan tashqari matritsa (ECM) oqsillarini qayta qurish va gomeostazni qo'llab-quvvatlash orqali to'qimalar va organlarning strukturaviy tuzilishi uchun javobgar bo'lgan hujayra populyatsiyasi. Ular fibroz, saraton, otoimmunitet va yaralarni davolash kabi ko'plab sharoitlarda asosiy rollarga ega. Buechler MB va uning hamkasblari yaqinda murin va inson fibroblastlari o'rtasidagi transkripsiyaviy o'xshashlikni ko'rsatdilar, bu sichqon fibroblastlari inson kasalliklarida fibroblast subtiplarini tushunish imkoniyatini tashkil qilishini ko'rsatdi [16]. IGFBP-6, shuning uchun ham immun javobini o'tkazishda, ham, ehtimol, to'qimalar shikastlanishidan keyin tiklanishda rol o'ynaydi. Keyingi paragraflarda biz immunitetni rivojlantirish jarayonida IGFBP-6 reglamenti qanday o'zgartirilishini muhokama qilamiz.

3. IGFBP-6 Immunitet reaktsiyasida muhim rol o'ynaydi

Biz yaqinda IGFBP-6 immun tizimida taxminiy rol oʻynashini, monotsitlar va T-limfotsitlarning kimyotaksisini qoʻzgʻatishini va gipertermik reaksiyada funksional rol oʻynashini koʻrsatdik [17]. Aslida, oldingi ishlar shuni ko'rsatdiki, gipertermiyaga ta'sir qilish DC ning immunostimulyatsiya qobiliyatiga sezilarli ta'sir ko'rsatadi va ularning o'ziga xos genetik va metabolik qayta dasturlanishini keltirib chiqaradi [18]. Ma'lumki, stressli sharoitlar biologiya va immunologiyaning yangi jihatlarini ta'kidlashi mumkin. Oddiy donorning DC'lari gipertermiyaga javoban gen transkripsiyasini kuchaytirayotganini kuzatishdan boshlab, yaqinda biz gipertermiyaga duchor bo'lgan inson monotsit-DC'lari IGFBP ning selektiv yuqori regulyatsiyasi bilan aniq gen ekspresyon profilini ko'rsatishini ko'rsatdik-6 [17,19]. Shuningdek, biz oqsilning ilgari noma'lum bo'lgan bir qancha funktsiyalarini, masalan, oksidlovchi portlash va neytrofillarning degranulyatsiyasini kuchaytirish qobiliyatini ko'rsatdik va tavsifladik. IGFBP-6, shuningdek, revmatoid artritli bemorlarning zardobida va bo'g'imlarida haddan tashqari ko'p bo'ladi va in vitro T-limfotsitlarning katta migratsiyasini keltirib chiqarishi mumkin [20]. Ajablanarlisi shundaki, IGFBP-6 ham o'tkir fazali oqsil bo'lib, uni bizning va boshqa guruhlarimiz tajribalarida ko'rsatdiki, u DC va fibroblast H2O2 ta'siridan keyin zararga javoban tez ishlab chiqariladi [21]. Xususan, H2O2 IGFBP-6 mRNK va H2O2 ning subletal dozasiga ta'sir qilgan teri diploid fibroblastlaridagi oqsil darajasining dozaga bog'liq ko'tarilishiga olib keladi [22]. Shuningdek, gipoksiyani keltirib chiqarishi haqida xabar berilganIGFBP-6endotelial hujayralardagi yuqori regulyatsiya [23]. IGFBP-6, shuningdek, inson suyak iligidan olingan mezenximal ildiz hujayralari (hMSC) tomonidan chiqariladi, ular turli o'sish omillarini sekretsiyasi orqali to'qimalarning mikromuhitini to'qimalarni tiklash uchun qulayroq qiladi. IGFBP-6 ajraladigan hMSCs H2O2-shikastlangan birlamchi kortikal neyron kulturalariga himoya ta'siriga ega [24]. Markaziy asab tizimidagi oksidlovchi stress bir nechta neyrodegenerativ kasalliklarning patogeneziga hissa qo'shadigan reaktiv kislorod turlarini hosil qiladi [25]. Shu nuqtai nazardan, IGFBP-6 neytrofillar funktsiyalarining agonisti bo'lib, reaktiv kislorod turlari (ROS) ishlab chiqarish bilan oksidlanishning kuchayishi, birlamchi granulalarning degranulyatsiyasi, epiteliya monoqatlami orqali T-hujayralari va monotsitlarning kimotaksisi [26]. IGFBP{11}}, shuningdek, Parkinson kasalligining alomatlarini yaxshilaydigan hujayralarning shartli muhitida eng ko'p bo'lgan sekretor oqsil sifatida topildi [27] va u Altsgeymer namunalarini tasniflash uchun ishlatilishi mumkin bo'lgan 18 ta signal beruvchi ajratilgan oqsillarga tegishli [27]. 28]. IGFBP-6 turli immunologik funktsiyalarni bajaradigan ajratilgan oqsildir. Garchi bir nechta tadqiqotlar uning kemotaktik va yallig'lanishga qarshi rolini ta'kidlagan bo'lsa-da, so'nggi tadqiqotlar IGFBP-6 ning yangi rolini ta'kidladi, bu faqat yallig'lanishga qarshi emas, balki yallig'lanishga qarshi funktsiyaga ham ega. Haqiqatan ham, IGFBP-6 mitoxondriyal fitnesni va redoksni yaxshilashi, mitoxondriyal ROS ishlab chiqarishni kamaytirishi va inson ko'krak saratoni hujayralarida laktat metabolizmi va oksidlovchi stressni modulyatsiya qilishi ko'rsatildi [29].

Cistanche erkaklar uchun foydalari-immun tizimini mustahkamlaydi

IGFBP-6 ning immunitetdagi roliga ishora qiluvchi boshqa dalillar ham mavjud.IGFBP-6RNK eozinofillarda yuqori darajada ifodalanadi [10,30] vaIGFBP-6gen allergik astma bilan bog'langan [31-33] ikkinchisi, bu Th2 javobida rol o'ynashi mumkinligini ko'rsatib, immunosupressiv stimullarga qarshi immunitet reaktsiyasining nomutanosibligini ta'minlaydi. Immunitetni nazorat qilishda oqsilning roli haqida ko'proq dalillar Park JH va boshqalarning ishlarida keltirilgan. Timus atrofiyasida IGFBP-6 ishtirokini ko'rsatgan [34]. IGFBP-6, shuningdek, sitotoksik T-hujayra disfunktsiyasi bilan sezilarli darajada bog'liq bo'lgan gen sifatida alohida stromal gen imzolari va ko'krak bezi saratoni bilan og'rigan bemorlarning uchta katta mustaqil kogortalarida immun tarkibi o'rtasidagi assotsiatsiyani o'rganishda ta'kidlangan. IGFBP-6, shuningdek, yallig'lanish-saraton bilan faollashtirilgan fibroblastlarda (iCAFs) yuqori tartibga solingan ko'rinadi, bu immunitetni bostirish va T-hujayralarining disfunktsiyasi bilan bog'liq kimyoviy qarshilikni saqlash uchun muhim [35]. Nihoyat, IGFBP-6 sigir paratuberkulyozining immunologiyasi va patogenezi, kavsh qaytaruvchi hayvonlarning surunkali enteropatiyasi, paucibacillary to'qimalarda hujayra proliferatsiyasini nazorat qilish bilan bog'liq [36]. Xususan, IGFBP-6 Mycobacterium avium paratuberculosis tomonidan qo'zg'atilgan qoramol periferik qon mononuklear hujayralarida (PBMC) yuqori tartibga solinishi aniqlandi [37]. Mikroarray va real vaqtda RT-qPCR tahlillari ta'sirlangan qo'ylarning paucibacillary bilan kasallangan yon ichakda IGFBP-6 darajasining oshishini aniqladi [36]. Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, bir nechta dalillar IGFBP-6 ning immun javobda muhim rol o'ynashini ko'rsatadi. IGFBP-6 kemotaksisni rag'batlantiradi va boshqa omillar bilan bir qatorda immunitetning faollashuvini aniqlaydi. Ta'kidlash joizki, yallig'lanish va to'qimalarning shikastlanishi regeneratsiya va fibroz uchun muhim tetiklardir. To'qimalarning shikastlanishi tug'ma va moslashuvchan immunitet tizimining turli xil hujayra turlarini jalb qilish va faollashtirish orqali yallig'lanishning turi va qutblanishini aniqlaydi [38]. Shu nuqtadan boshlab, keyingi paragraf fibroz rivojlanishining har xil turlarining roliga qaratilgan.

4. IGFBPs biriktiruvchi to'qimalar va fibrozni tartibga solishda ishtirok etadi

Odamning fibrotik kasalliklari ta'sirlangan organlarda fibrotik to'qimalarning progressiv va tartibga solinmagan to'planishining umumiy xususiyatlariga ega bo'lib, ularning disfunktsiyasiga va oxir-oqibat muvaffaqiyatsizlikka olib keladi. Ularning etiologiyasi va klinik ko'rinishidagi hayratlanarli heterojenlik, tegishli va tasdiqlangan biomarkerlarning yo'qligi va hozirgi vaqtda terapevtik vositalarning yo'qligi ushbu patologiyalarni juda muhim tadqiqot ob'ektiga aylantiradi [39]. Fibroz patogenezi jarayonida bir qator o'sish omillari, kimokinlar va sitokinlar birgalikda harakat qilib, fibrotik mikro muhitni qo'llab-quvvatlaydi, bu profibrotik fibroblast populyatsiyasining rivojlanishiga olib keladi. Bir qator tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, IGFBP fibrozning rivojlanishida ishtirok etadi va diagnostika va mumkin bo'lgan terapevtik maqsadlar uchun aylanma yangi protein panellari sifatida ishlatilishi mumkin.

4.1. IGFBP-6 bir nechta fibroz mexanizmlarini tartibga soladi

IGFBP-6 ning fibrotik va biriktiruvchi to'qimalarda rolini ko'rsatadigan muhim dalillar mavjud, shuningdek, TGF va oksidlovchi stress sharoitlari fibroblastlarda IGFBP-6 ifoda darajasini oshiradi [22,40,41] ]. IGFBP{6}} fibroblastlarda yuqori darajada ifodalanadi [10,30] va biriktiruvchi to'qimalarni saqlashni tartibga solishda ham ishtirok etadi. IGFBP-6 ifodalanadi va periodontal ligament hujayralarining gomeostazi va differentsiatsiyasini boshqaradi, bundan tashqari yog' to'qimasidan olingan ko'p naslli progenitor hujayralar tomonidan ifodalangan eng keng tarqalgan o'sish omili [42,43]. Yaqinda T430C ning yangi IGFBP-6 varianti orqa miya buzilishiga olib keladigan patologik jarayon bo'lgan disk degeneratsiyasining sababchisi sifatida aniqlandi [44]. Bundan tashqari, subkondral suyak osteoartritining sklerotik yoki sklerotik bo'lmagan sohasidagi osteoblastik sekretomni solishtirgan proteomik tadqiqotda IGFBP-6 sklerotik osteoblastlar tomonidan sezilarli darajada ko'proq ajratilgan oqsillar orasida aniqlandi [45]. Bundan tashqari, IGFBP-6 yaqinda intervertebral disklarning tashqi halqali fibrozining biomarkeri sifatida ro'yxatga olingan [46]. Bir nechta ishlar IGFBP-6 teri, buyrak, jigar, yurak fibrozi va miyelofibrozda farqlanishini ko'rsatdi (1-rasm va 1-jadval).

1-rasm. IGFBP-6 fibrozning har xil turlarida ishtirok etadi. IGFBP-6 ishtirok etgan fibrozning turli turlarida bajaradigan asosiy harakatlarning sxematik tasviri. (MCP-3: monotsitlar kemoatrakant oqsili; HSC'lar: jigar yulduz hujayralari; ECM: hujayradan tashqari matritsa; NAFLD: alkogolsiz yog'li jigar kasalligi; PMF: birlamchi miyelofibroz; SHH: Sonic kirpi; AMI: o'tkir miokard tasvirlari. : [47,48])

1-jadval. IGFBP-6 har xil turdagi fibrozning rivojlanishida ishtirok etadi.

1-jadval. Davomi.

4.1.1. Dermal fibroz

Tizimli skleroz - surunkali, ko'p tizimli, otoimmün to'qimalarning kasalligi bo'lib, terining va ichki organlarning to'qimalarining visseral fibrozi bilan tavsiflanadi. Bu qon tomir disfunktsiyasi va immunologik faollashuv bilan tavsiflanadi, bu esa zararlangan to'qimalarda ECMning ortiqcha to'planishiga olib keladi [49]. Asosan TGF- tomonidan boshlangan, shuningdek, miyofibroblastlarda profibrotik reaktsiyalarni rag'batlantiradigan ko'plab sitokinlar va signalizatsiya molekulalarini o'z ichiga olgan muhim signal kaskadlari potentsial terapevtik maqsadlarni taklif qiladi [39]. Teri fibroblastlari TGF- 1 va monotsit kimyoatrakant oqsili 3 (MCP-3), fibrozda yuqori tartibga solingan oqsil birikmasi bilan davolash qilingan, yuqori va sezilarli IGFBP-6 ga olib keldi. yuqori tartibga solish [39]. Bundan tashqari, 1-toifa terisi qattiq sichqonlarning dermal fibroblastlari bo'yicha gen-ekspressiya profilini o'rganishda IGFBP-6 MCP-3 [49] ifodasi va potentsial fibrotik faolligi bilan bog'liq holda yuqori tartibga solishga olib keldi. Dermal fibrotik kasalliklar orasida, Dupuytren kasalligi (DD), palmar fastsiyasining keng tarqalgan va irsiy fibrozi, giper kontraktil fibroblastlarning rivojlanishiga olib keladi va odatda doimiy barmoq kontrakturalari sifatida namoyon bo'ladi. IGFBP-6 hujayra qisqarishi va proliferatsiyasini tartibga solish orqali ushbu fibrotik kasallikda ishtirok etadi. Xususan, IGFBP-6 kontraktura to'qimalaridan (DD hujayralari) olingan birlamchi hujayralar proliferatsiyasini inhibe qilish orqali bostiruvchi rolga ega va IGF-II ushbu biriktiruvchi to'qima kasalligida hujayra qisqarishining induktori hisoblanadi. Past tartibga solingan IGFBP-6 va yuqori tartibga solingan IGF-II darajalari ham DD rivojlanishiga yordam beradi [50].

4.1.2. Buyrak fibrozi

Bir nechta ishlar IGFBP-6 va buyrak fibrozi o'rtasidagi bog'liqlikni ko'rsatadi. Ma'lumki, IGFBP-6 mRNK va oqsillarni ifodalash darajalari buyrakda yuqori bo'lib, ular surunkali buyrak kasalligi (CKD) yoki so'nggi bosqichli buyrak kasalligi (ERSD) bo'lgan kattalar va bolalar plazmasida ko'p bo'ladi. ) [51,52], IGFBP-6 buyrak rivojlanishi jarayoni bilan bog'liq bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Vang S. va uning hamkasblari yaqinda IGFBP-6 buyrak hujayralarining apoptozini tartibga solish orqali buyrak fibrozining rivojlanishida ishtirok etishi mumkinligini taxmin qilishdi [2]. Buyrak kasalliklari orasida konjenital obstruktiv uropatiya, ayniqsa, interstitsial fibroz bilan tavsiflanadi, bu buyrak obstruktsiyasidan keyin buyrak shikastlanishining vakili. Shu nuqtai nazardan, konjenital obstruktiv uropatiya uchun hayvon modelining tiqilib qolgan buyraklarida IGFBP-6 sezilarli darajada yuqori tartibga solinganligi ko'rsatilgan [53].

4.1.3. Jigar fibrozi

Jigar yulduzsimon hujayralari (HSC) asosan jigar fibrozining rivojlanishida ishtirok etadigan hujayra turini ifodalaydi va faollashgan fenotipida konstitutsiyaviy ravishda yuqori miqdorda IGFBP ishlab chiqaradi. Qizig'i shundaki, inson jigaridan ajratilgan HSC'lar IGF-I va TGF- [59] tomonidan differentsial tartibga solinadigan IGFBP-6 mRNKning yuqori darajasini ifodalaydi. Fibroz patogenezida eng ko'p ishtirok etadigan sitokinlar orasida TGF- buyrak obstruktsiyasida interstitsial fibroz rivojlanishining asosiy vositachisi ekanligi ma'lum [60]. Kimyokinlar va TGF o'rtasidagi muhim tartibga soluvchi halqa - yallig'lanish va fibrotik kasalliklarni qo'zg'atadi. Shu nuqtai nazardan, IGFBP-6 transkripti fibrotik mikromuhitning rivojlanishida muhim bo'lgan kuchli profibrotik sitokin bo'lgan TGF- tomonidan boshqariladi [40]. IGFBP-6 steatoz bilan sezilarli darajada ijobiy bog'langan va yaqinda u jigar yallig'lanishi va fibrozning potentsial hissasi sifatida xabar qilingan [54]. Surunkali gepatit C (CHC) dagi fibrozning turli bosqichlari bilan IGFBPlarning korrelyatsiyasini o'rganish shuni ko'rsatadiki, IGFBP-6 fibroz bosqichini aniqlashda eng ko'p ishtirok etgan oqsil bo'lgan. Darhaqiqat, IGFBP-6 ifodasi bemorlarda sog'lom odamlarga nisbatan pastroq bo'lgan. Bundan tashqari, IGFBP-6 inson fibroblastlarining qarishida pasaytirildi, bu uning CHC dan jigar shikastlanishi paytida qarish jarayoni va hujayradan tashqari matritsa cho'kishini tartibga solishda ishtirok etishi mumkinligini ko'rsatadi [55].

Xuddi shunday, IGF-1 va IGFBPs alkogolsiz yog'li jigar kasalligi (NAFLD) patofiziologiyasida va glyukoza gomeostazini tartibga solishda ishtirok etadi. Jigarda IGF-1 darajasining pasayishi NAFLD va alkogolsiz steatogepatitning rivojlanishiga yordam beradi, shuningdek, bir nechta IGFBPlarning jigarda ifodalanishi bilan bog'liq. Xususan, IGFBP-6- 6 darajalari ortib borayotgan steatoz bilan bog'liq holda yuqoriroq, IGFBP-6 ning jigarda ifodalanishi esa fibroz, steatoz darajasi va NAFLD faolligi ko'rsatkichlari bilan kuchli ijobiy bog'liqdir [54]. Shunisi e'tiborga loyiqki, aylanma IGFBP-6 GHRH-analogi Tesamorelin bilan davolashdan so'ng sezilarli darajada kamaydi, bu jigar yog'ini kamaytiradi va NAFLD bilan og'rigan bemorlarda fibrozning oldini oladi [61].

Cistanche qo'shimchasining foydalari - immunitetni qanday mustahkamlash mumkin

4.1.4. Yurak fibrozi

Yurakning kech salbiy remodelingi - bu yurak etishmovchiligining ko'plab qo'zg'atuvchilarga, shu jumladan fibrozga murakkab tizimli va funktsional javobidir [62]. Qizig'i shundaki, IGFBP-6 ham o'tkir miokard infarktida (AMI) ham, ikkalasi ham fibrotik jarayonning rivojlanishi bilan tavsiflangan karotid aterosklerotik plaklarda ishtirok etadi. IGFBP-6 CD31+ endotelial hujayralar va aterosklerotik plaklarning fibrotik kosasidagi CD68+ makrofaglar bilan birgalikda joylashadi [57]. Shunisi e'tiborga loyiqki, u yaqinda zaif blyashka va AMIni bashorat qilish uchun markaziy biomarker sifatida hisoblangan, chunki u AMI bilan og'rigan bemorlarning plazma namunalarida ham beqaror inson karotid blyashkalarida nazorat bilan solishtirganda sezilarli darajada pasaygan [56,57].

4.1.5. Miyelofibroz

Ko'pgina gematologik va gematologik bo'lmagan kasalliklar suyak iligi fibrozining kuchayishi bilan bog'liq. Ular orasida birlamchi miyelofibroz (PMF) gematologik kasallik bo'lib, suyak iligida asosan granulotsitar va megakaryotsitar hujayralarning progressiv proliferatsiyasi bilan tavsiflanadi [63-65]. Yaqinda biz IGFBP-6 ning PMF bilan og'rigan bemorlarning patogenezida bog'liq bo'lgan fibrotik jarayonni nazorat qilishda paydo bo'ladigan rolini ta'kidladik. Yovvoyi tipdagi Yanus Kinase 2 bo'lgan PMF bemorlarida IGFBP-6 darajasi sezilarli darajada oshishi haqidagi dalillardan boshlab, bizning yaqinda o'tkazilgan tadqiqotimiz IGFBP-6/SHH/Toll-like retseptorlari 4 o'qining yangi rolini ko'rsatdi. Birlamchi miyelofibroz mikro muhitini o'zgartirishda ishtirok etadi va IGFBP{10}} fibrotik jarayon davomida SHH yo'lini faollashtirishda asosiy rol o'ynashi mumkin [58]. Ushbu paragrafda keng muhokama qilinganidek, aberrant IGFBP-6 signali turli turdagi to'qimalarda fibrozga olib keladi. Ta'kidlash joizki, tekshirilmagan pro-fibrotik va yallig'lanishga qarshi signalizatsiya o'simta bilan bog'liq fibrozning boshlang'ich nuqtasi bo'lishi mumkin [66]. Saraton bilan bog'liq fibroblastlar (CAF), hujayradan tashqari matritsaning qattiqligi va zich kollagen yotqizilishi kabi fibroz komponentlari o'simta rivojlanishining muhim regulyatorlari bo'lib, shuningdek, immunitetni nazorat qilishning muhim mexanizmlari bo'lishi mumkin. Shuning uchun, keyingi paragrafda saraton bilan bog'liq fibroblastlarni o'z ichiga olgan, angiogenez, fibroz va immunitetdan qochishga olib keladigan o'sma mikro muhitida (TME) IGFBP{18}} signalizatsiyasini muhokama qilamiz.

5. IGFBP-6 Saraton rivojlanishida fibroblastlar va TMEni nazorat qiladi

TME ichidagi immun hujayralari shish paydo bo'lishida muhim rol o'ynaydi. Saraton hujayralari ECM va stromal hujayralar bilan yaqin aloqada bo'lib, TME ning asosiy tuzilishini tashkil qiladi. TME ichida immun va immun bo'lmagan hujayralar, saraton hujayralari va stromal hujayralar (masalan, fibroblastlar) kabi heterojen populyatsiya mavjud [67]. Fibroblastlar TME ning eng ko'p tarqalgan stromal hujayralaridan biri bo'lib, asta-sekin faollashgan, harakatchan, miofibroblastga o'xshash va CAF deb ataladigan pro-tumorigen hujayralarga ajralib turadi [68]. CAFs o'simta stromasining asosiy komponentini ifodalaydi. Ular saraton immunoterapiyasini kuchaytirish uchun muhim maqsad bo'lib, ham jismoniy to'siq, ham immunosupressiv molekulalar manbai [69]. TMEda turli bosqichlarda to'planib, o'simtaga etib boradigan ko'plab turdagi hujayralar mavjud va CAF bilan birga infiltratsiya qiluvchi yallig'lanish hujayralari, endotelial progenitatorlar va suyak iligidan olingan gematopoetik hujayralar mavjud. Mikro muhit va o'simta o'rtasida keyingi voqealar va strategiyalar bilan bog'liq kuchli o'zaro ta'sir mavjud [67]. Bundan tashqari, TME klinik natijalar va terapiyaga javoblar uchun asosiy hisoblanadi. O'simta infiltratsiya qiluvchi immunitet hujayralari saraton rivojlanishini ham, saratonga qarshi terapiyaning samaradorligini ham, saratonga qarshi va saratonga qarshi ta'sir ko'rsatish orqali tartibga solishga qodir [70].

Stromal, immun va malign epiteliya hujayralari o'rtasidagi geterotipik o'zaro ta'sir qattiq o'smaning rivojlanishida va terapevtik javobda muhim rol o'ynaydi. CAFlar TMEda ajralmas rol o'ynaydi va kanserogenezning ko'plab jihatlariga, jumladan, ECMni qayta qurish, angiogenez, saraton hujayralari ko'payishi, invaziya, yallig'lanish, metabolik qayta dasturlash va metastazlarga ta'sir qilishi mumkin [71].

Cistanche erkaklar uchun foydalari-immun tizimini mustahkamlaydi

Ko'plab klinik va patologik kuzatuvlar surunkali yallig'lanish, fibroz va saraton o'rtasidagi aniq bog'liqlikni aniqladi [72]. Saraton rivojlanishi o'simta va metastazning ko'p bosqichlarida ishtirok etadigan fibrotik holat bilan boshlanishi yoki rivojlanishi mumkin [73]. Ushbu sharhda biz ushbu jarayonlarning barchasida IGFBP-6 ning bir nechta rollarini ta'kidladik va tasvirlab berdik, bu esa uni saraton rivojlanishi va rivojlanishida qiziqish uyg'otadigan protein deb hisoblash mumkinligini ko'rsatadi. Bu fikrni tasdiqlash uchun IGFBP-6 gliomaning immunologik funktsiyalari va yallig'lanish faoliyati bilan bevosita bog'liq bo'lib, glioma immunoterapiyasi uchun potentsial terapevtik maqsad hisoblanadi [74]. Xususan, Zong Z. va uning hamkasblari yaqinda IGFBP-6 gliomada noqulay prognostik omil ekanligini, glioma bilan og'rigan bemorlarda immunosupressiv javob bilan ijobiy bog'liq bo'lgan o'simta malignligiga ta'sir qilishini ko'rsatdi [75].

Yuqorida aytib o'tilganidek, IGFBP{0}} yuqori darajada ifodalangan va saraton rivojlanishida TME ning muhim komponenti bo'lgan fibroblastlarda turli ta'sirlarni amalga oshiradi [76] (2-rasm). Odatda, IGF yo'li fibroblast faollashuvida ishtirok etadi, chunki IGFs/IGF-1R o'qi stromal fibroblastning CAFga o'tishi bilan bog'langan. c-Myc faollashtirilgandan so'ng, IGFBP-6 ning pasayishi fibroblast faollashuvi va mobilizatsiyasini sezilarli darajada oshiradi va insonning asosiy ko'krak saratoni fibroblastlarining kimyotaktik kuchini oshiradi. Yuqorida aytib o'tganimizdek, TGF- IGFBP-6 [12,13] da bostiruvchi rolga ega. Qizig'i shundaki, TGF- kanserogenezning dastlabki bosqichlarida o'simtani bostiruvchi sifatida ishlaydi va keyinchalik uning promouteri bo'ladi, chunki uning haddan tashqari ifodalanishi invaziya uchun zarur bo'lgan hodisalarni boshlash orqali bevosita o'simta metastazini qo'zg'atishi mumkin [77,78]. Ushbu ma'lumotlar TGF-ning bir xil jarayonda vositachi va bostiruvchi sifatida ikki tomonlama rolini tasdiqlaydi. Shunday qilib, IGFBP-6 ko'krak epiteliya hujayralarining onkogen faollashuvi bilan bog'liq bo'lib, TMEni qayta qurishga bevosita yordam beradi va o'simta invaziyasini oshiradi [68]. Fibroblast o'sish omili-2 va IGFBP-6 ikkalasi ham angiogen omil bo'lgan Vazohibin-2 tomonidan ko'krak saratonida faollashadi [79]. IGFBP-6 shuningdek, CAF ni tartibga solishda hal qiluvchi rol o'ynaydi, epitelial-mezenximal o'tishda ishtirok etadi va glioma hujayralari migratsiyasiga hissa qo'shadi. Shuningdek, bu oshqozon, yo'g'on ichak va to'g'ri ichak adenokarsinomalarida CAF infiltratsiyasi bilan bog'liq bo'lib, uning TME dagi muhim rolini asoslaydi [80]. IGFBP-6 prostata saratoni bilan og'rigan bemorlarda nazorat sub'ektlari bilan solishtirganda sezilarli darajada kamayadi. Saraton hujayralarining ko'payishi va rivojlanishi immun hujayra infiltratsiyasining mikro muhitini shakllantirish orqali osonlashadi. Saraton rivojlanishi davomida TME immun hujayra infiltratsiyasini ham o'zgartiradi va IGFBP-6 B hujayralari, CD{24}}T hujayralari, CD{25}}T hujayralari, neytrofillar, makrofaglar va DK bilan bog'liq bo'lgan bemorlarda. oshqozon saratoni [80].

Qizig'i shundaki, Wnt va Hedgehog (Hh) signalizatsiya yo'llari ham IGFBP- 6 reglamentida ishtirok etadi [5]. Hh yo'li hujayra rivojlanishi uchun juda muhim va bu yo'lning tartibga solinishi ko'plab saraton kasalliklarida uchraydi [81]. IGFBP{3}} darajalari prostata CAFlarida oddiy prostata fibroblastlariga qaraganda yuqoriroq va ularning darajalari Hh signali bilan tartibga solinadi [82,83]. Hh yo'li saraton kasalligida GLI Family Sinc Finger 1 bilan aberrant tarzda faollashadi, bu promotor hududlarni bog'lash orqali hujayraning omon qolishini ta'minlaydi va kolorektal karsinoma va oshqozon osti bezi saratonida IGFBP-6 va Bcl-2 genlarining transkripsiyasini osonlashtiradi [84, 85]. Ushbu murakkab stsenariyda bizning yaqinda olib borgan ishimiz IGFBP-6/SHH/Toll-o'xshash retseptor4 o'qi miyelofibrozning asosiy mikromuhitini o'zgartirishda ishtirok etishini va IGFBP-6 SHH faollashuvida markaziy rol o'ynashi mumkinligini ko'rsatdi. fibrotik jarayondagi yo'l [58]. Bax LA Hh yo'li faollashgandan keyin IGFBP-6 oshishi IGF faolligini tartibga solishga qarshi tartibga soluvchi javob bo'lishi yoki Hh yo'lida IGFBP-6 uchun mustaqil rolni ifodalashi mumkin, deb hisobladi [5] .

Shakl 2. Saraton rivojlanishi paytida fibroblastlar va TMEdagi IGFBP-6 harakatlari. IGFBP-6 ni tartibga solishda ishtirok etuvchi sitokin, kimyokin va molekulyar tarmoqlarning sxematik tasviri, natijada fibroblast faollashuvini, o'simta invaziyasini nazorat qilish va saraton rivojlanishi davrida o'sma mikro muhitini saqlashda ishtirok etadi. (SHH: Sonic Hedgehog; VASH: Vasohibin; CAFS: Saraton faollashtirilgan fibroblastlar. Kulrang strelka uchlari IGFBP-6 faollashuvini bildiradi, boshsiz strelkalar esa IGFBP-6 inaktivatsiyasi va tartibga solinmaganligini bildiradi. Tasvirlar kreditlari: [47,48]).

6. Xulosalar

IGFBP-6 reglamenti [5]. Hh yo'li hujayra rivojlanishi uchun juda muhim va bu yo'lning tartibga solinishi ko'plab saraton kasalliklarida uchraydi [81]. IGFBP{3}} darajalari prostata CAFlarida oddiy prostata fibroblastlariga qaraganda yuqoriroq va ularning darajalari Hh signali bilan tartibga solinadi [82,83]. Hh yo'li saraton kasalligida GLI Family Sinc Finger bilan aberrant ravishda faollashadi.

Ma'lumotnomalar

1. Rajaram, S.; Baylink, DJ; Mohan, S. Sarum va boshqa biologik suyuqliklardagi insulinga o'xshash o'sish omilini bog'laydigan oqsillar: tartibga solish va funktsiyalar. Endokr. Rev. 1997, 18, 801–831. [CrossRef]

2. Vang, S.; Chi, K.; Vu, D.; Hong, Q. Buyrak kasalligida insulinga o'xshash o'sish faktorini bog'lovchi oqsillar. Old. Farmakol. 2021, 12, 807119. [CrossRef] [PubMed]

3. Allard, JB; Duan, C. IGF-bog'lovchi oqsillar: nima uchun ular mavjud va nima uchun juda ko'p? Old. Endokrinol. 2018, 9, 117. [CrossRef] [PubMed]

4. Bax, LA IGFBP harakatlariga oid so'nggi ma'lumotlar-6. J. Cell Commun. Signal. 2015, 9, 189–200. [CrossRef] [PubMed]

5. Bax, LA IGFBP biologiyasi bo'yicha hozirgi g'oyalar-6: IGF-II inhibitori emasmi? O'sish gormoni. IGF Res. 2016, 30–31, 81–86. [CrossRef]

6. Bax, LA IGF-bog'lovchi oqsillar. J. Mol. Endokrinol. 2018, 61, T11–T28. [CrossRef]

7. Allen, J.E.; Wynn, TA Th2 immunitetining evolyutsiyasi: to'qimalarni buzuvchi patogenlarga tezkor ta'mirlash reaktsiyasi. PLoS patogi. 2011, 7, e1002003. [CrossRef] [PubMed]

8. Diaz, A.; Allen, J. Immun javob profillarini xaritalash: gelmint immunologiyasidan paydo bo'lgan stsenariy. Yevro. J. Immunol. 2007, 37, 3319–3326. [CrossRef]

9. Gieseck, RL, 3-chi; Uilson, MS; Wynn, to'qimalarni tiklash va fibrozda TA 2-toifa immunitet. Nat. Rev. Immunol. 2018, 18, 62–76. [CrossRef]

10. Atlas, HP Onlaynda mavjud: https://www.proteinatlas.org/ENSG00000167779-IGFBP6/immune+cell (2022-yil 24-yanvarda kirish mumkin).

11. Arango Duke, G.; Descoteaux, A. Makrofag sitokinlari: immunitet va yuqumli kasalliklarda ishtirok etish. Old. Immunol. 2014, 5, 491. [CrossRef]

12. Martin, JL; Baxter, R. Onkogen ras ko'krak saratoni hujayralarida o'sish inhibitori insulinga o'xshash o'sish faktorini bog'laydigan protein -3 (IGFBP-3) ga qarshilikni keltirib chiqaradi. J. Biol. Kimyo. 1999, 274, 16407–16411. [CrossRef] [PubMed]

13. Liu, Y.; Tsushima, T.; Miyakava, M.; Isozaki, O.; Yamada, X.; Xu, ZR; Iwamoto, Y. Madaniyatdagi inson fibroblastlaridan insulinga o'xshash o'sish faktorini bog'lovchi oqsillarni (IGFBPs) ishlab chiqarishga sitokinlarning ta'siri. Endokr. J. 1999, 46, S63–S66. [CrossRef] [PubMed]

14. Gabbitas, B.; Canalis, E. Osteoblastlarda insulinga o'xshash o'sish omilini bog'laydigan protein-6 ifodasining o'sish omili regulyatsiyasi. J. Hujayra. Biokimyo. 1997, 66, 77–86. [CrossRef]

15. Denis, X.; Jadidizoda, A.; Amini Nik, S.; Van Dam, K.; Aerts, S.; Alman, BA; Kassiman, JJ; Tejpar, S. IGFBP -6 ni desmoid o'smalarda beta-katenin tomonidan sezilarli darajada pastga regulyatsiya qilingan gen sifatida aniqlash. Onkogen 2004, 23, 654-664. [CrossRef] [PubMed]

16. Buechler, MB; Pradhan, RN; Krishnamurti, AT; Koks, C.; Kalviello, AK; Vang, AW; Yang, YA; Tam, L.; Caothien, R.; Ruz-Girma, M.; va boshqalar. Fibroblast nasl-nasabining to'qimalarga o'zaro tashkil etilishi. Tabiat 2021, 593, 575–579. [CrossRef]

17. Liso, A.; Kapitanio, N.; Gerli, R.; Conese, M. Isitmadan immunitetga: IGFBP uchun yangi rol-6? J. Cell Mol. Med. 2018, 22, 4588–4596. [CrossRef]

18. Basu, S.; Srivastava, PK Isitmaga o'xshash harorat hsp90 induksiyasi orqali dendritik hujayralarning kamolotini keltirib chiqaradi. Int. Immunol. 2003, 15, 1053–1061. [CrossRef]

19. Liso, A.; Castellani, S.; Massenzio, F.; Trotta, R.; Puccarini, A.; Bigerna, B.; De Luka, P.; Zopoli, P.; Castiglione, F.; Palumbo, MC; va boshqalar. Gipertermiyaga duchor bo'lgan inson monotsitlaridan kelib chiqqan dendritik hujayralar aniq gen ekspresyon profilini va IGFBP6 ning selektiv yuqori regulyatsiyasini ko'rsatadi. Oncotarget 2017, 8, 60826–60840. [CrossRef]

20. Alunno, A.; Bistoni, O.; Manetti, M.; Kafaro, G.; Valentini, V.; Bartoloni, E.; Gerli, R.; Liso, A. Romatoid artritda insulinga o'xshash o'sish faktorini bog'laydigan protein 6: mumkin bo'lgan yangi kimyotaktik omil? Old. Immunol. 2017, 8, 554. [CrossRef]

21. Konez, M.; Pace, L.; Pignataro, N.; Katucchi, L.; Ambrosi, A.; Di Gioia, S.; Tartalya, N.; Liso, A. Insulinga o'xshash o'sish omilini bog'laydigan oqsil 6 gipertermiya va dendritik hujayralardagi oksidlovchi stressda hujayradan tashqari vesikulalarda chiqariladi, lekin monositlarda emas. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 4428. [CrossRef]

22. Xie, L.; Tsaprailis, G.; Chen, QM Insulinga o'xshash o'sish faktorini bog'laydigan oqsilning proteomik identifikatsiyasi-6 Inson diploid fibroblastlaridan kelib chiqadigan subletal H2O2 stressi bilan qo'zg'atilgan. Mol. Hujayra. Proteom. 2005, 4, 1273–1283. [CrossRef] [PubMed]

23. Chjan, C.; Lu, L.; Li, Y.; Vang, X.; Chjou, J.; Liu, Y.; Fu, P.; Gallicchio, MA; Bax, L.; Duan, C. Qon tomir endotelial hujayralarida IGF bog'lovchi oqsil-6 ifodasi gipoksiya bilan qo'zg'atiladi va o'simta angiogenezida salbiy rol o'ynaydi. Int. J. Saraton 2012, 130, 2003–2012. [CrossRef] [PubMed]

24. Jeon, H.-J.; Park, J.; Shin, J.-H.; Chang, M.-S. Inson mezenximasining ildiz hujayralaridan ajralib chiqadigan insulinga o'xshash o'sish omilini bog'laydigan protein-6 IGF-1R-vositachiligi signalizatsiyasi orqali neyronlarni himoya qiladi. Int. J. Mol. Med. 2017, 40, 1860–1868. [CrossRef]

25. Reynolds, A.; Lauri, C.; Mosley, RL; Gendelman, HE oksidlovchi stress va neyrodegenerativ kasalliklarning patogenezi. Int. Rev. Neyrobiol. 2007, 82, 297–325. [CrossRef]

26. Konez, M.; D'Oria, S.; Castellani, S.; Trotta, R.; Montemurro, P.; Liso, A. Insulinga o'xshash o'sish omili-6 (IGFBP-6) neytrofillarning oksidlanish portlashini, degranulyatsiyani va kimyotaksisni rag'batlantiradi. Yallig'lanish. Res. 2018, 67, 107–109. [CrossRef]

27. Chen, Y.-R.; Lai, P.-L.; Chien, Y.; Li, P.-H.; Lay, Y.-H.; Ma, H.-I.; Shiau, C.-Y.; Vang, K.-C. Parkinson kasalligining kalamush modelida inson tishlari eksfoliatsiyalangan sut tishlari ildiz hujayralaridan kelib chiqqan omillar tomonidan buzilgan vosita funktsiyalarini yaxshilash. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3807. [CrossRef] [PubMed]

28. Rey, S.; Britschgi, M.; Gerbert, C.; Takeda-Uchimura, Y.; Bokschi, A.; Blennov, K.; Fridman, LF; Galasko, DR; Jutel, M.; Karydas, A.; va boshqalar. Plazma signalizatsiya oqsillariga asoslangan klinik Altsgeymer tashxisining tasnifi va prognozi. Nat. Med. 2007, 13, 1359–1362. [CrossRef]

29. Longhitano, L.; Forte, S.; Orlando, L.; Grasso, S.; Barbato, A.; Vikario, N.; Parenti, R.; Fontana, P.; Amorini, AM; Lazzarino, G.; va boshqalar. GPR81 / IGFBP6 o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik laktat metabolizmini va oksidlovchi stressni modulyatsiya qilish orqali ko'krak bezi saratoni rivojlanishiga yordam beradi. Antioksidantlar 2022, 11, 275. [CrossRef]

30. Uhlen, M.; Karlsson, MJ; Zhong, V.; Tebani, A.; Pou, C.; Mayks, J.; Lakshmikant, T.; Forsström, B.; Edfors, F.; Odeberg, J.; va boshqalar. Inson qon hujayralarida protein kodlovchi genlarning genom bo'yicha transkriptomik tahlili. Fan 2019, 366, eaax9198. [CrossRef]

31. Kim, S.-D.; Kang, SA; Kim, Y.-V.; Yu, HS; Cho, K.-S.; Roh, H.-J. Allergik havo yo'llarining yallig'lanishini yog'li ildiz hujayralaridan olingan hujayradan tashqari pufakchalar bilan bostirish bilan bog'liq bo'lgan o'pka genlarini skrining va funktsional yo'l tahlili. Stem Cells Int. 2020, 2020, 5684250. [CrossRef]

32. Vaillancourt, VT; Bordelo, M.; Laviolette, M.; Laprise, C. Astma va astma bilan bog'liq fenotiplarda ekspressiya naqshidan genetik assotsiatsiyaga qadar. BMC Res. Eslatmalar 2012, 5, 630. [CrossRef] [PubMed]

33. Laprise, C.; Sladek, R.; Ponton, A.; Bernier, M.-C.; Hudson, TJ; LaViolette, M. Astmada differentsial tarzda ifodalangan bronxial shilliq qavat genlarining funktsional sinflari. BMC Genom. 2004, 5, 21. [CrossRef] [PubMed]

34. Park, JH; Li, ShV; Kim, IT; Shin, BS; Cheong, SW; Cho, UH; Ha, MJ; Oh, in vivo va in vitro IGFBP-6 va IL-5R alfa subunit genlarining GS TCDD-yuqoriga regulyatsiyasi. Mol. Hujayralar 2001, 12, 372–379. [PubMed]

35. Vu, SZ; Roden, DL; Vang, C.; Holliday, H.; Xarvi, K.; Cazet, AS; Merfi, KJ; Pereyra, B.; Al-Eryani, G.; Bartonicek, N.; va boshqalar. Insonning uch marta salbiy ko'krak saratonida immunitetdan qochish bilan bog'liq stromal hujayralar xilma-xilligi. EMBO J. 2020, 39, e104063. [CrossRef]

36. Smeed, J.; Uotkins, C.; Gossner, A.; Xopkins, J. Ekspressiya profili qo'y paratuberkulyozining ikkita kasallik shakllari o'rtasidagi immuno-yallig'lanish genini ifodalashdagi farqlarni ochib beradi. Veter Immunol. Immunopatol. 2010, 135, 218–225. [CrossRef]

37. Kusens, Bosh vazir; Jeffers, A.; Colvin, C. In vitro Mycobacterium paratuberculosis ta'siriga uchragan Jon kasalligi ijobiy sigirlarning periferik qon mononuklear hujayralarida gen ekspressiyasining tez va vaqtincha faollashishi. Mikrob. Patog. 2004, 36, 93–108. [CrossRef]

38. Chjan, M.; Chjan, S. T hujayralari fibroz va fibrotik kasalliklarda. Old. Immunol. 2020, 11, 1142. [CrossRef]

39. Rozenblum, J.; Macarak, E.; Piera-Velazkes, S.; Ximenez, SA Inson fibrotik kasalliklari: fibroz tadqiqotlaridagi hozirgi muammolar. Usullari Mol. Biol. 2017, 1627, 1–23.

40. Ong, VH; Karulli, MT; Xu, S.; Xon, K.; Lindal, G.; Ibrohim, DJ; Denton, CP MCP-3 va TGFbeta o'rtasidagi o'zaro suhbat fibroblast kollagen biosintezini rag'batlantiradi. Exp. Hujayra Res. 2009, 315, 151–161. [CrossRef]

41. Koppe, J.-P.; Patil, CK; Rodier, F.; Krtolica, A.; Beausejour, CM; Parrinello, S.; Xodjson, JG; Chin, K.; Desprez, P.-Y.; Campisi, J. Insonga o'xshash qarilik bilan bog'liq bo'lgan sekretor fenotipi fiziologik kislorodga bog'liq bo'lgan sichqon hujayralarida saqlanadi. PLoS ONE 2010, 5, e9188. [CrossRef]

42. Konermann, A.; Lossdörfer, S.; Yager, A.; Chen, Y.; Götz, W. In vitroda periodontal ligament hujayralarida insulinga o'xshash o'sish omili 2 va insulinga o'xshash o'sish omilini bog'lovchi protein 6 ning autoregulyatsiyasi. Ann. Anat. Anat. Anz. 2013, 195, 527–532. [CrossRef] [PubMed]

43. Savada, K.; Takedachi, M.; Yamamoto, S.; Morimoto, C.; Ozasa, M.; Ivayama, T.; Li, CM; Okura, H.; Matsuyama, A.; Kitamura, M.; va boshqalar. Yog 'to'qimasidan olingan ko'p naslli progenitor hujayralardan trofik omillar periodontal ligament hujayralarining sitodifferentsiatsiyasiga yordam beradi. Biokimyo. Biofizika. Res. Kommun. 2015, 464, 299–305. [CrossRef] [PubMed]

44. Fu, S.; Ley, V.; Dai, L.; Yuan, QL; Liu, L.; Chjou, X.; Chjan, J.; Chjan, YJ Butun ekzom ketma-ketligi disk degeneratsiyasi naslida yangi IGFBP6 variantini aniqladi. Genet. Sinov. Mol. Biomark. 2017, 21, 580–585. [CrossRef] [PubMed]

45. Sanches, C.; Mazzucchelli, G.; Lambert, C.; Kombin, F.; Depau, E.; Henrotin, Y. OAda sklerotik va sklerotik bo'lmagan subkondral suyakdan olingan osteoblastlardan sekretomani taqqoslash: pilot tadqiqot. PLoS ONE 2018, 13, e0194591. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Panebianco, CJ; Deyv, A.; Charytonowicz, D.; Sebra, R.; Iatridis, JC Sigirlar kaudal intervertebral disklarining bir hujayrali RNK-ketmalash atlasi: gomeostazda alohida rollarga ega bo'lgan heterojen hujayra populyatsiyalarining kashfiyoti. FASEB J. 2021, 35, e21919. [CrossRef]

47. UniProt konsortsiumi. UniProt: 2021 yilda universal oqsil ma'lumotlar bazasi. Nuklein kislotalari Res. 2021, 49, D480–D489. [CrossRef]

48. Smart Servier Medical Art. Onlaynda mavjud: https://smart.servier.com/ (2022-yil 23-fevralda kirilgan).

49. Ong, VH; Evans, LA; Shiven, X.; Fisher, IB; Rajkumar, V.; Ibrohim, DJ; Qora, CM; Denton, CP Monocyte chemoattractant protein 3 fibroz vositachisi sifatida: tizimli sklerozda haddan tashqari ekspressiya va 1-turdagi qattiq teri sichqonchasi. Artrit reum. 2003, 48, 1979–1991. [CrossRef]

50. Rayxa, C.; Krouford, J.; Gan, BS; Fu, P.; Bax, LA; O'Gorman, DB IGF-II va IGFBP-6 Dupuytren kasalligida hujayra qisqarishi va proliferatsiyasini tartibga soladi. Biochim. Biofizika. Acta 2013, 1832, 1511–1519. [CrossRef]

51. Kritensson, A.; Ash, JJA; DeLisle, RKRK; Gaspar, FWFW; Ostroff, R.; Grubb, A.; Lindström, V.; Bruun, L.; Uilyams, SSA Glomerulyar filtratsiya tezligining inson plazmasi proteomiga ta'siri. Proteom. Klin. Ilova. 2018, 12, e1700067. [CrossRef]

52. Jarkovska, Z.; Rosika, M.; Krshek, M.; Sulkova, SD; Xaluzik, M.; Yustuva, V.; Lacinova, Z.; Marek, J. Oxirgi bosqich buyrak kasalligi bo'lgan bemorlarda plazma grelin darajasi. Fiziol. Res. 2005, 54, 403–408.

53. Seseke, F.; Thelen, P.; Ringert, R.-H. cDNA mikroarray tahlili orqali spontan tug'ma bir tomonlama obstruktiv uropatiyaning hayvon modelining tavsifi. Yevro. Urol. 2004, 45, 374–381. [CrossRef] [PubMed]

54. Stanley, TL; Fourman, LT; Chjen I.; McClure, CM; Feldpausch, MN; Torriani, M.; Kori, EK; Chung, RT; Li, H.; Kleiner, ED; va boshqalar. IGF-1 va IGF-bog'lovchi oqsillarning alkogolsiz yog'li jigar kasalligida kasallikning og'irligi va glikemiya bilan aloqasi. J. Klin. Endokrinol. Metab. 2021, 106, e520–e533. [CrossRef] [PubMed]

55. Martines-Kastilo, M.; Rosike-Oramas, D.; Madina-Avila, Z.; Peres-Hernandez, JL; La Tijera, FH-D.; Santana-Vargas, D.; Montalvo-Jave, EE; Sanches-Avila, F.; Torre, A.; Kershenobich, D.; va boshqalar. Jigar fibrozining rivojlanishida insulinga o'xshash o'sish omilini bog'lovchi oqsillarni differentsial ishlab chiqarish. Mol. Hujayra. Biokimyo. 2020, 469, 65–75. [CrossRef]

56. Xu, S.; Jiang, J.; Chjan, Y.; Chen, T.; Chju, M.; Fang, C.; Mi, Y. Proteomika orqali o'tkir miokard infarkti uchun potentsial plazma oqsili biomarkerlarini kashf qilish. J. Torak. Dis. 2019, 11, 3962–3972. [CrossRef] [PubMed]

57. Liu, Y.; Xuan, V.; Vu, J.; Zou, S.; Qu, L. IGFBP6 integratsiyalashgan bioinformatika tahlili va eksperimental tekshirishga ko'ra, beqaror karotid aterosklerotik plaklarda past tartibga solinadi. J. Ateroskler. Tromb. 2020, 27, 1068–1085. [CrossRef] [PubMed]

58. Longhitano, L.; Tibullo, D.; Vikario, N.; Giallongo, C.; La Spina, E.; Romano, A.; Lombardo, S.; Moretti, M.; Masiya, F.; Koda, ARD; va boshqalar. IGFBP-6/sonic hedgehog/TLR4 signalizatsiya o'qi birlamchi miyelofibrozda suyak iligi fibrotik transformatsiyasini boshqaradi. Qarish 2021, 13, 25055–25071. [CrossRef]

59. Gentilini, A.; Feliers, D.; Pinzani, M.; Vudruff, K.; Abboud, S. Inson jigar stellat hujayralarida insulinga o'xshash o'sish omilini bog'lovchi oqsillarning tavsifi va regulyatsiyasi. J. Hujayra fiziol. 1998, 174, 240–250. [CrossRef]

60. Klahr, S. Siydik chiqarish yo'llarining obstruktsiyasi. Semin. Nefrol. 2001, 21, 133–145. [CrossRef]

61. Stanley, TL; Fourman, LT; Feldpausch, MN; Purdi, J.; Chjen I.; Pan, CS; Aepfelbaxer, J.; Buckless, C.; Tsao, A.; Kellogg, A.; va boshqalar. Tesamorelinning OIVdagi alkogolsiz yog'li jigar kasalligiga ta'siri: randomizatsiyalangan, ikki marta ko'r, ko'p markazli sinov. Lancet OIV 2019, 6, e821–e830. [CrossRef]

62. Berezin, A.E.; Berezin, AA O'tkir miokard infarktidan keyin yurakni salbiy qayta qurish: eski va yangi biomarkerlar. Dis. Markerlar 2020, 2020, 1215802. [CrossRef]

63. Takenaka, K.; Shimoda, K.; Akashi, K. Birlamchi miyelofibrozni tashxislash va boshqarish bo'yicha so'nggi yutuqlar. Koreyalik J. Intern. Med. 2018, 33, 679–690. [CrossRef] [PubMed]

64. Palumbo, GA; Stella, S.; Pennisi, MS; Pirosa, C.; Fermo, E.; Fabris, S.; Kattaneo, D.; Iurlo, A. Miyeloproliferativ neoplazmalarda yangi texnologiyalarning roli. Old. Onkol. 2019, 9, 321. [CrossRef] [PubMed]

65. Latagliata, R.; Polverelli, N.; Tieghi, A.; Palumbo, GAM; Breccia, M.; Sabattini, E.; Villari, L.; Riminuchchi, M.; Valli, R.; Katani, L.; va boshqalar. JAK2V617F-musbat muhim trombotsitemiya va erta birlamchi miyelofibrozni taqqoslash: mutatsiya yuki va gistologiyaning ta'siri. Gematol. Onkol. 2018, 36, 269–275. [CrossRef] [PubMed]

66. Jiang, X.; Xegde, S.; DeNardo, DG o'simta bilan bog'liq fibroz o'simta immunitetining regulyatori va immunoterapiyaga javob sifatida. Saraton immunol. Immuno-boshqa. 2017, 66, 1037–1048. [CrossRef] [PubMed]

67. Pitt, JM; Marabelle, A.; Eggermont, A.; Soria, J.-C.; Kroemer, G.; Zitvogel, L. O'simta mikro muhitini nishonga olish: saratonga qarshi immunitet reaktsiyalari va immunoterapiya uchun to'siqni bartaraf etish. Ann. Onkol. 2016, 27, 1482–1492. [CrossRef]

68. De Vinchentso, A.; Belli, S.; Franko, P.; Teleska, M.; Iakkarino, I.; Botti, G.; Carriero, MV; Ranson, M.; Stoppelli, MP Parakrinni jalb qilish va IGFs/IGF-1R o'qi orqali ko'krak epiteliya hujayralarini ifodalovchi c-Myc tomonidan fibroblastlarni faollashtirish. Int. J. Saraton 2019, 145, 2827–2839. [CrossRef]