Qarishda immunitet xotirasi: mikrobiota, miya, metabolizm va epigenetikani qamrab oluvchi keng istiqbol 2-qism

Iltimos, murojaat qilingoscar.xiao@wecistanche.comqo'shimcha ma'lumot uchun

Metabolizm va immun xotiraning o'zaro ta'siri

Metabolizm va metabolik yallig'lanish - bu qarishga ta'sir qiladigan va ta'sir qiladigan asosiy jarayonlar. 2-toifa qandli diabet, yurak-qon tomir kasalliklari va semirish kabi metabolik kasalliklar ham yoshga bog'liq kasalliklar hisoblanadi. Ushbu shartlar surunkali yallig'lanish bilan birga keladi, bu metaflamatsiya deb ataladi, bu ozuqa moddalarining ko'pligi tufayli yuzaga keladi. Triggerlar har xil bo'lishi mumkin bo'lsa-da, metayallanish va yallig'lanishning asosiy mexanizmlari juda o'xshash.

Mitoxondriyal disfunktsiya, qarigan hujayralar va hujayra qoldiqlarining to'planishi va yallig'lanish kabi tug'ma immunitet reaktsiyalarining giperaktivatsiyasi ikkala jarayonga ham yordam beradi [120]. Shuning uchun, ularni qaytarish uchun xronologik qarish va yoshga bog'liq metabolik kasalliklarda hujayra qarishi, metabolizm va yallig'lanish o'rtasidagi o'zaro bog'liqlikni tushunish juda muhimdir.

T hujayralari metabolizmi

Sokin T hujayralari asosan katabolik jarayonlardan foydalanadi, faollashtirilgan hujayralar esa protein ishlab chiqarish va ko'payishni qo'llab-quvvatlash uchun anabolik jarayonlarga tayanadi. Hujayralar anabolik yo'llarni qo'zg'atish uchun sutemizuvchilarning rapamisin (mTOR) maqsadi bo'lgan muhim serin/treonin kinazni faollashtirishi kerak [121]. O'sish va ko'payish jarayonida mTOR glyukoza tashish va glikolizni ham tartibga soladi.Cistanche tubulosa dozasi RedditGlikoliz energiya ishlab chiqarishning asosiy yo'llaridan biridir. Bir glyukoza molekulasidan atigi 2 ta adenozin trifosfat (ATP) molekulasi hosil bo'lishi mumkin bo'lsa-da, u energiya jihatidan samarali bo'lmasa ham, u faol va ko'payadigan T hujayralari uchun zarur bo'lgan juda tez energiya ishlab chiqaradi[122]. Glyukozani qayta ishlash ATP hosil qiladi, NADH va piruvat. Keyin piruvat laktatga aylanadi va glikoliz holatida sut kislotasi sifatida eksport qilinadi yoki oksidlovchi fosforlanish (OXPHOS) uchun boshqa yo'l bilan mitoxondriyalarga tashiladi.

Iltimos, ko'proq bilish uchun shu yerni bosing

OXPHOS ancha samarali bioenergetik yo'l bo'lib, har bir glyukoza molekulasidan 36 ta ATP molekulasini ishlab chiqaradi [123]. Bunday holda, piruvat atsetil-KoA ga aylanadi va NADH va FADH2 elektron donorlari orqali elektron tashish zanjiriga (TCA) bog'langan trikarboksilik kislota aylanishiga (TCA tsikliga) kiradi. TCA siklini aminokislotalar va yog 'kislotalarining oksidlanishi bilan to'ldirish mumkin. Yog 'kislotalarining oksidlanishi (FAO) asosan energiyaga kam talabga ega bo'lgan hujayralar tomonidan qo'llaniladi va CD8 xotirasi va CD4 va Treg rivojlanishida muhim rol o'ynaydi [124]. Faollashtirilgan T xujayralari glutaminning so'rilishini kuchaytiradi va TCA sikliga kiradigan -ketoglutarat hosil qilish uchun glutaminolizni amalga oshiradi.

Bundan tashqari, TCA tsikli metabolitlari energiya ishlab chiqarishdan tashqari immunitet funktsiyalarini tartibga solishi mumkin. Masalan, atsetil-KoA giston atsetilatsiyasi uchun asosiy kofaktor rolini o'ynaydi [125]. Faollashtirilgan T hujayralarida giston atsetilatsiyasi orqali IFNy ishlab chiqarish uchun atsetil-KoA talab qilinadi [126]. Asetil-KoA, shuningdek, mitoxondriyal oqsillarni atsetilatsiyasiga hissa qo'shadi [127], bu ham tug'ma, ham adaptiv immunitet hujayralari uchun katta funktsional oqibatlarga olib keladi [128].

Sokin sodda T hujayralari energiya ehtiyojlarini OXPHOS [129] yordamida qondiradi.cistanche n h n n yIL-7 va TCR signalizatsiyasi ularning metabolik tartibga solinishi va omon qolishi uchun zarurdir [130, 131]. T hujayralari faollashganda, effektor funktsiyalari va biomassa hosil bo'lishi uchun darhol energiyaga ehtiyoj paydo bo'ladi. Hujayralar glyukoza tashuvchisi 1 (GLUT1) kabi tashuvchilarni tartibga soladi va fosfoinositid 3-kinaz (PI3K) -AKT-mTOR o'qi va mitogen bilan faollashtirilgan protein kinaz (MAPK) kabi yo'llar orqali sitokin ishlab chiqarishni rag'batlantiradigan aerob glikoliz bilan shug'ullanadi. signalizatsiya[132]. Glikolitik kalit effektor funktsiyalari uchun talab qilinadi, masalan, IFNy ishlab chiqarish, lekin ko'payish uchun muhim emas[133]. OXPHOS ko'payish va omon qolish maqsadlari uchun ham ishlatilishi mumkin. Faollashtirilgan T xujayralari funktsional ravishda glikolizga tayansa ham, OXPHOS albatta o'chirilmaydi: OXPHOS oligomisin bilan inhibe qilinganida, T hujayralarining faollashishi va ko'payishi bloklanadi [133].

Garchi ular dam olish holatida OXPHOS va FAO ga tayansa ham, xotira T hujayralari antijen bilan uchrashganda tez va samarali javob berishlari kerak. Shuning uchun ular sodda T hujayralariga qaraganda tezroq glikolizga o'tishlari mumkin [134]. Kattaroq mitoxondriyal massa va kuchli mitoxondriyal zahira nafas olish qobiliyati ushbu bioenergetik afzallik bilan bog'langan [135, 136]. Bundan tashqari, mitoxondriyal sintez xotira T hujayralarining rivojlanishi va faoliyati uchun zarurdir [137].

Qarishning T hujayra metabolizmiga ta'siri

P38 MAPK faolligining oshishi qarigan T hujayralarining xususiyatlaridan biridir. P38 ni inhibe qilish telomeraza faolligini, proliferatsiyani, avtofagiyani va mitoxondriyal moslikni mTOR-dan mustaqil ravishda yaxshilaydi [17]. MAPK inhibisyonu, shuningdek, grippga qarshi emlangan eski sichqonlarda T hujayralari va antikor javoblarini kuchaytiradi [138].

PI3K-da funktsiyani oshiradigan mutatsiyalar bo'lgan bemorlarda sodda T-hujayralari yo'q bo'lib ketgan, ammo keksa odamlarda bo'lgani kabi, sensent effektor hujayralari to'plangan [139]. Rapamitsin bilan davolash bilan mTOR faolligini inhibe qilish bu bemorlarda qarigan fenotipni qisman tiklaydi. Shuning uchun, haddan tashqari faol PI3K/AKT/mTOR signalizatsiyasi T-hujayralarning qarish omillaridan biri sifatida tavsiya etiladi.

Keksa sodda T hujayralarida mitoxondrial massa yuqoriroq, ammo qiziqarlisi shundaki, nafas olish zanjiri genlarining transkripsiyaviy pastga regulyatsiyasi tufayli mitoxondrial nafas olish qobiliyati kamroq bo'ladi [140]. Bundan tashqari, keksa sodda T hujayralarida bir uglerodli metabolizm fermentlari etishmaydi va format va glitsin, bir uglerodli metabolizm metabolitlari bilan qo'shimchalar hujayraning omon qolishini va faollashishini yaxshilaydi [14].

Avtofagiya T-hujayra xotirasini yaratish uchun muhim ahamiyatga ega va spermidin tomonidan otofagiya induksiyasi keksa sichqonlarda grippga qarshi emlashga qarshi CD8 va T hujayralarining javoblarini yaxshilaydi [142]. Keksa yoshdagi CD4 va xotira T hujayralari yuqori tartibga solingan oksidlovchi fosforlanishni, reaktiv kislorod turlarini (ROS) ishlab chiqarishni va yog 'kislotasi oksidlanishini ko'rsatadi [143].bioflavonoidlarUlar, shuningdek, yosh hujayralar bilan solishtirganda, Sirtuin 1 (SIRT1), NADga bog'liq deatsetilazning yuqori ifodasiga ega. SIRT1 va AMPK, ikkita muhim oziq moddalarni sezuvchi molekulalar va mTOR ning salbiy regulyatorlari bir-biriga ijobiy ta'sir ko'rsatadi [144]. CD4 va xotira hujayralaridan farqli o'laroq, qarish bilan bog'liq bo'lgan terminal farqlangan xotira CD8 va CD28-T hujayralari yuqori glikolitik sig'imga ega, bu ularning pastga regulyatsiya qilingan SIRTI ifodasi bilan bog'liq [145].

CD8 plus TEMRA hujayralari glikoliz va glutaminoliz bilan bog'liq genlarning yuqori ifodasiga ega va sodda va EM hujayralari bilan solishtirganda kattaroq ATP hovuziga ega [146]. TEMRA hujayralarida yuqori tartibga solingan glikolitik transkripsiyaga qaramasdan, bazal glikoliz darajalari sodda va EM hujayralariga o'xshaydi. EM hujayralari singari, TEMRA hujayralari faollashgandan so'ng glikoliz va OXPHOSni tezda oshirishi mumkin [146]. Funktsiya nuqtai nazaridan, TEMRA hujayralari qarigan holatiga va mitoxondrial funktsiyaning buzilganligiga qaramay, sitotoksiklik va sitokin ishlab chiqarishga qodir [17, 36].

Immunosensensiyani rag'batlantirish uchun ma'lum bo'lgan uzoq muddatli CMV infektsiyasi, shuningdek, T hujayralarining hujayra metabolizmini o'zgartiradi, glyukoza so'rilishini oshiradi, glikolizni rag'batlantiradi, lipid raflarini qayta tuzatadi va xolesterin metabolizmini buzadi [147, 148]. Bundan tashqari, umrbod CMV tufayli surunkali yallig'lanish. infektsiya oshqozon osti bezi hujayralarini buzadi va keksa odamlarda 2-toifa diabet xavfini oshiradi [149].

B hujayra metabolizmi

T hujayralarini tartibga soluvchi metabolik yo'llar, shuningdek, B hujayralarining ishlashi uchun zarurdir, ammo B hujayralarining metabolizmi bo'yicha ko'p tadqiqotlar o'tkazilmagan. B xujayrasi antigenni BCR tomonidan tan olingandan so'ng faollashtirilganda va T hujayra yordami bilan PI3K/AKT/mTOR signalizatsiyasini faollashtiradi [150]. Faollashtirilgan T hujayralari singari, faollashtirilgan B hujayralari ham biomassani oshirish va ko'payish uchun tez energiya ishlab chiqarishga muhtoj. Natijada, kislorod iste'moli, OXPHOS va mitoxondriyal qayta qurish [151] bilan birga glyukoza va glutaminni qabul qilish kuchayadi. OXPHOS va TCA siklining glutamin bilan to'ldirilishi B hujayralarining o'sishi va faoliyati uchun muhim bioenergetik yo'llar sifatida taklif qilingan, glyukoza esa ajratilishi mumkin edi [152].

Tadqiqot shuni ko'rsatdiki, faollashtirilgan B hujayralari ko'proq mitoxondriyaga ega, ammo shunga o'xshash miqdordagi mitoxondriyal DNK mavjud, bu faollashtirilganda mitoxondriyal replikatsiya emas, balki bir nechta nukleoidlar bilan sodda B hujayrali mitoxondriyalarning bo'linishi sodir bo'lishini ko'rsatdi [152]. Boshqa bir tadqiqot mitoxondriyal qayta qurish va ROS darajalari faollashtirilgan B hujayralari taqdirini aniqlashini taklif qildi. Mitoxondriyal massasi ko'paygan va faollashtirilganda ROS darajasi yuqori bo'lgan hujayralar sinf o'tish rekombinatsiyasi uchun mo'ljallangan, mitoxondriyal massasi kamaygan hujayralar esa plazma hujayralari differentsiatsiyasiga uchraydi [153].

GKlarda faollashtirilgan B hujayralarining energiya ehtiyojlari tez-tez o'zgarib turadi [154].qancha cistanche olish kerakGipoksik yorug'lik zonasida hujayralar kamroq kislorod iste'mol qiladi va ko'proq glikolitik bo'ladi.mTORC1 bu erda glikolizni tartibga solish uchun zarur emas, lekin u c-Myc bilan birgalikda hujayralarning ijobiy tanlanishi va qorong'i zonaga ko'chishi uchun juda muhimdir. proliferatsiya va somatik gipermutatsiya uchun [155,156].

Cistanche qarishga qarshi bo'lishi mumkin

GKning kamolotiga erishgandan so'ng, hujayra xotira B hujayralariga differensiallashganda, dominant OXPHOS bilan metabolik holat tinchroq bo'ladi. Biroq, mTORC1 va glikolizning tezda qayta faollashishi, keyinchalik antikor ishlab chiqaradigan plazmablastlarga differensiatsiya qilish uchun mumkin [157]. Bundan tashqari, xotira B hujayralarida yuqori bazal autofagiya mavjud bo'lib, bu ularning antijen bilan uchrashgunga qadar omon qolishlari uchun zarurdir [158,159].

GClar, shuningdek, soniyada minglab antikorlarni ishlab chiqarishi mumkin bo'lgan uzoq muddatli plazma hujayralarini chiqaradi. Bu, tabiiyki, juda energiya talab qiladi. mTORC1 plazma hujayralarini yaratish va antikor sintezi uchun zarurdir [160]. Plazma hujayralari glyukozani yuqori darajada o'zlashtiradi, ammo glyukozaning ko'p qismi protein glikozillanishi uchun ishlatiladi [161]. Shunga qaramay, glyukoza tashuvchisi Glute o'chirilganda plazma hujayralarining omon qolishi va antikor ishlab chiqarilishi buzildi [162]. Shuningdek, glikoliz bilan ta'minlangan piruvatning mitoxondrial importi plazma hujayralarini uzoq muddatli saqlash uchun juda muhimdir [161].

Nihoyat, to'qimalarda yashovchi B1 B hujayralari glikolizda va OXPHOSda boshqa B hujayralariga, klassik antitana ishlab chiqaruvchi va xotira B hujayralariga qaraganda faolroqdir. Bundan tashqari, autofagiya mitoxondrial funktsiya va B1 hujayralarining o'zini yangilashi uchun juda muhimdir [163].

Qarishning B hujayra metabolizmiga ta'siri

B hujayralarining metabolizmi qanday tartibga solinishi va organizmlarning yoshiga ta'sir qilishi haqida kamroq adabiyot mavjud. Tadqiqot shuni ko'rsatdiki, keksa odamlarda antikorlarni chiqaradigan B hujayralari SIRTI ifodasi kamroq bo'lgan va yuqori SIRT1 darajalari ko'plab gripp virusi shtammlariga yaxshi antikor reaktsiyasi bilan bog'liq [164]. Bundan tashqari, keksa odamlarning sodda va faollashtirilgan B hujayralari biroz kamroq glikolitik quvvatga ega va OXPHOSning sezilarli darajada kamaygan. Sichqonlarda, keksa B hujayralari yosh hamkasblari kabi glikoliz va OXPHOS tezligiga ega edi, ammo stimulyatsiya qilinganida OXPHOSni yanada kuchaytira olmadi[165] ]. Biroq, hujayralar energiyaga bo'lgan ehtiyojni qondirish uchun glikolizni tartibga solishga muvaffaq bo'ldi.

Leptin, adipotsitlar tomonidan chiqariladigan yallig'lanishga qarshi gormon, semiz odamlarning qon aylanishida yuqoriroqdir [166]. Semiz bo'lmagan odamlar orasida leptin kontsentratsiyasi qariyalarda sezilarli darajada oshadi [167]. Sarumdagi leptinning ko'pligi ham zaiflik bilan ijobiy bog'liq [168]. Leptin ta'siridan so'ng, yosh ozg'in odamlarning B hujayralari transkripsiya profili va antikor sekretsiyasi [167] bo'yicha keksa ozg'in va yosh semiz odamlarning B hujayralari kabi profilni namoyish etadi. Leptin, shuningdek, in vitroda B hujayralaridan grippga xos antikor ishlab chiqarishni kamaytiradi. Semirib ketish B hujayralarining emlashga bo'lgan javoblarini buzishi ma'lum va tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, leptin buning uchun qisman javobgar bo'lishi mumkin [169].

Bundan tashqari, antikorlarning transkripsiyadan keyingi glikosillanishi ularning funktsiyasini modulyatsiya qiladi va o'zgartirilgan glikozillanish naqshlari qarish bilan bog'liq [170,171]. 4-Galaktosiltransferaza faolligi yoshga qarab ortadi [172], bu hali oʻrganilmagan boʻlsa-da, funksional oqibatlarga olib kelishi mumkin.

O'rgatilgan immunitetdagi metabolizm

Metabolik qayta dasturlash xromatinni qayta qurish bilan bir qatorda o'qitilgan immunitet (tug'ma immunitet xotirasi deb ham ataladi) asosidagi asosiy mexanizmlardan biridir. Aslida, metabolik o'zgarishlar epigenetik o'zgarishlarga olib kelishi mumkin, chunki ba'zi metabolitlar, masalan, atsetil-KoA, epigenetik fermentlarni tartibga solishi mumkin[173]. Fumarat epigenetik o'zgarishlarni boshqaradigan TCA metabolitlarining bir misolidir. U o'z-o'zidan o'qitilgan immunitetni keltirib chiqarishi mumkin va bu jarayon davomida uning to'planishi IL-6 va TNF promotorlarida giston 3 lizin 4 trimetilatsiyasini keltirib chiqaradi [104]. Bu fumaratning lizinga xos histon demetilaz KDM5 faolligini inhibe qilishi bilan bog'liq.

AKT/mTOR/HIFl yo'li glyukan bilan o'rgatilgan monositlarda aerob glikolizni qo'zg'atishning eng muhim yo'lidir[174]. -glyukan tomonidan o'rgatilgan immunitetdan farqli o'laroq, BCG nafaqat glikolizni, balki OXPHOSni ham tartibga soladi [175]. Glyutaminoliz va xolesterin sintezi - glyukan tomonidan o'rgatilgan immunitet uchun boshqa muhim metabolik yo'llardir [104]. Ushbu yo'llarni to'xtatish bu jarayonlarni in vitro va in vivo bloklaydi. BCG ham glutaminolizni keltirib chiqaradi va glutamin mavjudligi o'qitilgan javob uchun muhimdir [175].

Xolesterin sintezining o'zi o'rgatilgan immunitet uchun muhim emas, balki oraliq mevalonatning to'planishi. Mevalonat ishlab chiqarishni blokirovka qilish o'rgatilgan immunitetni inhibe qiladi, mevalonatning o'zi esa insulinga o'xshash o'sish omili 1 (IGF1) retseptorlari va mTORni faollashtirish orqali monositlarda o'rgatilgan immunitetni keltirib chiqarishi mumkin [176].cistanche nimaBundan tashqari, glikoliz va mevalonat yo'llaridagi o'zgarishlar nafaqat monositlarda, balki HSPClarda ham kuzatiladi[108].

Tug'ma immunitet xotirasining mikrobial bo'lmagan induktori bo'lgan oxLDL ham glikolizni, ham kislorod iste'molini tartibga soladi va yuqori glyukoza mavjudligi o'rgatilgan immunitet reaktsiyasini yanada kuchaytiradi [103]. Xuddi shunday, katexolamin tomonidan o'rgatilgan immunitet glikoliz va kislorod iste'molining kuchayishi bilan birga keladi. Shunisi e'tiborga loyiqki, tug'ma immunitet xotirasining turli induktorlari uchun o'ziga xos metabolik qayta ulanishlar farq qilishi mumkin. Masalan, aldosteron bilan stimulyatsiya yuqori glikoliz yoki OXPHOS bilan bog'liq emas, balki yog 'kislotalari sinteziga bog'liq [177].

Hozircha, o'qitilgan immunitet reaktsiyalari va ular bilan bog'liq metabolik holatlar qarish kontekstida tavsiflanmagan. Biroq, qariyalarda BCG emlash bo'yicha davom etayotgan bir nechta keng miqyosli tadqiqotlar tez orada BCG tomonidan o'rgatilgan immunitetning keksa immunitet hujayralarining metabolizmiga ta'sirini yoritib beradi (NCT04537663, NCT04417335).

Immun xotirasida epigenetik o'zgarishlarning roli

Epigenetik o'zgarishlarga genning ishlashini tartibga soluvchi giston modifikatsiyalari va DNK metilatsiyasi kiradi. Ushbu modifikatsiyalar dinamik bo'lib, hayot davomida barcha hujayralar va to'qimalarga ta'sir qiladi. Atrof-muhit va turmush tarzi, shuningdek, qarish epigenetik keskin o'zgarishlarga olib kelishi mumkin. Ushbu ko'rib chiqish uchun biz yoshga bog'liq epigenetik modifikatsiyalar tug'ma va adaptiv immun xotirani qanday o'zgartirishiga e'tibor qaratamiz.

Adaptiv immunitetda DNK metilatsiyasi

DNK metilatsiyasi metil guruhini sitozinning 5-uglerodiga o'tkazish orqali yuzaga keladigan eng keng tarqalgan epigenetik modifikatsiyadir [178]. DNK metilatsiyasi har doim ham pastroq gen ifodasini ko'rsatmaydi; ammo, gen promotorlarida metilatsiya odatda zaif TF ulanishi va kamaytirilgan transkripsiya bilan bog'liq [179]. Biologik jins, genetik fon, atrof-muhit omillari va yoshi DNK metilatsiyasi profiliga ta'sir qiladi [180]. Ushbu omillar orasida yoshga bog'liq metilatsiya juda yaxshi tavsiflangan. Shunisi e'tiborga loyiqki, biologik yoshni turli to'qimalar yoki hujayralardagi ba'zi CpG saytlarining metilatsiya darajasiga qarab bashorat qilish uchun turli matematik modellar ishlab chiqilgan [180-182].

Yoshning o'sishi DNKda metillanish belgilarining progressiv yo'qolishi bilan bog'liq [183], ammo ba'zi gen promotorlarida ham g'ayritabiiy gipermetilatsiya naqshlari kuzatilgan [184]. Metilatsiya landshaftidagi o'zgarishlar CD4 va T hujayralarida CD28 birgalikda ogohlantiruvchi oqsilning yo'qolishi yaxshi xarakterlangan qarish belgilaridan biri bo'lib, T hujayralari faollashuvi va differentsiatsiyasining buzilishiga olib keladi. CD28 plus va CD28 "l T hujayralarining metillanish profillarini taqqoslash TCR signalizatsiyasi va sitotoksik reaktsiyasi bilan bog'liq bo'lgan 296 ta differentsial metillangan genlarni aniqladi [194]. Bundan tashqari, yallig'lanishning faollashuvida ishtirok etgan genlarning ifodasi CD28nul T hujayralarida yuqori bo'lganligini ko'rsatadi. Bu hujayralar yuqori faollashuvdan oldingi holatga ega. Boshqa bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, o'rta va keksa yoshdagi guruhlardagi CD4 plus T hujayralarining BACH2 lokusuda metilatsiyaning kuchayishi BACH2 ekspressiyasining pasayishiga olib keladi [195].BACH2 immunitetni tartibga soluvchi rolga ega. javoblar, CD4 plyus T hujayralari differentsiatsiyasini modulyatsiya qiluvchi va yallig'lanishni nazorat qiladi [196]. Umuman olganda, DNK metilatsiyasi naqshidagi o'zgarishlar CD4 plyus T hujayralarining keksa odamlarda yanada yallig'lanishiga yordam beradi.

Bir nechta tadqiqotlar faollashuv va kasalliklar [197-200] paytida B hujayralarining DNK metilatsiyasi profilini yoritadi; ammo, B hujayralari yoshga bog'liq metilatsiya o'zgarishlar ta'sir yoki yo'qligini hali ma'lum emas.

Adaptiv immunitetdagi giston modifikatsiyalari

N-terminal giston dumlari asetillanish, metillanish, fosforlanish, ubikvitatsiya va sumoillanishni o'z ichiga olgan translatsiyadan keyingi enzimatik modifikatsiyalar uchun maqsaddir [201]; ammo, bu sharh giston tuzilishini tartibga soluvchi eng yaxshi tavsiflangan o'zgarishlar bo'lgan metilatsiya va atsetilatsiyaga qaratiladi. Metil guruhlari gistonga giston metiltransferazalari bilan qo'shiladi va giston demetilazalar tomonidan chiqariladi [202]. Giston 3 lizin 4 (H3K4me3), giston 3 lizin 36 (H3K36) va giston 3 lizin 79 (H3K79) trimetilatsiyasi ochiq va faol transkripsiyalangan hududlar bilan bog'langan [203]. Boshqa tomondan, giston 3 lizin 9 (H3K9me), giston 3 lizin 27 (H3K27me) va histon 4lizin 20 (H4K20me) mono-metilatsiyasi yopiq va faol bo'lmagan xromatin hududlari bilan bog'liq. Bundan tashqari, giston asetilatsiyasi bo'shashgan xromatin tuzilishi va gen transkripsiyasining kuchayishi bilan bog'liq [204]. Giston atsetiltransferazalari lizin atsetilatsiyasini katalizlaydi, histon deasetilazlar (HDACs) esa modifikatsiyani teskari qiladi [205]. Gistonlarning translatsiyadan keyingi modifikatsiyalari nafaqat genlarning mavjudligi va transkripsiyasiga ta'sir qiladi, balki muqobil qo'shilish, DNK replikatsiyasi va ta'mirlashni ham modulyatsiya qiladi [206]. Gistonlarda gistonlar va epigenetik belgilar qarish bilan o'tadi. Qadimgi sichqonlardan olingan HSC'lar yosh HSC'larga qaraganda ko'proq H3K4me3 va H3K27me3 cho'qqilariga ega [186]. Bundan tashqari, CLP regulyatorlaridan biri bo'lgan FLT3 ekspressiyasi eski HSC'larda H3K27me3 tufayli kamaydi, bu zaif limfoid differentsiatsiya potentsiali o'rtasidagi bog'liqlikni ko'rsatadi. keksa yoshdagi HSCs. Yosh va keksa monozigot egizaklar ustida olib borilgan keng qamrovli tadqiqot shuni ko'rsatdiki, qarish davridagi xromatin modifikatsiyalari irsiy emas [207]. Bundan tashqari, giston modifikatsiyasi profillari ma'lum darajada yosh odamlarda bir hil va keksa odamlarda heterojendir. Giston modifikatsiyalaridagi heterojenlik odamlarda, shuningdek, keksa yoshdagi hujayralar turlarida kuzatildi.

Epigenetik o'zgarishlar keksa odamlarda CD8 plus T hujayralarida kuzatilgan asosiy nuqsonlarning asosiy sabablaridan biridir. Yoshlarga qaraganda keksalarda T hujayra signalizatsiyasi bilan bog'liq genlarning kuchaytiruvchi va promotor hududlarida ko'proq yopiq xromatin hududlari kuzatiladi [208]. Bundan tashqari, -7R, xotira CD8 plus T hujayralarida, keksalarda bir nechta yopiq xromatin cho'qqilari bilan bog'liq eng yuqori genlardan biridir. IL-7 T va B hujayralarining gomeostazini va saqlanishini ta'minlaganligi sababli, keksa odamlarda zaif IL-7 signalizatsiya adaptiv immunitetning buzilishining asosiy sababi bo'lishi mumkin [209]. Bundan tashqari, keksa yoshdagi sodda CD8 plyus hujayralari yadroviy nafas olish omili 1 (NRF1) bilan zaif bog'lanish bilan bog'liq bo'lgan gen promouterlarida xromatinga kirish qobiliyatiga ega [140]. NRF1 ning oksidlovchi fosforillanishdagi rolini inobatga olgan holda, xromatin faolligining pasayishi keksa odamlarda CD8 T hujayralari almashinuvining buzilishini qisman tushuntirishi mumkin [210]. Tadqiqotning boshqa muhim topilmalari shundan iboratki, ochiq xromatin hududlari xotira hujayrasi profili bilan bog'liq va keksa odamlarda promouterlardan foydalanish imkoniyati kamayadi.

DNK metilatsiyasi bo'limida aytib o'tilganidek, CD4 plus T hujayralarida BACH2 ifodasining yoshga bog'liq pasayishi kuzatiladi. BACH2 geni transkripsiyasining pasayishiga olib keladigan yana bir mexanizm immunitetning qarishida kuzatilgan Menin etishmovchiligi bilan bog'liq [211]. Menin BACH2 ifodasini uning lokusuga bog'lash va giston asetilatsiyasini saqlab turish orqali qo'zg'atadi. Meninning BACH2 lokusuga ulanishining pasayishi va keyinchalik BACH2 ekspressiyasining pasayishi CD4 plus T hujayralarida immunosensensiyaga yordam beradi. Keksa va yosh sichqonlarda B hujayra prekursorlaridagi epigenetik o'zgarishlarni o'rganuvchi tadqiqot bu o'zgarishlarni gen ifodalari bilan bog'ladi [212]. Bu shuni ko'rsatdiki, keksa pre-B hujayralari insulin retseptorlari substrati 1 (IRSI) ning promotor joyida H3K4me3 ni yo'qotadi, bu pastroq transkripsiya bilan bog'liq. Suyak iligidagi B hujayralarining rivojlanishi uchun insulin signalizatsiyasi zarur bo'lganligi sababli [213], insulin o'sish omili (IGF) signalining pasayishi B hujayralari rivojlanishidagi nuqsonlarga olib kelishi mumkin.

Epigenetik qayta dasturlash o'rgatilgan immunitetning o'ziga xos belgisi sifatida

Aniq epigenetik profil birinchi haqoratdan keyin o'qitilgan immunitet reaktsiyalarini tartibga soladi. Muayyan infektsiyalar yoki stimulyatsiyalar natijasida astarlangan hujayralar epigenetik qayta dasturlashdan o'tadi, bu ularga yallig'lanish va metabolizm bilan bog'liq genlarning transkripsiyasini osonlashtirish orqali geterologik infektsiyaga kuchliroq javob berishga imkon beradi [106].

H3K4me3 - glyukan bilan davolashdan so'ng monositlardagi birinchi xarakterli epigenetik belgidir [91]. Keyingi tahlillar shuni ko'rsatdiki, H3K4me3 cho'qqilari TNF, IL6, IL18, DESTINY va MYD88 genlarining promotor joylarida boyitilgan, bu gen transkripsiyalari ushbu hududlarda faolroq ekanligini ko'rsatadi. Bundan tashqari, ko'tarilgan H3K27ac o'qitilgan hujayralardagi yaxshi tavsiflangan giston belgisi bo'lib, glikoliz va PI3K / AKT yo'lining faollashuviga yordam beradi [174, 214]. H3K4me3 va H3K27ac ni boyitishdan tashqari, sitokin ishlab chiqarish va glikoliz bilan bog'liq genlarning promouterlarida H3K9me3 ning kamayishi aniqlandi [175]. H3K9me3 repressiv belgi bo'lganligi sababli, kamaytirilgan trimetilatsiya ochiq kromatin hududlari mavjudligini ko'rsatadi. Ushbu tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, o'qitilgan immunitet reaktsiyalari epigenetik modifikatsiyalar bilan modulyatsiya qilinadi, bu esa kuchaytirilgan sitokin reaktsiyalarini va o'ziga xos metabolik o'zgarishlarni osonlashtiradi. O'qitilgan hujayralar umumiy epigenetik profilga ega; ammo, turli ogohlantirishlar kichik noyob epigenetik o'zgarishlarga olib kelishi mumkin.

Infektsiyalar va ba'zi stimulyatsiyalar DNK metilatsiyasi profilida, shuningdek, tug'ma immun hujayralarining gistonlarida iz qoldiradi [215]. Tadqiqotlar DNK metilatsiyasining BCG vaktsinasidan so'ng antimikobakteriyalarga javob berishda rolini ko'rsatib, javob beruvchilarni javob bermaganlardan ajratadi [216,217]. BCG vaktsinasiga javob beruvchilar yallig'lanish genlarining promouterlarida DNK metilatsiyasining pasayishi bilan tavsiflanadi [216]. Biroq, DNK (de) metilatsiyasining o'ziga xos bo'lmagan himoya reaktsiyalarining rivojlanishida bevosita rol o'ynashi hali ham tekshirilmoqda.

Kattalardagi kabi, o'qitilgan immunitet qariyalarda giston modifikatsiyalari bilan modulyatsiya qilinadi. Giamarellos-Bourboulis va uning hamkasblari yaqinda qariyalarda BCG vaktsinasi bilan sitokin ishlab chiqarishning ko'payishi TNF va IL6 genlarining promotor hududlarida H3K27 asetilatsiyasi bilan birga kelganligini ko'rsatdi [113]. Biroq, kattalar va keksa odamlar o'rtasida tug'ma immun xotira rivojlanishidan keyingi epigenetik farqlarni solishtirish va o'rgatilgan immunitet kontekstida qarish epigenetik belgilarga qanday ta'sir qilishini o'rganish uchun keyingi tadqiqotlar kafolatlanadi.

Ichak mikrobiotasini modulyatsiya qiluvchi immun xotirasi

Qarish insonning butun tanasida o'zgarishlarga olib keladi va u erda yashaydigan trillionlab mikroblar bundan mustasno emas. Ichak mikrobiotasining tarkibi va xilma-xilligi go'daklik davrida dinamik ravishda o'zgarib turadi, balog'at yoshida nisbatan barqaror bo'lib qoladi va qarilik bilan pasayishni boshlaydi [218].

Mikrobiota va adaptiv immun tizimining o'zaro ta'siri

Ichak mikrobiotasi ma'lum darajadagi immunitet reaktsiyasini qo'zg'atish va yallig'lanishni nozik sozlash orqali adaptiv immunitet tizimini tarbiyalashda muhim rol o'ynaydi. Masalan, ichakdagi kommensal Bacteroides fragilis CD4 va T hujayralarining T yordamchi 1 (Th1) va Th2 [219] ga differentsiatsiyasini kuchaytiradi va tartibga soladi. immun gomeostazini saqlash uchun IL-10 ishlab chiqaradi. Boshqa tomondan, ichakning limfoid follikulalaridagi Tregs va Th17 hujayralari B hujayralari sinfini almashtirishni keltirib chiqaradi, natijada IgA sekretsiyasi [220,221]. B hujayralaridan mikrobiota bilan bog'liq bo'lgan IgA, IgM va IgG sekretsiyasi ham T hujayralari yordamisiz TLR signalizatsiya faollashuvi orqali sodir bo'ladi [22].

Moslashuvchan immunitet tizimi tug'ma immunitet tizimi vositachiligida kommensal ichak mikroblariga qarshi yallig'lanish reaktsiyasini cheklashi mumkin. B hujayralari tomonidan ishlab chiqarilgan IgA foydali mikroorganizmlarga qarshi yallig'lanish reaktsiyasini nazorat qiluvchi barqaror xost-mikrob o'zaro ta'sirining bir qismi sifatida tushuntiriladi [223]. Bundan tashqari, ichak Treg hujayralari metabolik mahsulotlar va kommensallar kabi ichak antijenlari uchun TCRlarni ifodalaydi, tanadagi boshqa Treglar esa o'z-o'zidan antijenler uchun TCRlarni ifodalaydi [224]. Shunday qilib, ichak Treglari ichak antijenlariga qarshi immunitet reaktsiyalarini bostiradi va immunoregulyatsion rol o'ynaydi. ichakdagi roli.

Mikrobiota adaptiv immun tizimining rivojlanishini qanday hayratlanarli darajada shakllantirishi mikrobsiz sichqonlarda ham ko'rsatildi: ichakda mikrobial turlarning etishmasligi ikkilamchi limfoid to'qimalarning rivojlanishidagi nuqsonlar [225] va past IgA ishlab chiqarish[226] va Th17 kamayishi bilan tavsiflanadi. hujayralar va Treglar [227]. Shuni ta'kidlash kerakki, ichakdagi mikrobial turlar tomonidan ishlab chiqarilgan qisqa zanjirli yog 'kislotalari (SCFAs) immun tizimining rivojlanishiga va javoblariga katta hissa qo'shadi [228].

Sog'lom ichak mikrobiota tarkibi odamlarni kasalliklardan himoya qilishda muhim ahamiyatga ega. Misol tariqasida, IgA va plazma xujayralari va ichakda paydo bo'lgan plazmablastlarni ajraladigan IL-10 sichqonlarda qo'zg'atilgan eksperimental otoimmün ensefalomielitga qarshilik ko'rsatadi [229]. Boshqa bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, ichak mikrobiotasi S.pneumoniae va K. pneumoniae tomonidan qo'zg'atilgan respirator infektsiyalardan GM-CSF va IL{3}}A sekretsiyasini qo'zg'atish orqali himoya qiladi [230].

Qarishda disbiyozning roli

Ichak disbiyozi, mikrob turlarining nomutanosibligi, yosh bilan ortadi va ko'plab sog'liq muammolari bilan bog'liq [231]. Shu bilan birga, qarish davrida immunitet hujayralarining hujayra va molekulyar o'zgarishlari ichak mikrobiotasining tarkibi va faoliyatiga ta'sir qiladimi yoki yoshga bog'liq disbiyoz immunitetning zaif reaktsiyalarini keltirib chiqaradimi, aniq emas. Ehtimol, ikkalasi ham bir vaqtning o'zida haqiqatdir, ammo bu savolni hal qilish uchun ichak mikrobiota-immun tizimining o'zaro ta'sirini yaxshiroq tushunish kerak.

Inson yoshi ulg'aygan sari, Bifidobacterium kabi ba'zi foydali bakteriyalar turlarining kamayishi patogen turlarning, ya'ni Enterobacteriaceae [232] o'sishi bilan almashtiriladi. Keksa odamlarda Firmicutesning kamayishi va proteobakteriyalarning ko'payishi ham qayd etilgan [233]. Bundan tashqari, ichak disbiyozi bir qancha yoshga bog'liq kasalliklar, jumladan, semizlik [234], 2-toifa diabet [235], Altsgeymer kasalligi [236] va infektsiyalarning ko'payishi [237-239] bilan bog'liq. Keksa odamlarda dysbioz bilan bog'liq surunkali yallig'lanish, qarigan va uxlab yotgan o'simta hujayralarining zaiflashgan fagotsitozi va o'simtaga xos CD8 plyus T hujayralarining faollashuvining buzilishi tufayli saraton rivojlanish xavfi ham yuqori bo'ladi [240].

Disbiyoz, shuningdek, keksa odamlarda ortiqcha yallig'lanishni va bir qator asoratlarni, shu jumladan ichakning oqishi va oshqozon-ichak trakti funksiyalarining sustlashishini qo'zg'atish orqali turli yoshga bog'liq patologiyalar va erta o'limning asosiy sababi bo'lishi taklif qilindi [228]. Shunga ko'ra, mikrobial turlarning ma'lum bir tarkibi va xilma-xilligi keksa odamlarning sog'lig'i, jismoniy tayyorgarligi va omon qolish darajasini oshirish bilan bog'liqdir [241,242]. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, sog'lom qariyalar mikrobiota tarkibida o'ziga xos siljishni boshdan kechirishadi, zaif keksalarda esa bu drift yo'q [242]. Bundan tashqari, qarish davrida bakterioidlarning ko'p bo'lishi keyingi 4-yil davomida omon qolish darajasining pasayishi bilan bog'liq. 15 yillik kuzatuv bilan olib borilgan yana bir so'nggi ishda Enterobacteriaceae ko'pligi keksalarda oshqozon-ichak va nafas olish sabablari bilan bog'liq o'limlar bilan sezilarli darajada bog'liqligi haqida xabar berilgan [243].

Disbiyoz ichak to'siqlarining yaxlitligidagi nuqsonlarga olib kelishi mumkin, bu esa bakterial turlarning xost to'qimalariga ko'chishiga olib keladi. Ushbu bakteriyalar neytrofillar va farqlangan Th17 hujayralarini jalb qilish orqali yallig'lanishni keltirib chiqaradi [244]. Misol uchun, ichak to'sig'idagi nuqsonlar natijasida yuzaga keladigan gram-musbat patobiontlar E.gallinarumning translokatsiyasi Th17 reaktsiyasini va autoantikor ishlab chiqarishni keltirib chiqaradi [245].

Akkermansiya - ichak to'sig'ining yaxlitligini himoya qilish uchun ko'rsatilgan foydali kommensal [228] va antikor va T hujayralarining javoblarini kuchaytiradi [246]. Akkermansiyaning yo'qolishi keksa odam bo'lmagan primatlar va sichqonlarda insulin qarshiligi bilan bog'liq [247. Butirat va Akkermansiyaning ko'pligi kamayishi ichakdan oqishni oshiradi, bu esa o'z navbatida yallig'lanishga qarshi reaktsiyalarni oshiradi.

Boshqa tomondan, odamlarda o'tkazilgan tadqiqot, Akker-maniya keksa odamlarda ko'proq ekanligini ma'lum qildi [248]. Bundan tashqari, Akkermansiya sarum IgA va CD8 plyus T hujayralari bilan sezilarli darajada korrelyatsiya qilingan va keksa odamlarda CD4 plyus T hujayralari bilan salbiy bog'liq edi. Keksa odamlarda kamroq tarqalgan bakterioidlar o'rta yosh guruhida qon zardobidagi IgG darajasi va CD4 plus T hujayralarining ko'pligi bilan ijobiy bog'liq edi. Xulosa qilib aytganda, ushbu tadqiqot adaptiv immunitet tizimi va ichak mikrobiota tarkibi o'rtasidagi bog'liqlikni ta'kidlaydi, garchi ular o'rtasidagi to'g'ridan-to'g'ri aloqa yo'q.

Mikrobiota keksalarda kasallikning kechishi va vaktsina reaktsiyalariga ham ta'sir qiladi. Odamning immunitet tanqisligi virusi (OIV) uchun antiviral terapiya muvaffaqiyatli bo'lsa va bemorlarning umr ko'rish davomiyligini oshirsa ham, OIV va keksa odamlar HV bilan kasallangan keksalarga qaraganda ko'proq qo'shma kasalliklardan aziyat chekishadi. OIV va keksa odamlarda 55 yoshdan oshgan odamlarga qaraganda CD4 plus Tcell va CD8 plyus Tsellar kamroq bo'ladi[249]. Bundan tashqari, CD4 plus Tcell soni past bo'lgan odamlarda ichakdagi Prevotella ko'pligi sezilarli darajada yuqori. Prevotella ilgari yurak-qon tomir kasalliklari bilan bog'liq edi [250], ammo uning immunitet tizimi bilan o'zaro ta'siri hali aniq emas. Ichak mikrobiotasidagi yoshga bog'liq o'zgarishlar emlashdan keyin immunitetning zaiflashishiga yordam beradi [251]. Ba'zi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, probiyotik qo'shimchalar keksa odamlarda grippga qarshi vaktsinadan keyin antikor titrlarini oshiradi [252-255], ba'zi tadqiqotlar esa cheklangan yoki hech qanday ta'sir ko'rsatmagan [87,256,257]. Natijalarning o'zgarishi bir nechta omillarga, jumladan, namuna hajmi, probiyotiklar turi va etkazib berish yo'li bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Shunga qaramay, tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, mikrobiotadagi nomutanosiblik immunitetning zaiflashishiga olib keladi va sog'lom tarkibni tiklash keksalarda vaktsina reaktsiyasini yaxshilash uchun foydali bo'lishi mumkin.

Gut Microbiota tomonidan tug'ma immun xotira induktsiyasi

Moslashuvchan immunitet hujayralari sifatida tug'ma immunitet tizimining a'zolari ichak mikrobiotasi bilan chambarchas ta'sir o'tkazadi. Bir nechta tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, mikrobiota hujayralarni mikrobial antijenler va SCFAlar bilan to'ldirish yoki tolerantizatsiya qilish orqali immun xotira rivojlanishini tartibga solishi mumkin. Masalan, qo'ziqorin hujayra devori komponenti -glyukan va BCG mos ravishda Dectin-1 va NOD2 signalizatsiya yo'llari orqali harakat qiladi [91,100]. Dectin-1 va Nod-o'xshash retseptorlari (NLR) ichakdagi turli hujayralar, shu jumladan immun bo'lmagan hujayralarda topilganligi sababli, bu hujayralar ichak mikrobiomasiga ta'sir qilishlari sababli immun xotirasini rivojlantirishni taklif qilish maqsadga muvofiqdir. . Ushbu dalilni qo'llab-quvvatlagan holda, ichak mikrobiotasidan olingan peptidoglikan bo'laklari neytrofillarni o'ldirish qobiliyatini rag'batlantiradigan tug'ma immunitet tizimini mustahkamlashi ko'rsatildi [258].

Bundan tashqari, ichak mikrobiotasi sichqonlarni infektsiyadan himoya qilish uchun miyelopoezni keltirib chiqarishi ko'rsatildi [259], xuddi -glyukan qo'llash orqali o'rgatilgan immunitet induktsiyasidan so'ng sichqonlarning suyak iligidagi miyeloid progenitatorlar sonining ko'payishiga o'xshaydi [108]. Lipopolisakkarid (LPS), flagellin va -glyukan kabi mikrobiotadan olingan boshqa komponentlar ham ichaklarda o'rgatilgan immunitetni keltirib chiqarishi mumkin, ammo stimulyatorning dozasi immunitet xotirasi yoki bardoshlik reaktsiyasi uchun juda muhimdir [260]. Yuqorida aytib o'tilganidek, o'rgatilgan immunitet keng metabolik va epigenetik dasturlash orqali amalga oshiriladi. Kommensal ichak mikroblari va mikroblar tomonidan ishlab chiqarilgan molekulalar va metabolitlarning o'zlari ham tug'ma, ham adaptiv immunitet hujayralarida bunday o'zgarishlarni keltirib chiqarishi mumkin [261]. Misol uchun, mikroblarga qarshi faollikning oshishiga olib kelishiga qaramay, ichak mikroblari tomonidan ishlab chiqarilgan butirat makrofaglarda o'qitilgan immunitetga qarama-qarshi ta'sir ko'rsatadi, bu ehtimol mTOR faolligining pasayishi va HDAC3 ning inhibisyonidan kelib chiqadi [262].

Shuni ta'kidlash kerakki, immunitetga ega bo'lmagan hujayralar, masalan, fibroblastlar [263], epitelial hujayralar [264] va ichak stromal hujayralari (ISCs) [265], shuningdek, ikkilamchi infektsiyadan keyin yuqori sezgirlikni ko'rsatadigan immunitet xotirasini shakllantirishga qodir. Ikkilamchi bog'liq yoki bog'liq bo'lmagan infektsiya paytida ISClar infektsiyani tezroq tozalashi mumkinligi ko'rsatildi, bu immunitet xotirasi mavjudligini ko'rsatadi [266]. Shuning uchun immunitetga ega bo'lmagan hujayralar ham ichak mikroblari va immunitet tizimi o'rtasidagi gomeostazga hissa qo'shadi.

Ichak mikrobiotasi va tug'ma immun xotirani qo'zg'atish o'rtasidagi kuchli bog'liqlikni hisobga olsak, o'rgatilgan immunitet reaktsiyasi keksa odamlarda disbakterioz bilan tartibga solinishi mumkin, deb taxmin qilish mumkin. Kam o'rgatilgan immunitet reaktsiyasi keksa odamlarni infektsiyalarga ko'proq moyil qilib qo'yishi mumkin. kasallikning patogeneziga hissa qo'shishi mumkin. Biroq, mikrobiotadagi yoshga bog'liq o'zgarishlar tug'ma immunitet xotirasiga qanday ta'sir qilishini tushunish uchun ko'proq tadqiqotlar talab etiladi.

Immun tizimi va miya o'rtasidagi o'zaro suhbat

Qarish DNKning shikastlanishi, chiqindi mahsulotlarning to'planishi, oksidlovchi stress, buzilgan energiya gomeostazi va funktsiyaning buzilishi orqali markaziy asab tizimining (CNS) katta darajada yomonlashishiga olib keladi [267]. Miya va markaziy asab tizimining qolgan qismi bir vaqtlar o'ylanganidek, immunologik jihatdan ajratilmagan: immun tizimi va markaziy asab tizimi o'rtasida keng ko'lamli o'zaro suhbat mavjud. Miya gomeostazi va regeneratsiyasi mustahkam immunitet tizimiga bog'liq [268]. Shu sababli, keksa yoshdagi immunitet tizimining yomonlashishi miyaning qarishi va neyrodegenerativ kasalliklarga yordam beradi va kuchaytiradi.

CNS parenximasida rezident immun hujayra turi mikrogliya bo'lib, u rivojlanishning dastlabki bosqichida sarig' qopidagi ibtidoiy makrofag progenitatorlaridan kelib chiqadi [269]. Mikrogliya sog'lom miyani saqlash uchun juda muhimdir. Ular immun nazoratini amalga oshiradi, infektsiyalarga javob beradi, aylanma immunitet tizimi bilan aloqani tartibga soladi, neyronlar va miyadagi boshqa hujayra turlarini tartibga soladi, hujayra qoldiqlarini, noto'g'ri qatlamlangan oqsillarni, toksik mahsulotlarni va hatto sinapslarni fagotsitozlaydi [270]. Mikroglia qarish bilan o'zgaradi va yoshga bog'liq neyrodegenerativ kasalliklarga yordam beradi [271]. Yoshi bilan ularning fagotsitar qobiliyati pasayadi va ular surunkali past darajadagi yallig'lanish holatiga yordam beradi. Ushbu sharhda immunitet xotirasiga e'tibor qaratilganligi sababli, biz mikro-glia haqida batafsil to'xtalmaymiz va buning o'rniga miya qarishi kontekstida adaptiv immunitet va o'qitilgan immunitetning roliga e'tibor qaratamiz.

Qon-miya to'sig'i (BBB) ​​asosan immunitet hujayralarining miyaga infiltratsiyasini oldini oladi. Shu bilan birga, ba'zi immun hujayra turlari miya omurilik suyuqligida (CSF) va xoroid pleksusda (CP) qon-CSF to'sig'ida mavjud [272]. Miyaning qorinchalarida joylashgan CP, o'rnatilgan kapillyarlarga ega bo'lgan CSF ishlab chiqaruvchi epitelial hujayra tarmog'idir. T hujayralari CPda mavjud bo'lib, ular CP epiteliyasining IFNy ga bog'liq faollashuvi orqali CSFga immun hujayralar savdosini tartibga soladi [273].

Immun hujayralari neyronlarning omon qolishiga va gomeostazda, jarohatlanganda yoki neyrodegenerativ sharoitlarda neyrogenezga hissa qo'shadi [272]. Markaziy asab tizimining shikastlanishi neyronlarning yo'qolishini oldini oladigan himoya T-hujayra javobini keltirib chiqaradi [274]. CD4 plyus limfotsitlar ushbu "neyroprotektiv immunitet" da eng muhim rol o'ynaydi.

Neyroprotektiv T-hujayra immuniteti

CP CD4 va CNS-ga xos antijenlarni taniydigan effektor-xotira feno-tipiga ega T hujayralarini o'z ichiga oladi [275]. Ushbu hujayralar epiteliya va markaziy asab tizimi orqali CSF orqali aylanishdan signallarni qabul qilishi va miya gomeostazini saqlab qolish uchun integratsiyalashgan javobni tashkil qilishi mumkin [276]. Astro-tsitlar, sinapslar va BBB ni saqlashga yordam beradigan hujayra turi, boshqa turli funktsiyalar qatorida, T hujayralari bilan birgalikda etishtirilganda neyroprotektiv fenotipni qabul qiladi va neyron apoptozini kamaytiradi [277]. Orqa miya shikastlanishi paytida CNS-ga xos autoreaktiv T hujayralari shikastlangan joyga ko'chib o'tadi, kist shakllanishiga to'sqinlik qiladi va aksonlarning saqlanishiga hissa qo'shadi [278].

T hujayralari yetishmaydigan sichqonlarda progenitor hujayralarning ko'payishi kamayadi, bu esa yangi neyronlar sonining kamayishiga olib keladi, CNS-ga xos avtoreaktiv T hujayralari ortiqcha bo'lgan transgen sichqonlarda neyrogenez kuchayadi [268]. T-hujayrasidan olingan IFNy sitokinini qo'shish Altsgeymer kasalligi bo'lgan eski sichqonlarda neyrogenezni kuchaytirishi mumkin [279]. CNS-ga xos T hujayralari fazoviy o'rganish va xotira uchun ham juda muhimdir. Immunitet tanqisligi bo'lgan sichqonlarda fazoviy xotira buziladi, lekin hatto keksa sichqonlarda ham immunitet hujayralarining tiklanishi bilan tiklanishi mumkin [280]. Harakatlanuvchi neyron kasalligining amyotrofik lateral skleroz (ALS) modellarida T hujayralari etishmovchiligi kasallikni tezlashtiradi, qayta qurish esa neyroproteksiyani kuchaytiradi va kasallikning rivojlanishini kechiktiradi [281-283]. Shunga qaramay, T hujayralari Parkinson kasalligi [284] sichqoncha modellarida dopaminerjik neyronlarning o'limiga hissa qo'shadi.

T-hujayralari miyani parvarish qilishni yaxshilaydigan mexanizmlardan biri miyadan olingan neyrotrofik omilni (BDNF) tartibga solishdir. Tropomiyozin retseptorlari kinaz B (TrkB) orqali BDNF signalizatsiyasi keng ko'lamli rol o'ynaydi, masalan, kattalar neyrojenezida [285], xotira shakllanishida. , va olish [286,287] va antidepressant muolajalar bilan tartibga solinadi [288]. BDNF darajalari Tcell etishmovchiligi bo'lgan sichqonlarda [268] pastroq. BDNF depressiv xatti-harakatlar va sichqonlarning miyelindan olingan peptid bilan immunizatsiyasi, CNS-ga xos immunitetni yaratish, BDNF darajasini tiklash, neyrogenezni yaxshilash va depressiv xatti-harakatlarni kamaytirish bilan bog'liq [289]. Bundan tashqari, sichqonlarda sog'lom stress reaktsiyasi miya va BDNF darajalarida T hujayralarining savdosi bilan bog'liq. Stressdan kelib chiqadigan tashvishli xatti-harakatlar, shuningdek, miyelindan olingan peptid bilan immunizatsiya bilan kamayadi [290]. Neyronlar va mikrogliyadan tashqari, T hujayralarining o'zlari BDNFni ajratishi ko'rsatilgan [291].

Treglar shuningdek, mikroglial faollashuvni kamaytirish orqali ALSda kasallikning rivojlanishini sekinlashtiradi va himoya qiladi [292]. Altsgeymer kasalligi modellarida Treg transplantatsiyasi kognitiv qobiliyatlarni oshiradi va amiloid plitalarini kamaytiradi [293]. Bundan tashqari, pastroq Treg / Th17 nisbati ko'p sklerozli bemorlarda og'irroq kasallik bilan bog'liq bo'lib, neyronlarga ta'sir qiluvchi zaiflashtiruvchi otoimmün kasallik [294].

Haddan tashqari ko'tarilgan immunitet reaktsiyasi miya faoliyatini buzishi mumkin bo'lsa-da, nozik sozlangan T hujayra immuniteti sog'lom miya gomeostazi va jarohatlardan tiklanish uchun juda muhimdir. Ushbu hodisaga qaratilgan har qanday aralashuv yallig'lanish shikastlanishiga yo'l qo'ymaslik uchun ehtiyotkorlik bilan nazorat qilinishi kerak; ammo adaptiv immunitetning miya salomatligidagi roli haqidagi tushunchalar miya shikastlanishi yoki yoshga bog'liq neyrodegenerativ kasalliklarga qarshi kurashish uchun yangi yo'llarni ochadi.

Mikrogliyada o'qitilgan immunitet

So'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, tug'ma immunitet xotirasi mikroglial hujayralarda paydo bo'lishi mumkin. Bir tadqiqot, LPS tizimli qo'llanilishidan keyin kamida 6 oy davomida mavjud bo'lgan mikrogliyada epigenetik qayta dasturlashni aniqladi [295]. Qizig'i shundaki, bitta LPS in'ektsiyasi mikrogliyada o'qitilgan fenotipni qo'zg'atgan bo'lsa-da, takroriy LPS in'ektsiyasi tolerantlikni keltirib chiqardi. Xuddi shunday, past dozali TNF qo'llanilishi ham mikrogliya mashg'ulotlarini keltirib chiqarishi aniqlandi. Altsgeymer kasalligining sichqoncha modelida o'qitilgan immunitet kasallikni kuchaytirdi, tolerantlik esa uni engillashtirdi. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqot LPS tomonidan qo'zg'atilgan mashg'ulotlarning topilmasini tasdiqladi va tizimli - glyukanni kiritish mikrogliyada o'qitilgan immunitetni ham keltirib chiqarishi mumkinligini ko'rsatdi [296]. Biroq, mikrogliyaning o'rgatilgan fenotipi astarlanishdan ikki kun o'tgach kuzatildi va 7-kuni endi yo'q edi, bu, ehtimol, epigenetik qayta dasturlashning barqaror yo'qligidan dalolat beradi. Shuning uchun turli dozalar va turli xil in'ektsiya rejimlari bilan mashg'ulotlarning kuchi va qat'iyatliligini tekshirishga arziydi.

Miyaning qarishi

Ko'pgina miya funktsiyalari qarish bilan yomonlashadi, ba'zilari hatto hayotning uchinchi o'n yilligidan keyin pasayishni boshlaydi [297]. Buzilgan funktsiyalarga ishlov berish tezligi, muammolarni hal qilish, suyuq fikrlash, idrok etish qobiliyati, og'zaki ravonlik va ish xotirasi kiradi. Biroq, buzilishlar xronologik yoshga mos kelishi shart emas. Bu, aksincha, zararni to'plash va immunitet tizimining miyani ushbu talablarni qondirish uchun nazorat qila olmasligi orqali parvarish qilish talabining ortishi natijasidir. Albatta, qarish, avvalroq muhokama qilingan mexanizmlar orqali immunitet tizimining talabiga ham, qobiliyatsizligiga ham hissa qo'shadi.

Keksa mikrogliya yallig'lanishga qarshi fenotipni rivojlantiradi [298]. Bosh jarohati yoki infektsiyadan so'ng ular sog'lom yosh miya bilan solishtirganda uzoq vaqt davomida yallig'lanishga qarshi sitokinlarni ortiqcha miqdorda ishlab chiqaradilar [299]. Bu yallig'lanish holati inhibe qilingan neyrogenezga olib keladi [300, 301]. Yallig'lanishga qarshi muhit, shuningdek, BDNF va faollikka bog'liq bo'lgan sitoskeletal bilan bog'liq protein kabi uzoq muddatli xotira modulyatorlarini inhibe qiladi va xotira disfunktsiyasini keltirib chiqaradi [299]. Odamlarda aylanib yuruvchi BDNF darajalari yoshga qarab pasayadi va kemiruvchilar modellarida miya darajasining pasayishi ko'rsatilgan [302], bu T hujayralari soni va funktsiyasining yoshga bog'liq pasayishini aks ettirishi mumkin.

Qarish, shuningdek, CD8 effektor xotirasi va T hujayralarining CP va miya membranalariga - miyani qoplaydigan membranalarga jalb qilinishi bilan bog'liq [303]. Ushbu hujayralar gomeostaz paytida mikroglial funktsiyani buzishi, ammo shikastlanishdan keyin yallig'lanishga qarshi sitokin ishlab chiqarishni kuchaytirishi ko'rsatilgan. Bundan tashqari, keksa odamlarda Treg soni ko'tariladi; ammo, ularning migratsiya qobiliyati va funktsiyasi buzilgan, chunki ular neyrodegeneratsiyani nazorat qila olmaydi. Masalan, ko'p sklerozli bemorlarning Treglari kamroq immunosupressiv qobiliyatga ega va miyadagi sklerotik lezyonlarda omon qololmaydilar [304].

Surunkali yallig'lanish holatida, tug'ma immunitet hujayralari odatda sitokin ishlab chiqarishning pasayishiga olib keladigan tolerantlikni namoyon qilsa-da, mikroglia kognitiv pasayishni tezlashtiradigan ko'proq yallig'lanish fenotipini namoyish qilish uchun astarlanadi [305]. Bundan tashqari, keksa organizmlarda aylanib yuruvchi TNFa ning yuqori darajalari kuzatiladi. Bundan tashqari, yuqorida muhokama qilinganidek, mikrogliyada o'qitilgan immunitetni keltirib chiqarish orqali zarar etkazishi mumkin. Shuning uchun, yaxshi muvozanatlangan tug'ma immunitet miyani sog'lom saqlash uchun adaptiv immunitet kabi muhimdir.

Immunitet qarishini har tomondan hal qilish

Qarishni sekinlashtirish yoki qaytarishga urinishlar kam emas. Biroq, ko'pgina tadqiqotlar tomonidan baholangan natijalar o'lchovlari mexanik tushunchalarni taklif qilmasligi yoki muayyan jarayonlarga e'tibor qaratmasligi ma'nosida cheklangan. Shunga qaramay, kaloriyalarni cheklash, metformin va jismoniy mashqlarni o'z ichiga olgan ba'zi qiziqarli tadbirlar immunitet, metabolizm, epigenetika, mikrobiota va asab tizimini o'z ichiga olgan bir necha darajalarda qarishga to'sqinlik qiladi (2-rasm). Keyingi boblarda muhokama qilinadi

2-rasm Qarish jarayonining ko'p qirralariga qaratilgan qarishga qarshi istiqbolli tadbirlar. Metformin ildiz hujayralarining qarishini kechiktiradi, mitoxondriyal funktsiyani yaxshilaydi, telomerlarning qisqarishini oldini oladi, yoshga bog'liq epigenetik modifikatsiyani o'zgartiradi va ichak oqishi va disbiyozni kamaytiradi. Jismoniy mashqlar, hatto hayotning kech davrida boshlangan bo'lsa ham, immunitet hujayralari soni va funktsiyalarini yaxshilaydi, mitoxondriyal metabolizmni tiklaydi, hujayralarning qarishini oldini oladi, kognitiv pasayishning oldini oladi va neyrodegenerativ kasalliklar xavfini kamaytiradi. Uzum va qizil sharobda mavjud bo'lgan resveratrol antioksidant bo'lib, turli model organizmlarning umrini uzaytiradi, tizimli yallig'lanishni susaytiradi va epigenetik qarishni sekinlashtiradi. Kaloriyani 20-40 foizga cheklash insondan tashqari primatlarning umrini uzaytiradi va barcha sabablarga ko'ra o'limni kamaytiradi, epigenetik qarishni kechiktiradi, ichak mikrobiotasini tiklaydi va kognitiv pasayishni sekinlashtiradi. Ushbu muolajalar bilan birgalikda uyali mexanizmlar mTOR/AKT o'qini cheklash va AMPK va SIRT1 ning qarish muammosini hal qilish uchun turli yo'llar bilan faollashishi va eng istiqbolli qarishga qarshi muolajalar mexanizmlarini batafsil bayon qilishni o'z ichiga oladi.

Metabolik aralashuvlar

Inson evolyutsiyasining ko'p qismida ozuqa moddalari kam edi va ularni olish uchun katta jismoniy faollik talab qilindi. Shunday qilib, odamlar o'sha sharoitlarga moslashish uchun rivojlangan. Oziq moddalarning haddan tashqari ko'pligi bilan bizning hozirgi harakatsiz turmush tarzimiz semizlik, diabet va yurak-qon tomir kasalliklari kabi metabolik kasalliklarning yuqori tarqalishiga olib kelishi taklif etiladi [306]. Bundan tashqari, yuqorida aytib o'tilganidek, yosh bu holatlar uchun xavf omilidir va immunosensensiya metabolik kasalliklar profili bilan juda ko'p umumiylikka ega. Shu sababli, metabolik aralashuvlarga e'tibor qaratish - qarish va metabolik kasalliklarni bir vaqtning o'zida hal qilish uchun oqilona yondashuv. Kaloriyani cheklash (CR) va mashqlar bizni ajdodlar sharoitlariga yaqinlashtiradi, bu tadqiqot yo'nalishida etakchi o'rinni egallaydi.

CR umumiy kaloriya iste'molining 20-40 foizga qisqarishini bildiradi. Xamirturushlardan tortib primat bo'lmaganlarga qadar CR umrni uzaytirishi bir necha bor isbotlangan [307]. Rhesus maymunlarida yoshlikdan boshlab CR yoshga bog'liq sabablar bilan bog'liq o'lim xavfini uch baravarga va barcha sabablarga ko'ra o'limni 1 ga kamaytirdi.{ {6}}katta [308]. Boshqa bir tadqiqotda CR diabet, saraton va yurak-qon tomir kasalliklarini kamaytirdi, shu bilan birga kasallikning boshlanishini kechiktirdi [309]. Qarama-qarshi tadqiqot, saraton va diabet kasalligi [310] kamaygan bo'lsa-da, omon qolishda hech qanday yaxshilanish kuzatilmagan.

218 nafar semiz odam ishtirokida oʻtkazilgan randomizatsiyalangan nazorat ostida oʻtkazilgan tadqiqotda 2- yillik CR dietasi aylanma TNF darajasini pasaytirdi va xolesterin va triglitseridlar kabi kardiometabolik xavf belgilarini, hech qanday aralashuv bilan bogʻliq nojoʻya taʼsirlarsiz sezilarli darajada kamaytirdi [311]. Hozircha, CR ning uzoq umr ko'rishga sezilarli ta'siri haqida hech qanday insoniy tadqiqot yo'q. Odamlarda CR va'dasini mustahkamlash uchun genetik jihatdan xilma-xil populyatsiyalar bilan katta va keng qamrovli tadqiqotlar talab qilinadi.

CR ning turli metabolik ta'sirlari mTOR va insulin signalizatsiyasini pasaytirish va SIRT1 ning faollashuvini o'z ichiga oladi, bularning barchasi immun hujayra funktsiyasiga keng ta'sir qiladi [312]. CR rezus maymunlarida T hujayralarining qarishini kechiktirishi ko'rsatilgan [313]. Bundan tashqari, CD4t va CD8 plus sodda Tcell hovuzlari kengaytirildi va timus chiqishi va T hujayralarining ko'payishi oshdi, ammo CR dan keyin CD8 plus hujayralari tomonidan IFNy ishlab chiqarish kamaydi. Qabul qilingan kaloriyalar sonini kamaytirish yoshga bog'liq bo'lgan metabolik o'zgarishlarni bekor qilish va salomatlik va uzoq umr ko'rishni yaxshilashga o'xshaydi, ammo shuni ta'kidlash kerakki, kemiruvchilarda o'tkazilgan bir nechta tadqiqotlarda keksa hayvonlarda A grippi va G'arbiy Nil viruslariga nisbatan moslashuvchan reaktsiyaning buzilganligi va o'limning oshishi qayd etilgan. CR [314,315] dan keyin. Biroq, yaqinda sichqonchani o'rganish CR ning M.tuberculosis infektsiyasiga qarshi himoya ta'sirini ko'rsatdi. Bu ta'sir mTOR inhibisyonu bilan tavsiflangan metabolik siljish bilan bog'liq edi, lekin glikolizning kuchayishi va FAOning kamayishi bilan birga

autofagiyaning kuchayishi [316].mTOR inhibitori rapamisin CR bilan sinergik ta'sir ko'rsatdi va otofagiyani yanada kuchaytirdi, bu M. tuberculosisning yanada samarali inhibisyoniga olib keldi.

CRga o'xshab, jismoniy mashqlar immunosensensiyaga xalaqit beradi. Muntazam ravishda jismoniy mashqlar bilan shug'ullanadigan keksa ayollar o'tirgan yoshdagi ayollarga qaraganda yaxshiroq NK va T hujayralari funktsiyalariga ega edilar [317]. Sodda T-hujayralarining soni va timik chiqishi jismoniy faol keksalarda, o'tirganlarga qaraganda, yoshlarga o'xshab ko'proq edi [318]. Shuningdek, ular T hujayralari rivojlanishi uchun zarur bo'lgan IL-6 pastroq va yuqoriroq IL-7ga ega edi. Biroq, keksa CD8 va T hujayralari soni guruhlar orasida farq qilmadi. 8-haftalik oʻquv dasturidan soʻng, keksa yoshdagi odamlarning immun hujayralarida avtofagiya kuchaygan va NLRP3 yalligʻlanishini pasaytirgan [319]. Mashq qilish, shuningdek, skelet mushaklari hujayralarida va immun hujayralarida mitofagiya va mitoxondrial biogenezni yaxshiladi, qarish natijasida buzilgan hujayrali metabolik holatni tikladi [320].

Turmush tarziga aralashuvlardan tashqari, kimyoviy metabolik regulyatorlar ham ularning qarishga qarshi salohiyati uchun tekshiriladi. Glyukoza miqdorini pasaytiruvchi ta'siri uchun odamlarda 60 yildan ortiq xavfsiz qo'llanilgan metformin ko'plab mexanizmlar orqali yoshga bog'liq belgilarni susaytiradi. Bularga AMPK faollashuvi, mTORCl ning inhibisyonu, yaxshilangan mitoxondrial biogenez, insulin/IGF1 signalizatsiyasining pastga regulyatsiyasi va SIRT1 [321] faollashuvi kiradi. Bundan tashqari, met-formin ildiz hujayralarining qarishini kechiktiradi va telomerlarning qisqarishini kamaytiradi. Umuman olganda, u qarishning barcha belgilariga ta'sir qiladi. Ayni paytda metforminning qarishga qarshi potentsialini baholash uchun 65-79 yoshli 3000 dan ortiq kishi ishtirokida katta klinik sinov o'tkazilishi rejalashtirilgan (https://www.afar.org/tame-trial).

Everolimus, boshqa mTOR inhibitori, immunosensensiyani susaytirdi va keksa odamlarda grippga qarshi emlash uchun antikor javoblarini yaxshiladi [322]. Ushbu tadqiqotda ko'pgina immun hujayralar to'plami o'zgarmagan bo'lsa ham, charchash belgisi bo'lgan dasturlashtirilgan hujayra o'limi oqsili 1 (PD -1) uchun ijobiy bo'lgan T hujayralari sezilarli darajada kamaydi. 264 nafar keksa odam ishtirok etgan keyingi tadqiqotda antiviral ta'sirning ko'tarilishi, grippga qarshi emlashga yaxshi javob va umuman kamroq infektsiyalar qayd etilgan [323]. SIRT1 faollashuvi immunosensensiyaga qarshi kurashning yana bir usulidir. Bu B hujayralarining ko'payishi va funktsiyasini yaxshilashi ma'lum va shuning uchun yoshi bilan pasayib borayotgan antikor reaktsiyalarini yaxshilashga yordam berishi mumkin [324]. SIRT1 oqsil va giston deasetilatsiyasi orqali metabolik yo'llarni modulyatsiya qilishi mumkin [325]. SIRTl maqsadlariga NF-KB, gipoksiya qo'zg'atuvchi omil 1-alfa (HIFla) va FOXO transkripsiya omillari kiradi. Bundan tashqari, SIRT1 faollashuvi BCG tomonidan o'rgatilgan immunitet reaktsiyasini kuchaytiradi [326]. SIRT{16}}aktivatorlari yordamida sichqonchani o‘rganishda kechikkan yoshga bog‘liq fenotiplar va umr ko‘rish davomiyligini ko‘rsatganiga qaramay [327, 328], SIRTl ning odamlarda uzoq umr ko‘rish bilan bog‘liqligini ko‘rsatadigan hech qanday dalil yo‘q [329].

Resveratrol, qizil sharobda topilgan polifenol birikmasi SIRT1 [330] ning kuchli faollashtiruvchisidir. Shuningdek, u AMPK ni faollashtirishi ko'rsatilgan, shuning uchun mTOR signalini bostiradi[331]. Resveratrolning antioksidant va yallig'lanishga qarshi faolligini ko'rsatadigan in vitro tadqiqotlari va yallig'lanish kasalliklari modellaridan tashqari [332], sichqonchaning bir nechta tadqiqotlari uning antiviral qobiliyatini [333,334] aniqladi. sog'lom sichqonlar [327,335]. Biroq, yuqori kaloriyali parhez bilan oziqlangan sichqonlarda resveratrol transkripsiya profilini standart oziqlangan sichqonlarga [336] o'zgartirdi. Shuningdek, u insulin sezgirligini oshirdi va omon qolishni oshirdi. Xuddi shunday natijalar yuqori yog'li, yuqori shakarli dietada rezus maymunlarida ham kuzatildi [337]. Semirib ketgan erkaklarning resveratrol bilan o'ttiz kunlik qo'shilishi AMPK-SIRT1 o'qi orqali metabolik o'zgarishlarni keltirib chiqardi va tizimli yallig'lanish, glyukoza va triglitseridlar darajasini pasaytirdi [338]. Biroq, shunga o'xshash tadqiqot resveratrolning hech qanday foydali ta'siri haqida xabar bermadi [339].

Umuman olganda, immunosensensiya va yoshga bog'liq metabolik kasalliklarga asoslangan metabolik yo'llarga qaratilgan juda istiqbolli terapevtik yondashuvlar mavjud. Biroq, odam bo'lmagan primatlar va kichikroq model organizmlardagi bu hayajonli kuzatuvlar inson foydalanishi mumkinmi yoki yo'qligini bilish uchun odamlarda keng ko'lamli randomizatsiyalangan nazorat sinovlari zarur.

Epigenetikani modulyatsiya qiluvchi strategiyalar

Epigenetik aralashuvlar yoshga bog'liq bir qancha kasalliklar, masalan, saraton, diabet va Altsgeymer kasalligi uchun qo'llanilgan; ammo, faqat bir nechta tadqiqotlar epigenetik tuzilishdagi yoshga bog'liq o'zgarishlarni aniq maqsad qilgan [340]. Buning o'rniga, immunogenni to'xtatish uchun qo'llaniladigan metabolik aralashuvlar yoshga bog'liq epigenetik landshaftni o'zgartirish orqali ham ishlaydi. Resveratrol, CR va metformin keksalarda yoshga bog'liq DNK metilatsiyasi va giston modifikatsiyasini qayta konfiguratsiya qilish uchun uchta istiqbolli terapevtik variantdir.

Qiziqarli tadqiqot shuni ko'rsatdiki, timusni qayta tiklash epigenetik yoshni 2.5-yoshga olib keladi [341]. 51 yoshdan 65 yoshgacha bo'lgan ishtirokchilar rekombinant inson o'sish gormoni, steroid gormoni kashshofi bo'lgan dehidroepiandrosteron (DHEA) va metformin bilan 1-yillik davolashni oldilar. Davolash timusning funktsional massasini tiklashga, immunitet hujayralarining pastki to'plamlarida o'zgarishlarga va sitokin ishlab chiqarishga, shuningdek, yoshroq yosh bilan bog'liq bo'lgan epigenetik profilning o'zgarishiga olib keldi.

40 foiz kaloriya cheklanishiga duchor bo'lgan rezus maymunlari keksa maymunlarda topilgan metilatsiya o'zgarishlarini kechikishdi [342]. Ushbu tadqiqot kechiktirilgan metilatsiya drifti bilan bog'liq uzoq umr ko'rishning to'g'ridan-to'g'ri dalillarini keltirmasa-da, bu CR qarish jarayonini sekinlashtirish uchun ishlatilishi mumkinligini ko'rsatadi. Shunga ko'ra, sichqonlarning umrini resveratrol yoki CR bilan yaxshilash epigenetik qarishni sekinlashtirdi [343]. Hayot davomidagi CR, shuningdek, neyroproteksiyani ta'minlab, miyada DNK metilatsiyasining yoshga bog'liq o'zgarishlarini oldini olish uchun ham ko'rsatildi [344].

Bir nechta tadqiqotlar CR epigenetikaga qanday ta'sir qilishi mumkinligini tushuntiradi. Ushbu mexanizmlar orasida SIRTI ifodasining kuchayishi, yuqori DNK metiltransferaza (DNMT) faolligi va Ras [340] kabi o'ziga xos tartibga soluvchi genlarning gipermetilatsiyasi tufayli giston atsetilatsiyasining pasayishi kiradi. Xuddi shunday, metformin SIRT1 ni faollashtirish va HDAClarni inhibe qilish orqali epigenetik belgilarga ta'sir qiladi [345]. Bizning ma'lumotlarimizga ko'ra, CR ning qarish bilan bog'liq epigenetik o'zgarishlarga ta'sirini o'rganadigan hech qanday tadqiqot yo'q, ehtimol odamlarga bunday uzoq muddatli aralashuvlarni amalga oshirish cheklovlari tufayli.

Mikrobiotaga qaratilgan potentsial davolash usullari

Ichak mikrobiotasi xost metabolizmini boshqarganligi sababli, metabolizmga qaratilgan qarishga qarshi choralar muqarrar ravishda ichak mikrobiotasiga ta'sir qiladi. Misol tariqasida, metformin metabolik yo'llarga ta'sir qilishdan tashqari, ichak mikrobiotasini modulyatsiya qiladi. Semirib ketgan va keksa sichqonlarda metforminning ta'sirini o'rgangan tadqiqot epididimal yog'da IL-1 va IL-6 ning pasayishini aniqladi, bu ichak mikroblaridagi o'zgarishlar bilan bog'liq [346]. Bundan tashqari, metforminni qabul qilgan 2-toifa qandli diabet bilan og'rigan bemorlarning ichaklarida akkermansiya ko'proq bo'lgan [347], bu bakterial translokatsiya va disbioz xavfi bilan bog'liq edi [348]. Shu bilan birga, metformin yoshga bog'liq bo'lgan sızıntıyı kamaytiradigan ichak va sichqonlarda yallig'lanish [349].

Mikrobiotani yo'naltirish orqali immunogenni to'xtatishning yana bir davolash strategiyasi pro-va prebiyotiklardan foydalanishdir. Probiyotiklar tirik mikroorganizmlarni o'z ichiga olgan qo'shimchalar, prebiyotiklar esa mikroorganizmlar yashash uchun foydalanishi mumkin bo'lgan substratlardir [350]. Qarama-qarshi dalillar mavjud bo'lsa-da, tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, muntazam ravishda probiyotiklardan foydalanish ichak mikroblarining xilma-xilligi va ko'pligini modulyatsiya qilishi va disbiyoz [351,352] tarqalishini kamaytirishi mumkin. Probiyotiklar B va T hujayralari sonining ko'payishi, NK hujayralari faolligining kuchayishi [353] va keksa odamlarda gripp virusiga qarshi IgA ishlab chiqarishining ko'payishi natijasida aniqlangan immunitetning yaxshilanishi bilan bog'liq [354]. Bundan tashqari, probiyotiklar bilan qo'shimchalar keksalar orasida opportunistik bakteriyalar Clostridium dif-file ko'payishini kamaytirishga yordam berdi [355]. Ushbu topilmalardan farqli o'laroq, 10 ta randomizatsiyalangan nazorat ostida tadqiqotning meta-tahlili probiyotiklarning yallig'lanishli sitokin ishlab chiqarishni kamaytirishga foydali ta'sirini ko'rsatdi [356].

Probiyotiklarning prebiyotiklar, ya'ni sinbiotiklar bilan kombinatsiyasi ham probiyotiklarni qo'shish kabi foydali ta'sirga ega. Keksa odamlarda sinbiotik formulaga ega bo'lgan ikki oylik davolanish qon aylanishidagi metabolik sindrom parametrlarini sezilarli darajada yaxshiladi va TNF va C-reaktiv oqsil kabi yallig'lanish oqsillarini kamaytirdi [357]. Ikki marta koʻr-koʻrona 4-haftalik simbiotik davolash tadqiqotida platsebo bilan solishtirganda davolash guruhida Bifidobakteriyalar, Aktinobakteriyalar, Firmicutes va metabolit butirat koʻpayganligi, proteobakteriyalar va yalligʻlanishga qarshi sitokinlar esa pastroq boʻlganligi xabar qilingan [358].

Kaloriyani cheklash qariyalarda kognitiv funktsiyalarni, metabolik parametrlarni va ichak mikrobiotasini yaxshilash uchun yana bir davolash strategiyasi bo'lishi mumkin. CR Altsgeymer kasalligining sichqoncha modelida kognitiv pasayishni sekinlashtirdi, bu ichaklarda Bacteroides ko'payishi bilan bog'liq. 2 oy davomida 30 foizga kamroq kaloriya olgan keksa sichqonlar mikrobiotada yosh sichqonlarnikiga o'xshash yanada muvozanatli tarkibga sezilarli siljishlar ko'rsatdi [359]. Hayotiy CR mikrobiotada yanada kengroq o'zgarishlarni keltirib chiqardi, yallig'lanish peptidlari kontsentratsiyasini pasaytirdi va sichqonlarning umrini uzaytirdi [360]. Biroq, yaqinda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, og'ir CR, 50 foizdan ortiq, mikrobiota xilma-xilligini buzadi va patogen bakteriyalar C. difficile [361] ko'payishiga olib keladi. Shunday qilib, CR darajasi va davomiyligini diqqat bilan aniqlash juda muhimdir.

Miyaning qarishi uchun aralashuvlar

Jismoniy mashqlar miya salomatligini mustahkamlashning ajoyib usuli hisoblanadi. Jismoniy mashqlar kognitiv buzilishlarga qarshi turadi, demans xavfini kamaytiradi, fazoviy xotirani yaxshilaydi va neyrooplastiklikni oshiradi [362]. Jismoniy faollik xotira buzilishi [363] uchun xavf allellarining ta'sirini susaytirishi va Altsgeymer kasalligi [364,365] rivojlanishidan himoya qilishi mumkin. Jami 163 797 ishtirokchi ishtirok etgan 16 ta tadqiqotni tizimli ko‘rib chiqish shuni ko‘rsatdiki, muntazam jismoniy mashqlar demensiya va Altsgeymer kasalligi xavfini mos ravishda 28 va 45 foizga kamaytiradi [366]. Shunisi e'tiborga loyiqki, jismoniy mashqlar bilan bog'liq xavfning kamayishi jismoniy mashqlar chastotasi va intensivligidan qat'i nazar, ko'pgina individual tadqiqotlarda kuzatilgan.

Tadqiqotlar mashqlarning antioksidant va yallig'lanishga qarshi ta'sirini neyroproteksiyaning potentsial mexanizmlari sifatida ko'rsatadi [367,368]. Jismoniy mashqlarning yallig'lanishga qarshi oqibatlari orasida aylanma IL-6 kamayishi, ammo IL-10 va IL-1RA ning ko'payishi, kam Treg soni, qon aylanishdagi yallig'lanish monotsitlarining ko'pligi va monotsitlar funktsiyasining inhibe qilinishi kiradi. 369]. Bundan tashqari, jismoniy mashqlar keksa T hujayralarining kamayishi, NK hujayralarining sitotoksisitesi va neytrofil fagotsitozining kuchayishi va leykotsitlardagi uzun telomerlar bilan bog'liq [370]. Bundan tashqari, o'rtacha yurak-qon tomir mashqlari keksa odamlarda grippga qarshi emlashdan keyin seroproteksiyani yaxshilagan [371]. Immunosensensiyani sekinlashtirish immunitetni nazorat qilish va markaziy asab tizimini tiklash orqali miya qarishini va kognitiv pasayishni cheklaydi.

Bundan tashqari, hatto bitta mashq seansi ham BDNF darajasini oshiradi, bu muntazam mashqlar bilan yanada yaxshilanadi [372]. Qizig'i shundaki, BDNF ning jismoniy mashqlar bilan bog'liq o'sishi ayollarga qaraganda erkaklarda ko'proq aniqlanadi. Keton tanalari, shuningdek, BDNF ifodasini keltirib chiqarishi ko'rsatilgan [373,374], ehtimol nevrologik kasalliklarda ketogenik parhezlarning neyroprotektiv ta'siriga hissa qo'shadi [375].

CR neyronlarning shikastlanishini oldini olish uchun ko'rsatilgan yana bir aralashuvdir. Bu BDNF ifodasining kuchayishiga va neyrogenezning kuchayishiga olib keladi [376], glikolizdan keton tanachalaridan foydalanishga energetik siljishni keltirib chiqaradi, oq moddaning yaxlitligini himoya qiladi va sichqonlarda uzoq muddatli xotirani yaxshilaydi [377]. Sichqonlarda muqobil kunlik CR rejimi kimyoviy sabab bo'lgan zararga neyronlarning qarshiligini oshiradi [378]. CR tomonidan qo'zg'atilgan neyroproteksiyaning bir mexanizmi, ehtimol, miyada oksidlovchi stressni bostirish bilan bog'liq [379,380]. Shu bilan birga, kaloriya iste'molining 50 foizga kamayishi bilan og'ir CR kalamushlarda depressiv xatti-harakatlarga olib kelishi xabar qilingan [381]. Altsgeymer kasalligining sichqoncha modellarida CR amiloid blyashka cho'kishini [382,383], ehtimol SIRT1 faollashuvi bilan bog'liq mexanizm orqali cheklashga qodir. [384].

Kemiruvchilardagi barcha ijobiy natijalarga qaramay, inson bo'lmagan primatlarda CR ning neyroprotektiv ta'siri unchalik aniq emas, shu bilan birga katta odamiy tadqiqotlar etishmayapti [385]. Shunga qaramay, odamlar bilan o'tkazilgan kichik randomize nazorat ostida sinov kognitiv funktsiyada sezilarli yaxshilanishga olib kelmadi [386]. Katta yoshdagilar ustida olib borilgan yana bir klinik tadkikot 3 oylik CR [387] dan keyin yaxshilangan xotira ballarini ko'rsatdi. 3-oylik CR dietasidan o'tgan semiz ayollarda gippokampdagi yuqori funksional ulanish bilan birga yaxshilangan xotira ham qayd etilgan [388]. Neyroprotektiv ta'sir darajasini tushunish uchun CR bilan yanada kengroq inson tadqiqotlari zarur.

Qizig'i shundaki, yaqinda BCG vaktsinasi BCG immunoterapiyasi bilan davolangan qovuq saratoni bilan og'rigan bemorlarda Altsgeymer va Parkinson kasalliklari xavfini davolanmagan bemorlarga nisbatan kamaytiradi [389, 390]. Quviq saratonini davolashda BCG odatdagi intradermal yuborish usuli emas, balki to'g'ridan-to'g'ri siydik pufagiga qo'llaniladi. Kelajakdagi qiziqarli tadqiqot loyihalari intradermal BCG ning neyrodegenerativ kasalliklarga ta'sirini baholash va o'rgatilgan immunitetning neyroprotektiv ta'sirlarda rol o'ynashini aniqlash uchun asosiy mexanizmlarni o'rganishdir. Hozirda kech boshlangan Altsgeymer bemorlarida intradermal BCG in'ektsiyalarini qo'llash bo'yicha klinik sinovlar olib borilmoqda (NCT04449926).

Yakuniy mulohazalar

Biologik qarish organizmning barcha tizimlarini o'z ichiga olgan murakkab jarayondir. Immun tizimi uning markazida bo'lib, boshqalar bilan o'zaro ta'sir qiladi. Qarigan immunitet tizimi keksa odamlarning infektsiyalarga va yoshga bog'liq metabolik va neyrodegenerativ kasalliklarga va boshqalarga yuqori sezuvchanligi uchun aybdor. Shu sababli, tug'ma va moslashuvchan immunologik javoblarni yaxshilash infektsiya bilan bog'liq kasallanish va o'limni kamaytirish va keksa odamlarda vaktsinalarga javob berishni kuchaytirish uchun juda muhimdir. Bu erda, shuningdek, metabolizmni tartibga solish va sog'lom markaziy asab tizimini saqlashda immunitet xotirasining yangi rollariga ishora qiluvchi ko'plab tadqiqotlarni taqdim etdik. Immunitetni markaziy tugun sifatida qabul qilgan holda qarishga har tomondan yondashish va qarish ta'sir qiladigan umumiy mexanizmlarga qaratilgan qarishga qarshi tadbirlarni ishlab chiqish keyingi tadqiqotlar uchun oqilona yo'ldir. Kaloriyani cheklash va jismoniy mashqlar kabi xatti-harakatlar, shuningdek, metformin va resveratrol kabi farmakologik vositalar qarishning ko'p qirralarini tartibga solishga qodir va hayvonlar modellari va odamlarda istiqbolli natijalarni berdi. Sog'lom ichak, funktsional miya va og'ir infektsiyalardan xoli uzoq umr ko'rishga intilayotgan insonlar uchun keng qamrovli strategiya zarur.

Deklaratsiyalar

Manfaatlar to'qnashuvi Mualliflar hech qanday raqobatdosh manfaatlar haqida e'lon qilmaydi.

Open Access Ushbu maqola Creative Commons Attribution 4 boʻyicha litsenziyalangan.0 Asl muallifga tegishli huquqni bergan holda foydalanish, almashish, moslashtirish, tarqatish va koʻpaytirishga ruxsat beruvchi xalqaro litsenziya. (lar) va manba, Creative Commons litsenziyasiga havolani taqdim eting va o'zgartirishlar kiritilganligini ko'rsating. Ushbu maqoladagi tasvirlar yoki boshqa uchinchi tomon materiallari, agar materialning kredit liniyasida boshqacha ko'rsatilmagan bo'lsa, maqolaning Creative Commons litsenziyasiga kiritilgan. Agar material maqolaning Creative Commons litsenziyasiga kiritilmagan bo'lsa va sizning maqsadli foydalanishingiz qonun hujjatlarida ruxsat etilmagan bo'lsa yoki ruxsat etilgan foydalanishdan oshib ketgan bo'lsa, to'g'ridan-to'g'ri mualliflik huquqi egasidan ruxsat olishingiz kerak bo'ladi. Ushbu litsenziya nusxasini koʻrish uchun http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ saytiga tashrif buyuring.

Ushbu maqola Allergiya va immunologiya bo'yicha klinik sharhlardan olingan https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x