Antigen evolyutsiyasi va asl antigenik gunohning SARS-CoV-2 immunitetiga ta'siri

SARS-CoV-2 immuniteti va turli viruslarga duchor bo'lganida xotira eslab qoladi

Koronavirus 2 (SARS-CoV-2) ogʻir oʻtkir respirator sindromning paydo boʻlishi 2019-yilgi koronavirus kasalligi (COVID-19) pandemiyasiga olib keldi (1). Alomatlar odatda engil va nafas olish yo'llari infektsiyalari, jumladan isitma, yo'tal va miyalji uchun umumiydir (2). Biroq, ba'zi COVID{7}} bemorlarida o'lim darajasi yuqori bo'lgan o'tkir respirator distress sindromi kabi og'irroq kasalliklar rivojlanadi (3–5). Hozirda litsenziyalangan vaksinalar SARS-CoV-2 ning asl shtammlari (6) bilan kasallangan sodda immunitetga ega boʻlgan shaxslarni ogʻir COVID-19dan kuchli himoya qiladi. COVID{14}} vaktsinalarining aksariyati 2019-yilda Xitoyning Vuxan shahrida ajratilgan asl virus shtammining sirt biriktiruvchi oqsiliga juda oʻxshash glikoprotein shtammiga (S) qarshi immunitetni oshirishga asoslangan (1).

2020-yil dekabr oyidan boshlab ommaviy emlash kampaniyalari boshlandi va hozirda 11 milliard dozadan ortiq emlash amalga oshirildi. Koʻpchilik COVID-19 vaktsinalari platformalar oʻrtasida oʻrtacha farqlar bilan Vuxan-Xu-1 shtammi S oqsili boʻylab tarqalgan epitoplarga moʻljallangan adaptiv immun javoblarni keltirib chiqaradi (6, 7). S-maxsus antikorlarning ba'zilari virus zarralarini, xususan, retseptorlarni bog'laydigan domenni (RBD) yoki N-terminal domenini (NTD) yo'naltirganlarni zararsizlantirishi mumkin (8, 9). Ushbu neytrallashtiruvchi antikorlar SARS-CoV-2 infektsiyasi va og'ir COVID-19 (10) dan immunitetni himoya qilishning o'ziga xos belgisi hisoblanadi. CD4 plyus va CD8 plyus T hujayralari ham og'ir kasallikning oldini olishda muhim ahamiyatga ega deb hisoblanadi (11).

Nafas olish yo'llari infektsiyalari patogenlar, jumladan, gripp, shamollash, pnevmoniya va boshqalar keltirib chiqaradigan kasalliklardir.Immun tizimi organizmni infektsiyadan himoya qilishning muhim qismidir. Tanadagi immunitet hujayralari patogenlarni tanib, ularni yo'q qilishi mumkin. Shuning uchun immunitet respiratorli infektsiyalarning oldini olish va davolash uchun juda muhimdir.

Immunitetning pasayishi nafas olish yo'llari infektsiyalari belgilarining rivojlanishi va kuchayishiga olib kelishi mumkin. Patogenga duchor bo'lganda, immunitet tizimi odatda tanani infektsiyadan himoya qilish uchun molekulyar va hujayrali javoblar kaskadini o'rnatadi. Agar immunitet tizimi patogenga samarali javob bera olmasa, infektsiya paydo bo'lishi mumkin.

Shuning uchun yaxshi turmush tarzi odatlariga rioya qilish immunitetingizni oshirishga yordam beradi va shu bilan respirator infektsiyalarga qarshi himoyani kuchaytiradi. Bunga quyidagilar kiradi:

1. Sog'lom ovqatlanish: to'g'ri miqdorda protein, meva, sabzavotlar va probiyotiklarni o'z ichiga olgan oziq-ovqatlarni iste'mol qiling.

2. O'rtacha jismoniy mashqlar: Aerobik mashqlar tananing immunitet funktsiyasini kuchaytirishi mumkin.

3. Stressni kamaytiring: Surunkali stress immunitet tizimiga ta'sir qiladi.

4. Chekish organizmga yomon ta'sir qiladi va nafas yo'llari kasalliklarini yuqtirish xavfini oshiradi.

Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, sog'lom turmush tarzini saqlash va immunitetni oshirish nafas olish yo'llari infektsiyalariga qarshi kurashishga yordam beradi. Shuning uchun biz immunitetni yaxshilashimiz kerak. Cistanche deserticola immunitetni oshirishda juda samarali, chunki go'sht tarkibidagi polisaxaridlar inson immunitet tizimining immun reaktsiyasini tartibga solishi, immunitet hujayralarining stress qobiliyatini yaxshilashi va immunitet hujayralarining bakteritsid ta'sirini kuchaytirishi mumkin.

Cistanche tubulosa afzalliklarini bosing

Patogenlar va emlashlarga, shu jumladan SARS-CoV-2 va COVID-19 vaktsinalariga qarshi adaptiv immun javob izlari xotira B va T hujayralari shaklida qoladi. Hayotda ilgari duch kelgan patogenlar yoki antijenlarga qayta ta'sir qilish xotirani eslashni keltirib chiqaradi, bunda bu xotira immunitet hujayralari tajribasiz sodda immunitet hujayralariga qaraganda tezroq va kattaroq bo'lib, infektsiyadan himoyalanish imkoniyatini oshiradi (12, 13). ). Ilgari duch kelgan patogenlar yoki antijenlarning o'zgarishlariga duchor bo'lganda, o'zaro reaktiv yoki umumiy epitoplarni oldingi ta'sirlarga yo'naltiruvchi B va T hujayralarining xotira javoblari kuchayadi va neoepitoplarga javob boshlanadi. O'zaro reaktiv epitoplarga nisbatan bu tendentsiyaning afzalligi B va T hujayralari klonlarining tabiiy tanlanishi bo'lib, ular odatda ilgari duch kelgan va yaqinlashib kelayotgan infektsiyalardan keng himoya qiladi. Biroq, ba'zi hollarda, bu hodisaning salbiy tomoni bor, chunki dastlab 1953 yilda A gripp virusi uchun tasvirlangan (14).

Bu erda ilgari duch kelgan infektsiyaning yangi A gripp virusi variantiga ta'sir qilish yoki emlash o'zaro reaktiv xotira B va T hujayralarining klonlarini kuchaytirdi, bu himoyaga ozgina hissa qo'shdi, shu bilan birga yangi variantga xos neoepitoplarga qaratilgan immun hujayra klonlarining rivojlanishi juda kam edi. Tomas Frensis bu hodisani 1960 yilda asl antigenik gunoh (OAS) deb atagan (15). Ushbu hodisaning gripp virusi infektsiyasiga salbiy klinik ta'siri odamlarda va hayvonlarning turli xil eksperimental immunizatsiyasi va infektsiya tadqiqotlarida aniq ko'rsatildi (16, 17). O'zgaruvchan darajadagi klinik ta'sirga ega bo'lgan OAS boshqa viruslar oilalari, jumladan dang virusi, OIV, CMV va respirator sinsitial virus, shuningdek bakterial infektsiyalar uchun topilgan (18-23).

OAS kontseptsiyasi va klinik ta'siri muhokama qilinmoqda va hozirda OAS tushunchasining turli talqinlari mavjud (23, 24). Umuman olganda, OASni xotirani eslab qolish va o'zaro reaktiv immunitetning ijobiy ta'siridan ajratib turadigan narsa - va bu borada "gunoh" so'zini qo'llashni ilhomlantirgan narsa - OAS bilan solishtirganda kamroq kuchli immunitetga olib keladi. gomologik muammo yoki birlamchi ta'sir qilish va bu virus varianti uchun raqobatdosh ustunlikka olib keladi

Adabiyotda asosiy mexanizmning turli tomonlarini ta'kidlaydigan va OASga qaraganda ko'proq neytral yoki ko'proq ijobiy ma'noga ega bo'lgan geterologik muammoga ko'tarilgan xotira reaktsiyasining xususiyatlarini tavsiflovchi boshqa atamalar mavjud (24). OAS birlamchi ta'sirning (asl antigen) immunologik ta'sirini bildirsa, imprinting effekti yoki "immunitetni bosib chiqarish" birgalikda oldingi bog'liq ta'sirlar natijasida kelib chiqqan xotiradan o'zaro reaktiv immun hujayralarining imtiyozli kuchayishini anglatadi, bu esa yangi shtammga qarshi immunitetning asta-sekin torayishi.

Immunitetning ta'sir qilish darajasi ta'sir qilish tartibi va turiga, ya'ni emlash yoki engil yoki og'ir infektsiyaga va turli shtammlar orasidagi antigenik o'xshashlikka qarab o'zgaradi (25-29). Hayotda ilgari uchraydigan shtammlarga nisbatan kuchaytirilgan xotira reaktsiyasini tasvirlash uchun neytralroq atama bu "antigenik keksalik" (30, 31). OAS va imprintingdan farqli o'laroq, antigenik tajriba o'tmishdagi ta'sirlarning yangi ta'sirlarga (imprinting) immun javobiga ijobiy (ya'ni, keng himoya) va salbiy hissasini bildiradi. Xotirani eslab qolishning ijobiy xususiyatlariga va uning oldingi shtammlarga nisbatan keng immunitetini saqlashga qaratilgan atama "orqaga ko'tarilish" bo'lib, grippning yaqinlashib kelayotgan shtammlari uchun preemptiv vaktsinalarni taklif qilish uchun taklif qilingan (24, 32, 33).

OAS, imprinting effektlari va antigenik staj ko'plab mustaqil inson kogortalarida gripp viruslaridan himoyani modulyatsiya qilish, jumladan, infektsiyaning oldini olish uchun vaktsina samaradorligini cheklash ta'sirini ko'rsatdi (34-36). OAS ning bir qator virusli infektsiyalar bilan bog'lanishiga qaramay, tug'ilish kogortalari va individual shtammlarning imprinting ta'sirini aniqlash uchun vaqt o'tishi bilan turli shtammlarning birgalikda aylanishi to'g'risidagi to'liq kuzatuv ma'lumotlaridan olingan ma'lumotlar kamdan-kam hollarda mavjud (34, 37). . Shuning uchun, grippdan tashqari boshqa viruslar oilalari uchun hayotning avvalroq sodir bo'lgan deb taxmin qilingan ta'sir qilish ta'siri ko'pincha OAS deb ataladi. SARS-CoV-2 holatida, oldingi immunitetni xotirada eslab qolishga undaydigan ko'plab variantlar paydo bo'ldi. Ushbu sharhda biz virusli variantlarning paydo bo'lishiga olib keladigan mexanizmlar va ularning OAS bilan aloqasi, OAS va tegishli immun hodisalari ortidagi molekulyar mexanizmlar va SARS-CoV kontekstida OAS dalillariga e'tibor qaratamiz-2 va COVID-19.

SARS-CoV-2 variantlari evolyutsiyasi

Nazariy jihatdan, xotirani eslab qolishning ijobiy va salbiy yon ta'siri aylanma patogenlardan paydo bo'lgan har qanday yangi variantda yonma-yon sodir bo'lishi mumkin. Shunga qaramay, xotirani eslab qolishning yon ta'siri o'ziga xos virusli patogenlar uchun muhim bo'lib, ulardan yangi variantlar paydo bo'lishi va butun dunyo bo'ylab tarqalishi mumkin, bu esa katta immunitetga olib keladi. Yangi paydo bo'lgan variantlarga o'ziga xos transmissiya afzalliklarini beradigan mutatsiyalar, shu jumladan, o'zlarining antigenik xususiyatlarini o'zgartirib, poda immunitetidan qochish imkonini beruvchi mutatsiyalar tanlanadi va variantning tarqalishiga imkon berishi mumkin. Shu nuqtai nazardan, OAS asosan global miqyosda mavjud bo'lgan va neytrallashtiruvchi antikorlarga eng zaif bo'lgan mutatsiyaga uchragan epitoplar orqali populyatsiya immunitetidan qochib qutulishi kerak bo'lgan gripp viruslari uchun xabar qilingan, bu esa immunitetdan qochish variantlarini yaratishga olib keladi (32, 38-40).

SARS-CoV-2 ning davom etayotgan evolyutsiyasi inson populyatsiyasida aylanib yuruvchi virus variantlarining sezilarli ketma-ketlik o'zgarishi bilan namoyon bo'ladi (41). Muayyan sohalarda tez hukmronlik qiladigan va klinik ko‘rinish, virulentlik va/yoki o‘tkazuvchanlikdagi o‘zgarishlarni ko‘rsatadigan shtammlar Jahon sog‘liqni saqlash tashkiloti tomonidan tashvishli variantlar (VOCs) sifatida belgilanadi, chunki ular sog‘liqni saqlash va ijtimoiy chora-tadbirlar samaradorligiga ta’sir qilishi mumkin yoki mavjud diagnostika, vaktsinalar yoki terapevtik vositalar. VOClar paydo bo'lgan, ammo hozirda deyarli yo'q bo'lib ketgan Alpha (B1.1.7, birinchi marta Buyuk Britaniyada aniqlangan), Beta (B1.351, birinchi marta Janubiy Afrikada aniqlangan) va Gamma variantlari (P.1, birinchi marta Braziliyada aniqlangan) , ulardan Alpha varianti 2021-yil boshida Osiyo, Yevropa va Shimoliy Amerikada dominant boʻldi. Delta varianti (B.1.617.2, birinchi marta Hindistonda aniqlangan) -2021 oʻrtalarida paydo boʻldi va butun dunyoda Alpha va 2021-yil oxirigacha boshqa VOClarning aksariyati. 2021-yil oxirida Omicron variantlari paydo bo‘ldi (BA.1, birinchi bo‘lib Botsvana va Janubiy Afrikada aniqlangan va BA.2, birinchi marta Janubiy Afrikada aniqlangan) va global miqyosda hukmronlikni o‘rnatdi. BA.4 va BA.5 kabi yangi Omicron (sub) nasl-nasablari yaqinda paydo bo'ldi va BA.1 va BA.2 o'rnini egallamoqda.

Yaqinda paydo bo'lgan VOClar SARS-CoV-2 ga qarshi emlash yoki oldingi shtammlar bilan yuqtirish natijasida tobora ko'proq immunitetga ega bo'lgan populyatsiyalarda tarqalmoqda. Variantlar o'rtasidagi eng kichik farqlar populyatsiyada ilgari mavjud bo'lgan immunitetning samaradorligiga cheklangan ta'sir ko'rsatdi. Biroq, Omicron avlodlari ilgari dominant bo'lgan Alpha va Delta variantlari bilan solishtirganda kutilmagan darajada yuqori mutatsiya yukini ko'taradi va asosan oldingi immunitetdan qochadi (42, 43). Omicron varianti dastlab SARS-CoV-2 kuzatuv dasturlari bilan qamrab olinmagan populyatsiyalarda yoki doimiy ravishda infektsiyalangan immunitet tanqisligi bo'lgan shaxslarda rivojlangan bo'lishi mumkin. Asosan, variantlar hayvonlarning xostlaridan odamlarga reintroduksiyadan, heterolog virus shtammlari bilan rekombinatsiya hodisasidan yoki bu omillarning kombinatsiyasidan kelib chiqishi mumkin, ammo aylanma VOClarning kelib chiqishi aniqlanmagan (44-46).

Virusning o'ziga xos xususiyatlarini o'zgartiradigan mutatsiyalardan tashqari, immunitetning sezilarli darajada qochib ketishiga olib keladigan genetik o'zgarishlar haqida batafsil ma'lumot keyingi qaysi variantlar paydo bo'lishi mumkinligini tushunish uchun zarurdir. Bu SARS-CoV-2 antijenik evolyutsiyasini doimiy monitoring qilish va SARS-CoV-2 uchun vaktsina samaradorligini tekshirish zarurligini ta'kidlaydi (41, 45).

Koronavirus antijenik evolyutsiyasining molekulyar determinantlari

Immunitetdan qochish mutatsiyalari - bu patogenlarning antigenik xususiyatlarini o'zgartirishga olib keladigan, oldindan mavjud immunitetni oldini olish uchun. Viruslarning antigenik xossalarida uzluksiz moslashishi antigen evolyutsiyasi deb ataladi. Bugungi kunga qadar SARS-CoV-2 ning antigenik evolyutsiyasi birinchi navbatda S uchun tasvirlangan, chunki bu COVID-19 vaktsinalarining asosiy maqsadi va SARS-CoV-2 infektsiyasi vaqtida immunodominant maqsaddir.

Garchi ular antigenik jihatdan bir-biridan farq qilsa-da, inson koronaviruslari (HCoVs) S ning antigenik evolyutsiyasi va gripp viruslarining gemagglutinini (HA) o'rtasida ajoyib parallellik mavjud. Ikkala S ham, HA ham maqsadli hujayra bilan bog'lanish va sintez uchun talab qilinadi va antikorlarni zararsizlantirish uchun dominant maqsadlardir (47-50). S virusli membranadan trimerik shaklda chiqib turadi va termoyadroviy apparatni o'z ichiga olgan membrana-proksimal S2 domenidan va RBDni o'z ichiga olgan S1 tashqi domenidan iborat. S SARS-CoV-2 variantlari oʻrtasidagi homologiya S2 da S1 bilan solishtirganda yuqoriroq, bu RBD va NTD (40) da eng oʻzgaruvchan. Gripp HA ham trimerik sirt glikoproteinidir va retseptorlarni bog'lash joyini (HA-RBS) o'z ichiga olgan ko'proq o'zgaruvchan bosh domeniga nisbatan yuqori darajada saqlanib qolgan sopi domeniga ega (1A-rasm). S va HA ham yuqori immunogendir va antikor epitoplari ularning butun tuzilishini qamrab oladi. Antikorlarning oz qismi S-RBD yoki HA-RBS ni bog'laydi, ular eng kuchli neytrallashtiruvchi antikorlar uchun maqsadlarni o'z ichiga oladi. Shu bilan birga, ba'zi neytrallashtiruvchi antikorlar ham saqlanib qolgan S2 yoki HA sopi (51-53) (1B-rasm) uchun tasvirlangan. Gripp virusi HA va koronavirus S o'rtasidagi antigen evolyutsiyasining o'xshashligi shuni ko'rsatadiki, ikkala virus oilasi uchun bir xil shtamm bilan qayta infektsiyadan farqli o'laroq, geterologik shtamm yoki antigenik drift varianti bilan infektsiya neytrallashmaydigan antikor klonlarini kuchaytirishi mumkin. OAS xavfi ostida bo'lgan infektsiyalangan odamning immunitet tizimi (1-rasm, C va D).

S ning antigenik evolyutsiyasida individual SARS-CoV-2 VOC mutatsiyalarining ahamiyati hali aniqlanmagan bo'lsa-da (40), bir bog'liq virus, HCoV alfakoronavirus uchun asosiy aminokislotalarni almashtirishlar aniqlangan. 3}}E va gripp viruslari. Ushbu viruslarning drift variantlari uchun aniqlangan imzo mutatsiyalari odatda mos ravishda S-RBD va HA-RBS ichida yoki yaqinida joylashgan (39, 54, 55). Ushbu saytlarga qarshi antikorlarni neytrallash muhim retseptorlarning o'zaro ta'sirini to'g'ridan-to'g'ri blokirovka qilish orqali eng samarali hisoblanadi. Biroq, bu saytlar atrofida o'ziga xos mutatsiyalar virusning fitnesiga zararli ta'sir ko'rsatmasdan sodir bo'lishi mumkin (39, 54, 56). VOClarda RBD va NTD mutatsiyalarining aniq to'planishi SARS-CoV-2 uchun S ning antigenik evolyutsiyasi xuddi shunday antikorlarni neytrallashdan qochish orqali amalga oshirilishi mumkinligini ko'rsatadi (40, 54). Shu bilan birga, qo'shimcha VOC imzo mutatsiyalari virus genomidagi S ning boshqa joylarida joylashgan bo'lib, virusning yaxshilanishi yoki ACE2 retseptorlari uchun o'zgargan yaqinlik kabi immunitetdan tashqarida moslashishni aks ettirishi mumkin (57). Ba'zilar immunitetdan qochish bilan bilvosita bog'liq bo'lgan kompensatsion mutatsiyalarni aks ettirishi mumkin (40). Komplementga bog'liq bo'lgan sitotoksiklik kabi Fc vositachiligiga ega bo'lgan antikorlar tomonidan nishonga olingan joylarda qo'shimcha mutatsiyalar ham tavsiflangan. Biroq, bu mutatsiyalar odatda populyatsiya darajasida tanlanmaydi va shuning uchun antigen evolyutsiyaga kamroq ta'sir qiladi (58, 59). Vuxan-Hu-1-ga xos T hujayralarining bir qismi S1 dagi mutatsiyaga uchragan epitoplar tufayli Omikronga nisbatan reaktivlikni pasaytirgan (60). Biroq, butun S ga qaratilgan T hujayra reaktivligi tahlil qilinganda bu farqlar kuzatilmaydi (61-63).

Bu dalillar birgalikda SARS-CoV-2 S ning antigenik evolyutsiyasi antikorlarni zararsizlantirish orqali kuchli tarzda harakatlanishi va HCoV-229ES va gripp HA ga o‘xshashligini tasdiqlaydi. Biroq, asosiy farq shundaki, SARS-CoV-2 va HCoV-229E mos ravishda ACE2 va inson aminopeptidaza N retseptorlarini bog'laydi, gripp virusi esa glikan retseptorlarini bog'laydi (64, 65). Bu ikkala virus oilasining evolyutsion erkinligi va tezligiga farqli ravishda ta'sir qilishi mumkin (54, 66, 67). RBD va NTD yaqinidagi SARS-CoV-2 variantlariga kiritilishi mumkin bo'lgan o'zgarishlar turlari o'rganilgan, ammo ularning inson populyatsiyasida paydo bo'lishi va tarqalish tezligi noma'lumligicha qolmoqda (66).

SARS-CoV ning virusli antijenik evolyutsiyasini vizualizatsiya qilish uchun antigenik kartografiya-2

Koronaviruslar va gripp viruslarining antijenik evolyutsiyasiga neytrallashtiruvchi antikorlarning dominant ta'siri tufayli antigenik drift variantlarini aniqlash uchun zardobdagi antikorlarni o'zaro neytrallash darajasi ishlatilgan (68-70). Bunday o'zaro neytrallash titrlari turli virus variantlari va ularga qarshi ko'tarilgan antiserumlar orasidagi "antigenik masofani" hisoblash uchun ishlatilishi mumkin, bu "antigen xaritalar" (70) da (2A-rasm) ko'rsatilgan. Virusli genom ketma-ketligi ma'lumotlari bilan qo'llab-quvvatlanganda, antigenik xaritalar antigen o'zgarishining molekulyar determinantlari haqida muhim yangi tushunchalarni berdi. Antigenik ma'lumotlar asosan inson zardobida yaratilgan bo'lsa-da, nazorat ostida hayvonlarning infektsiyalari sarumlaridan foydalanish antigen xaritalarida bir nechta viruslarning evolyutsion o'zgarishlarini kuzatish uchun kuchli vositani taklif qildi. Bundan tashqari, ushbu kartografiya uchun turli xil antikor tahlillari qo'llanilishi mumkin.

Turli xil gripp viruslari uchun virusni zararsizlantirish tahlillari uchun surrogat sifatida sarum gemagglutinin inhibisyonu (HI) titrlaridan foydalangan holda batafsil va mustahkam antijenik xaritalar yaratildi (70). Koronaviruslar uchun turli xil variantlarning antigenik bog'liqligini aniqlash uchun blyashka reduksiyasini neytrallash testlari ishlatilgan (68, 69).

A/H3N2 va HCoV-229E grippi o'tmishdoshlarini qayta-qayta yangi variantlar almashtirgan yo'llar bo'ylab rivojlanishi ko'rsatilgan (54, 70). B gripp virusi nasl-nasabi dastlab B/Viktoriyaga o'xshash va B/Yamagataga o'xshash shtammlarga asoslangan ikki xil evolyutsion shoxlarga bo'lingan (71). Gripp viruslari uchun yangi variantlar taxminan har 3-5 yilda paydo bo'ladi (38, 70).

Hozirda bir nechta SARS-CoV-2 variantlari birgalikda aylanib yuradi va qaysi biri yo'q bo'lib ketishi, birga yashashda davom etishi yoki yangi variantlarga aylanishi noma'lum. SARSCoV-2 VOClarning antigen xaritalari VOClar oʻrtasida sezilarli antigenik masofa mavjudligini koʻrsatdi (68, 69, 72). Joriy VOClardan oldingi versiyalar (Delta, Omicron BA.1 va BA.2) antigenik jihatdan asl Wuhan-Hu-1 shtammiga oʻxshash, Zeta variantidan tashqari (69). Omikron variantlari hozirda Uxan-Xu-1dan eng uzoq nasl hisoblanadi (55, 69). Ajablanarlisi shundaki, Delta variantlari antigenik jihatdan asl shtammdagi Omicron variantlariga qarama-qarshi joylashgan bo'lib, bu vaktsinani ishlab chiqishni qiyinlashtirishi mumkin. Gripp virusi antijenik xaritalari uchun antikor landshaftidagi HI titrlarining o'ziga xos tomchilari vaktsina etishmovchiligi yoki samarasizligi bilan bog'liq (73). SARS-CoV-2 VOClar uchun bunday korrelyatsiyani topish ikkinchi avlod SARS-CoV-2 vaktsinalarini ishlab chiqishda muhim ahamiyatga ega bo'ladi. Shunisi e'tiborga loyiqki, biz immunitetni himoya qiladigan narsa va S ning evolyutsion cheklovlari nima ekanligini to'liq tushuna olmaganimiz sababli, universal vaktsinalar tomonidan nishonga olinishi mumkin bo'lgan zaif antijenik joylar bo'lishi mumkin (74, 75).

Antigenik kartografiyadan ma'lum bo'lishi mumkin bo'lgan o'zaro neytrallash potentsiali insonning immunitetini himoya qilish darajasiga va ketma-ket infektsiyalarga va antigenik bog'liq virus shtammlari bilan emlashlarga qarshi immunitetning rivojlanishiga kuchli ta'sir qiladi. Biror kishining infektsiyasi va emlash tarixi tomonidan qo'zg'atilgan imzo antikor repertuari antikor landshafti deb ataladi (32) (2B-rasm). Antikor landshaftlari ta'sir qilish tartibi va turiga, masalan, emlash yoki infektsiyaga, kasallikning og'irligiga ta'sir qiladi va emlash yoki yangi antigenik bog'liq shtamm bilan infektsiyalanganda o'zgarishi mumkin (32, 76). Shunday qilib, odamning ta'sir qilish vaqtidagi antikor landshafti immunitetni himoya qilish darajasiga va yangi variant virusi bilan infektsiyalanganida paydo bo'ladigan immun javob turiga chuqur ta'sir qiladi. Bunga OASga potentsial ta'sirlar, imprinting, antigenik kattalik va orqaga qaytish kiradi (2B-rasm).

Asl antijenik gunohning immunologik mexanizmlari

Geterologik shtamm bilan ikkilamchi infektsiyalanganida, aminokislotalar ketma-ketligi, antigenni tasdiqlash va glikan tarkibidagi antijenik bog'liqlik darajasi eslab qolingan xotira javobining kattaligi, funksionalligi va kengligini va, ehtimol, OASni belgilaydi. T hujayralari va B hujayralari uchun OAS ga (a) kinetika, ya'ni xotira tezligi va kattaligi va B va T hujayralarining sodda javoblariga ta'sir qiladi; (b) immun javobning yaqinligi va funksionalligi; va (c) ta'sir qilish vaqtidagi javobning immunologik kengligi.

CD8 plus T hujayralari uchun xotirani eslab qolish va kechiktirilgan de novo javob paydo bo'lishi mumkin, chunki inson xotirasi CD8 plus T hujayralari sodda CD8 va populyatsiyalarga qaraganda yuqori immunologik sinapsga moyildir (13). Bu xotira CD8 plus T hujayralariga sodda CD8 plus T hujayralariga nisbatan raqobatdosh ustunlikni beradi. Shunisi e'tiborga loyiqki, xotira va sodda fenotiplar o'rtasidagi bu farq na inson CD4 plyus T hujayralarida, na sichqon T hujayralarida kuzatilmaydi. Biroq, eksperimental OIV va CMV immunizatsiyasi va sichqonlarda infektsiyani o'rganishda CD8 plyus T hujayralarining variant epitopi bilan faollashishi ularning funktsiyasini buzadi, natijada faollashuv, proliferatsiya va sitokin ishlab chiqarish kamayadi va virus klirensi kechiktiriladi (19, 77). Odamlarda heterologik shtamm bilan takrorlangan dang virusi infektsiyalari oldingi infektsiyalangan shtammlarga nisbatan pastroq yaqinlikdagi CD8 plus T hujayralarining faollashishiga va klonal jihatdan kamroq xilma-xil javobga olib kelishi mumkin (78, 79). Bu ta'sir o'ziga xos HLA sinf I allellari bilan bog'liq bo'lib, bu qisman og'ir dang kasalligi va OAS uchun genetik moyillikni tushuntirishi mumkin (79).

CD4 plus T hujayralari bo'lsa, hech qanday dalil bosmaning bevosita funktsional oqibatlarini qo'llab-quvvatlamaydi. Shunga qaramay, yangi qo'zg'atilgan CD4 plyus T hujayralari javoblarining kattaligi takroriy heterologik sinovdan so'ng pasayadi (80-82). Bu CD4 va T xujayralari xotirasining tanlab olinishi bilan izohlanishi mumkin, bu esa immunologik CD4 va T hujayralari kengligining pasayishiga olib keladi (81, 82). Bu kamaytirilgan CD4 va T hujayralari repertuari, keyinchalik germinal markazlarda (GC) B hujayralarida T yordamchi funktsiyalarini cheklash orqali antikorlarni bosib chiqarish darajasini oshirishi mumkin. Hozirgi vaqtda SARS-CoV-2 variantlari uchun CD4 plus yoki CD8 plus T hujayra epitopining qochishi haqida cheklangan dalillar mavjud (61–63). Biroq, CD4 plyus va CD8 plyus HCoVs va betakoronaviruslar SARS-CoV va Yaqin Sharq respirator sindromi koronavirusi (MERS-CoV) kabi yuqori patogen CoV larga xos bo'lgan CD4 plyus va CD8 plyus T hujayra immuniteti SARS-CoV ga ta'sir ko'rsatadimi yoki yo'qligini aniqlash kerak. -2 immunitet yoki aksincha.

Xotira B hujayralari, shuningdek, sodda B hujayrali hamkasblariga nisbatan ichki proliferativ ustunlikka ega (12). Natijada, heterolog flavivirus immunizatsiyasi natijasida hosil bo'lgan proliferatsiya qiluvchi plazmablastlar hayvonlar modellarida oldingi flavivirus infektsiyalarini va odamlardagi tabiiy flavivirus infektsiyalarini afzal ko'radi (83-85). Heterosubtipik infektsiyalar, shuningdek, B xotira hujayralarida yuqori zichlikda ifodalangan sirt B hujayra retseptorlari bilan bir nechta past yaqinlikdagi o'zaro ta'sirlar orqali kuchaytiruvchi antigenni samarasiz bog'laydigan antikorlarni kuchaytirishi mumkin. Natijada, ishlab chiqarilgan eruvchan antikor maqsadli antijenni sezilarli darajada bog'lamasligi mumkin (86, 87). Shu bilan bir qatorda, saqlanib qolgan epitoplarni bog'laydigan mavjud antikorlar neoepitoplarni niqoblaydi va shu bilan de novo B hujayra javobining shakllanishiga to'sqinlik qiladi (88, 89).

T hujayralaridan farqli o'laroq, xotira B hujayralari follikulyar yordamchi T xujayralari (Tfh hujayralari) yordamida keyingi yaqinlik kamolotiga erishish uchun ikkilamchi GC reaktsiyalari orqali o'zlarining o'ziga xosligini shakllantirishi mumkin. Astarlash va kuchaytiruvchi variant o'rtasidagi antigenik masofa cheklangan bo'lsa, xotira B hujayralari yangi shtammni ham nishonga olishga o'rgatilgan bo'lishi mumkin (29, 90). Biroq, og'ir COVID-19 bemorlarida Tfh hujayralari soni sezilarli darajada kamayadi (91). Binobarin, GC reaksiyasi buziladi, bu ham avvaldan mavjud, ham yangi B hujayra klonlarining SARS-CoV-2 ga yaqinligining kamolotini oldini oladi. Buning o'rniga, og'ir COVID{6}} bemorlari B hujayralarining xotirasi va kuchli ekstrafollikulyar B hujayra javobi o'rnatadi, bu esa germline B hujayra retseptorlariga yaqin bo'lgan klonlardan iborat bo'lib, kam yaqinlik etukligini ko'rsatadi (92).

SARS-CoV-2 immuniteti va COVID{2}} emlashdagi asl antigenik gunoh

Vaktsinatsiya yoki infektsiya natijasida kelib chiqqan SARS-CoV-2 shtammining asl immunitetining yangi VOClardan himoyaga ta'siri muhokama qilinmoqda. Oldingi VOClar (Beta, Gamma va Delta) neytrallashtiruvchi antikorlardan immunitetdan qochish bilan bog'liq imzo mutatsiyalariga ega bo'lsa-da, yuqori titrlarga ega rekonvalesent va emlashdan keyingi sarumlar hali ham variantlarni neytrallashtirgan (68, 93). Biroq, ko'pgina vaktsinalar asl SARS-CoV-2 infektsiyasiga qaraganda variantlarga nisbatan kengroq S-maxsus javob beradi, ammo bu vaktsinalar Omicron variantlari kabi antigenik jihatdan eng uzoqdagi VOClarga nisbatan cheklangan o'zaro neytrallanishni keltirib chiqaradi (55, 62). ). Vaktsinaning uchta dozasini olgan shaxslar ikki dozani qabul qilganlarga qaraganda uzoq Omicron variantlariga nisbatan 10- 20-koʻproq neytrallash titriga ega (55, 94). Bundan tashqari, uchinchi mRNK vaktsinasining kuchayishi B-hujayra xotirasi javobining yuqori kengligi va neytrallash qobiliyatini keltirib chiqardi, ikki dozali qabul qiluvchilar bilan solishtirganda RBD ning yuqori darajada saqlanib qolgan epitoplariga qaratilgan klonlar soni ko'paydi (95). Shunga qaramay, emlanganlarning koʻpchiligi Omicron infektsiyasidan keyin ham infektsiyaga va COVID{17}} rivojlanishiga moyil (96) (3A-rasm).

SARS-CoV-2 ning potentsial uzluksiz antijenik evolyutsiyasi va immunitetning pasayishi tufayli faqat gomologik kuchaytirish orqali VOClardan himoya qilishning uzoq umri cheklangan bo'lishi mumkin. Natijada, kelajakdagi VOClarni o'zaro neytrallash uchun etarli bo'lgan antikor titrlariga faqat emlashdan so'ng qisqa vaqt ichida erishish yoki original S antijeni bilan kuchaytirish mumkin. Yana bir tashvish shundaki, takroriy emlash yoki Vuxan-Xu{5}} infektsiyasi orqali asl S-maxsus javoblarning gomologik kuchayishi asl shtammning izlanishiga olib kelishi va shuning uchun VOClar bilan e'tiroz bildirilganda OAS tipidagi javobga olib kelishi mumkin (3-rasm, B). , va C). Haqiqatan ham, Alpha yoki Delta varianti bilan kasallangan emlangan shaxslar emlanmagan odamlarga nisbatan o'ziga xos epitoplarga nisbatan past javobga ega, bu OASni ko'rsatadi (97). Biroq, emlash va infektsiyaning kombinatsiyasidan kelib chiqadigan gibrid immunitet ikki va uch dozali immunizatsiya bilan solishtirganda (98-103) VOClarni, shu jumladan Omikronni bog'lash va neytrallash qobiliyatiga ega bo'lgan umumiy titrlarni oshiradi. Shunday qilib, potentsial ravishda, odatda engil bo'lgan inqilobli infektsiyalar joriy va kelgusi variantlardan etarli darajada himoya qilishi mumkin (102-104). Biroq, bu himoyaga tayanish COVID{15}} belgilarining uzoq davom etishi xavfi ostida qoladi va keksalar yoki immuniteti zaif odamlar hamda asosiy kasalliklarga chalinganlar kabi zaif guruhlar uchun xavf tug‘diradi. Bundan tashqari, yaqinda emlashdan oldin Vuhan{17}} shtammi bilan kasallangan gibrid-immun shaxslarda immun imprintingning ko'proq belgilari aniqlangan, ularda Omicron infektsiyasi bilan VOC o'zaro reaktiv antikor titrlari va T hujayralarining kuchayishi bekor qilingan. , gibrid immun demping deb ataladigan hodisa (60). Ushbu tadqiqotlar VOC ta'sirining kombinatsiyasi har doim ham bir xil antikor landshaftlari va himoya potentsialiga olib kelmasligini tasdiqlaydi.

VOCga xos vaktsinalardan foydalangan holda heterologik emlash strategiyalari samaradorligi va xavfsizligi uchun kichik kohort tadqiqotlari va hayvonlar modellarida sinovdan o'tkaziladi. Ikki marta mRNK-1273 (asl S) bilan emlangan shaxslar gomologik vaktsinalar yoki mRNK vaktsinasining Beta varianti-1273.351 yoki ularning aralashmasi bilan kuchaytirildi. Dastlabki natijalar vaktsinalarning xavfsiz ekanligini va tadqiqotning barcha ishtirokchilari uchun umumiy neytrallashtiruvchi titrlar ko'tarilganligini ko'rsatsa-da, beta variantini neytrallash variantni kuchaytirgandan so'ng sezilarli darajada yaxshilanmadi (105). Bundan tashqari, makaka modelida Ad26.COV2.S (original S) bilan emlash va undan keyin Ad26.COV2.S.351 (Beta variant) bilan geterologik kuchayish Beta va Omikron variantlari uchun neytrallanish titrlarining sezilarli darajada oshishiga olib kelmadi. gomologik kuchayish bilan. Bundan tashqari, neytrallashtiruvchi va RBD-bog'lovchi antikor titrlariga nisbatan neytrallashmaydigan S-bog'lanish titrlari afzallik bilan oshirildi (106). Birlamchi emlashdan keyingi titrlar odatda oddiy bo'lgani uchun, ikkinchi geterologik kuchayish variantlarga nisbatan titrni yaxshilaydi. Shunga qaramay, ushbu kuzatuvlar asl vaktsina tomonidan qo'zg'atilgan neytrallashmaydigan antikorlarning muhrlanishini qat'iy qo'llab-quvvatlaydi va OASni ko'rsatadi.

SARSCoV-2 spike vaktsinasi va gibrid immunitet bilan gomologik va geterologik kuchayishi VOClarga qarshi neytrallanish titrlarini oshirishga olib kelgan bo'lsa-da, VOClarda neoepitoplarni nishonga olish uchun immunitet qanchalik yaxshi shakllantirilishini kuzatish muhimdir. Somatik gipermutatsiyani va xotira B hujayralarining almashinuvini qo'zg'atadigan keng qamrovli GC reaktsiyalari tufayli keng reaktiv neytrallashtiruvchi antikorlar tanlanadi va repertuarda saqlanadi, ular VOClardan himoya qiladi (75). Shunisi e'tiborga loyiqki, asl S ga qarshi zardobdagi antikor titrlarini kuchaytirishdan keyingi VOC antikor reaktivligi bilan teskari bog'liqligi allaqachon xabar qilingan (107). Bu shuni ko'rsatadiki, asl shtammga nisbatan yuqori antikor titrlari epitopni niqoblash yoki antigenni ushlab turish orqali variant oqsilining immunogenligini pasayishiga olib keladi (32, 108). Bu paydo bo'lgan VOClarga qarshi immunitetning pasayishi tufayli ta'sir qilish effektlarini oshiradi. Shuning uchun, geterologik vaktsinalar bilan mustahkam VOC-neytrallashtiruvchi antikorlarning samarali avlodiga faqat S-maxsus zardobdagi mavjud antikor titrlari pasaygandagina erishish mumkin. Gibrid immunitetga ega bo'lgan shaxslarning VOC-neytralizatsiya potentsialini baholash bo'yicha tadqiqotlarning aksariyati, masalan, emlashdan keyin Omikron varianti bilan kasallanganlar, GC reaktsiyalari, plazmablastlarning klonal kengayishi va antikorlarning kamolotga etishi hali ham davom etayotganda infektsiyadan keyin erta amalga oshiriladi. Bu natijalar immun tiklanish davrida qon zardobi yoki xotira B hujayralarining javobini aks ettirishi dargumon, bu kamida 6 oy va undan ham uzoqroq davom etishi ko'rsatilgan (74, 75, 109). Bundan tashqari, gomologik yoki geterologik COVID{14}} vaktsinasini kuchaytirish rejimlari odatda uzoq davom etgan GC reaktsiyalarini va bir xil yoki geterologik shtammlarga nisbatan neytrallashtiruvchi titrlarning yuqori kattaligini keltirib chiqarishi kuzatilganiga qaramay, tabiiy infektsiya bilan solishtirganda antikor javobining kengligi cheklangan. , bu shuningdek, yangi vaktsinalarning bosma effektlari va kelajakdagi variantlariga ta'sir qiladi (110). Gibrid immunitetning VOClardan himoyalanishga uzoq muddatli ta'sirini aniqlash uchun uzoqroq kuzatuvlar bilan tadqiqotlar talab qilinadi.

Insonning boshqa koronaviruslariga qarshi immunitetdagi asl antijenik gunoh

Sodda, emlanmagan odamlarda SARS-CoV-2 ni taniy oladigan sarum antikorlari va B va T hujayralari aniqlangan. Bu javoblar, ehtimol, umumiy sovuq alomatlarini keltirib chiqaradigan keng tarqalgan mavsumiy odam koronaviruslari (HCoVs) bilan oldingi infektsiyalar, jumladan HCoV229E va HCoV-NL63 alfa-koronaviruslari, HCoV-OC43 va HCoV-HKU1 betakoronaviruslari (111, 112). SARS-CoV-2- sodda aholining juda oz qismi 2003-yilda epidemiyaga sabab boʻlgan SARS-CoV va 2012-yilda topilgan va hali ham MERS-CoV yuqori patogen betakoronaviruslarga (hpCoVs) qarshi immunitetga ega. Yaqin Sharq va Shimoliy Afrikada zoonoz infektsiyalarni keltirib chiqaradi (113, 114). Ushbu HCoVlar va hpCoVlar SARS-CoV-2 (115) bilan turli darajadagi ketma-ketlik va strukturaviy homologiyaga ega bo'lib, ular asosan B va T hujayralari immunitetidagi o'zaro reaktivlik darajasiga mos keladi.

Mavsumiy HCoV ning yuqori seroprevalentligiga qaramay, emlanmagan odamlarda SARS-CoV{1}} infektsiyasiga yuqori sezuvchanlik mavjud bo'lib, bu HCoV dan mavsumiy immunitet cheklangan o'zaro himoyani taklif qilishini ko'rsatadi (116). Shunga qaramay, SARS-CoV-2 ga qarshi immunitetning rivojlanishiga HCoV ga qarshi immunitet va aholining juda kichik qismida HPCoV immuniteti ta'sir qiladi. SARS-CoV-2 infektsiyasidan so'ng yangi turdagi o'ziga xos javobning rivojlanishi bilan bir qatorda, ilgari mavjud bo'lgan HCoV antikorlari kuchayadi (87, 93, 117, 118). Xususan, qon zardobida HCoV-OC43 S2 ga xos IgG titrlari ko‘tariladi, ammo bu antikorlar na SARS-CoV-2 dan himoyalanish, na neytrallash, na HCoV-OC43 ni neytrallash bilan bog‘liq emas (87, 93, 117). Oldindan mavjud bo'lgan HCoV-OC43 S2 - o'ziga xos B hujayralarining faollashishi va ko'payishi SARS-CoV-2 S trimeriga (87) cheklangan aniqlanadigan o'zaro reaktivlikka ega antikorlarning ishlab chiqarilishiga olib keladi. HCoVga xos boʻlgan bu kuchaytiruvchi taʼsir, tabiiy infektsiyadagidek sezilarli boʻlmasa-da, COVID{31}} mRNK vaktsinalarini qoʻllashda ham kuzatiladi (119). Bu kuchayish eng ogʻir COVID-19 (87, 93, 117, 118) boʻlgan bemorlarda kuzatiladi. Bundan tashqari, og'ir va o'limga olib keladigan COVID{38}} holatlari bo'yicha o'tkazilgan tadqiqotlar de novo SARS-CoV-2 turiga xos bo'lgan javobning immun ta'siri va buzilishi belgilarini ko'rsatdi (93, 117). Mavsumiy HCoV-ga xos immunitetning COVID-19 jiddiyligi bilan bu salbiy bogʻlanishi OAS xususiyatlarini koʻrsatadi.

Shu sababli, birlamchi infektsiyadan keyin SARS-CoV-2-ning o'ziga xos immun reaktsiyalarining kattaligi va kengligi oldingi HCoV va HPCoV infektsiyalari - kursi va darajasi har bir kishi uchun farq qiladigan - va COVID-19 tomonidan kuchli ta'sir qiladi. joriy koronavirus vaktsinalari bir xil S ga asoslangan emlash holati nisbatan bir hildir. HCoV va hpCoV oʻrtasidagi antigenik masofa SARS-CoV-2 VOCs bilan qanday bogʻliqligi hozircha nomaʼlum, chunki bu viruslarning antijenik xaritalari oʻrnatilmagan. yaratilgan. Potentsial ta'sirlar va SARS-CoV-2 emlashning bolalarda HCoV immunitetiga klinik ta'siri bo'yicha keyingi tadqiqotlar qiziqarli bo'lishi mumkin.

SARS-CoV-2 ga qarshi emlash bo'yicha yakuniy fikrlar va kelajakdagi yo'nalishlar

Mavjud vaksinalar qisman immunitetli populyatsiyalarda paydo bo'lgan va antigenik jihatdan dastlabki SARS-CoV-2 WuhanHu-1 shtammidan farq qiluvchi yaqinda aylanib yurgan SARSCoV-2 variantlariga nisbatan kamroq ta'sir ko'rsatadi (61, 120). Vaktsina kuchi yomonlashsa, grippga qarshi vaktsinalarni yangilash strategiyasiga o'xshash vaktsinalarni davriy yangilash yoki kengroq samarali ikkinchi avlod vaktsinalarini ishlab chiqish kabi muqobil emlash strategiyalariga ehtiyoj paydo bo'lishi mumkin. SARS-CoV-2 ning emlash va infektsiya natijasida paydo bo'ladigan immunitetdan qochadigan antigenik drift variantlari doimiy ravishda paydo bo'lishi bilan, yangi emlash strategiyalarida OASning potentsial salbiy ta'sirini bartaraf etish yoki cheklash usullarini ko'rib chiqish kerak.

Gripp kontekstida OASni qanday engish bo'yicha tadqiqotlar olib borildi. Birinchidan, yangilangan geterologik emlashning dendritik hujayralarni faollashtiruvchi maxsus yordamchi moddalar bilan birgalikda qo'llanilishi, masalan, Bordetella ko'k yo'tal toksini yoki skualen asosidagi suvdagi moyli nanoemulsiya hayvonlar modellarida OAS ta'sirini buzishi ko'rsatildi (121). Hozirgi mRNK va virusli vektorli COVID{4}} vaktsina platformalari dendritik hujayralarni faollashtirish potentsiali va ularning immunitetga ega bo'lgan shaxslarga ta'siri bo'yicha solishtirish kerak.

Ikkinchidan, emlashlar orasidagi 6 oydan 12 oygacha bo'lgan uzoq intervalli prime-boost rejimlari H5 grippi shtammlari uchun vaktsina tadqiqotlarida vaktsina samaradorligini oshirdi va OAS ta'sirini kamaytirishi mumkin (90, 108). Antigenni ushlab turish va immunizatsiyani erta kuchaytirishda GC sig'imidagi cheklovlar yangi antijenlarga antikorlar javobiga to'sqinlik qilishi mumkin (122). COVID-19 vaktsinalari boʻyicha kelgusi kohort tadqiqotlari adaptiv immun javobning kattaligi, kengligi va funksionalligini yaxshilash uchun gomologik yoki geterologik COVID{10}} vaktsinalarining vaqt oraligʻida kiritilishi oʻrtasidagi farqlarni baholashi kerak (97).

Uchinchidan, bir vaqtning o'zida bir nechta variantli antijenler bilan immunizatsiya T hujayralari va B hujayralarida OAS ta'sirini oldini oladi, antijenler o'rtasidagi salbiy shovqinni oldini oladi (77). Bu SARS-CoV-2 evolyutsiyasini doimiy ravishda kuzatib borish muhimligini qo‘llab-quvvatlaydi, masalan, antigenik kartografiya yordamida, barcha aylanma variantlarni yordamchi moddalar bilan immunogen sifatida o‘z ichiga olgan vaktsinalarni loyihalash (121). Bolalikda qo'llanilganda gripp virusidan universal himoya qilish uchun yechim sifatida aylanma shtammlarni bir vaqtda immunizatsiya qilish taklif qilingan (123). SARS-CoV-2 – sodda populyatsiyalar yoki immuniteti juda zaif bo'lgan shaxslar, shuningdek, aylanib yuruvchi SARS-CoV-2 antigenlari bilan bir vaqtda immunizatsiya qilishdan foyda ko'rishlari mumkin. Ikki valentli COVID-19 mRNK vaktsinalari (Wuhan-1 va Omicron BA.1/BA.4/BA.5 S birikmalari) boʻyicha dastlabki tadqiqotlar neytrallashtiruvchi antikorlarning kengayishi va kamayishi kabi istiqbolli maʼlumotlarni toʻpladi. homolog mRNK{14}} kuchaytirgichlarini qo'llash bilan solishtirganda sinovdan o'tganda o'pkaning yallig'lanishi (124).

To'rtinchidan, saqlangan domenlarni immunogendan olib tashlash, muhrlangan shaxslarda OASni engishga yordam beradi. Asl to'liq uzunlikdagi S preimmun makaka modelida hayvonlar adjuvanlangan Beta varianti RBD yoki original RBD bilan emlangan. Bu erda, S1 yoki S2 yo'qligida, Beta-neytrallashtiruvchi javob Beta-RBD yordamida samarali tarzda kuchaytirildi. Sichqonlarda asrab olingandan so'ng, Beta-RBD bilan mustahkamlangan immunitet sarumlari yovvoyi tipdagi yoki Beta varianti chaqiruv infektsiyasida og'ir kasalliklardan kengroq himoyani ta'minladi (125).

Beshinchidan, variant-maqsadli yondashuvdan farqli o'laroq, keng reaktiv yoki hatto universal vaktsinalar ham tekshirilmoqda. Odamlarda HA bosh sohasi va HA sopi uchun xos bo'lgan keng ko'lamli o'zaro himoya qiluvchi antikorlar va B hujayrali retseptorlari aniqlangan va ular gripp virusi universal vaktsinalari uchun nishon sifatida qabul qilinadi (126, 127). RBD, NTD va S2 ichidagi keng reaktiv SARS-CoV-2-neytrallashtiruvchi antikorlarning taqqoslanadigan maqsadlari aniqlangan (74, 75). Kelajakdagi COVID-19 vaktsinasining dizayni oʻzgaruvchan SARS-CoV-2 S1 domenlarini maskalash yoki olib tashlash va bu koʻproq himoyalangan saytlarga tayanib, orqaga qaytishning potentsial ijobiy taʼsirini taklif qilishi mumkin. Shu bilan bir qatorda, S2 va boshqa virusli oqsillarning konservalangan CD4 plyus va CD8 plyus T-hujayra epitoplarini ifodalovchi peptidlar qoʻshilishi bilan keng T-hujayra immunitetini keltirib chiqaradigan vaktsinalar SARS-CoV-2 VOClardan (128) keng himoyani taklif qilishi mumkin. . Biroq, SARS-CoV-2 vaktsinalarining HCoV immunitetiga potentsial aralashuvi ularni qo'llashdan oldin diqqat bilan o'rganilishi kerak. Xuddi shunday, SARS-CoV-2 immunitetining boshqa HCoVlarning aylanishi va evolyutsiyasiga ta'sirini kuzatish kerak. SARS-CoV-2 immuniteti kontekstida oldingi strategiyalardan qaysi biri eng samarali ekanligini aniqlash bo'yicha tadqiqotlar davom etmoqda.

Keng ko'lamli biobanklar va SARS-CoV-2 kuzatuv ma'lumotlarining mavjudligi aholi darajasida o'zaro himoya va OAS tipidagi javoblar o'rtasidagi muvozanatni tavsiflash va potentsial ravishda bashorat qilish imkonini beradi. Mavjud mRNK vaktsinalari kabi oson moslanadigan vaktsina platformalari SARS-CoV-2 variantlari va murakkab antigenik xususiyatlarga ega boshqa virus oilalariga nisbatan minimal imprinting effektlari va maksimal samaradorlikni optimallashtirish uchun immunizatsiya kombinatsiyalarini (keyingi) tekshirish uchun noyob imkoniyatni taklif etadi. COVID{6}} vaksinatsiyasiga oid mavjud maʼlumotlarga koʻra, heterologik astarlash va taʼsirni kuchaytirishni oʻrganish OASni ijobiy orqaga qaytish effektiga aylantirishi mumkin.

Minnatdorchilik

Mualliflar Yevropa Ittifoqining “Horizon 2020” tadqiqot va innovatsiyalar dasturining № 2007-sonli grant shartnomasi doirasidagi moliyaviy yordamini tan oladilar. 874735 (VEO) va raqami. 101003589 (tiklash).

Malumot

1. Zhu N va boshqalar. Xitoyda pnevmoniya bilan og'rigan bemorlarning yangi koronavirusi, 2019. N Engl J Med. 2020;382(8):727–733.

2. Huang C va boshqalar. Xitoyning Uxan shahrida 2019 yilda yangi koronavirus bilan kasallangan bemorlarning klinik xususiyatlari. Lancet. 2020;395(10223):497–506.

3. Vang D va boshqalar. Xitoyning Uxan shahrida 2019 yilda yangi Koronavirus yuqtirgan pnevmoniya bilan kasalxonaga yotqizilgan 138 bemorning klinik xususiyatlari. JAMA. 2020;323(11):1061–1069.

4. Chen N va boshqalar. Xitoyning Vuxan shahrida 2019 yilda yangi koronavirus pnevmoniyasining 99 ta holatining epidemiologik va klinik xususiyatlari: tavsifiy tadqiqot. Lancet. 2020;395(10223):507–513.

5. Wu C va boshqalar. O'tkir respirator distress sindromi va Xitoyning Wuxan shahrida 2019 yilgi koronavirusli pnevmoniya bilan kasallangan bemorlarda o'lim bilan bog'liq xavf omillari. JAMA Intern Med. 2020;180(7):934–943.

6. Feikin DR va boshqalar. SARS-CoV-2 infektsiyasi va COVID-19 kasalligiga qarshi vaktsinalarning ta'sir qilish muddati: tizimli ko'rib chiqish va meta-regressiya natijalari. Lancet. 2022;399(10328):924–944.

7. Heinz FX, Stiasny K. Hozirgi COVID{1}} vaktsinalarining farqlovchi xususiyatlari: antigen taqdimotining ma'lum va noma'lumlari va ta'sir qilish usullari. NPJ vaktsinalari. 2021;6(1):104.

8. Cerutti YG. N-terminal domeniga qarshi qaratilgan kuchli SARS-CoV-2 neytrallovchi antikorlari bitta supersaytni nishonga oladi. Hujayra xost mikrobi. 2021;29:829–883.

9. Piccoli L va boshqalar. SARS-CoV-2 Spike retseptorlari bilan bog'lovchi domenidagi neytrallashtiruvchi va immunodominant saytlarni strukturaga asoslangan yuqori aniqlikdagi serologiya yordamida xaritalash. Hujayra. 2020;183(4):1024–1042.

10. Khoury DS va boshqalar. Neytrallashtiruvchi antikor darajalari simptomatik SARS-CoV-2 infektsiyasidan immunitet himoyasini yuqori darajada bashorat qiladi. Nat Med.

11. Moss P. SARS-CoV-2 ga qarshi T hujayra immun javobi. Nat immunol. 2022;23(2):186–193.

12. Tangye SG va boshqalar. Ikkilamchi immunitet reaktsiyalarining kuchayishi mexanizmi sifatida sodda va xotirali inson B hujayralarining ko'payishidagi ichki farqlar. J Immunol. 2003;170(2):686–694.

13. Mayya V va boshqalar. Eng yaxshi jihat: inson xotirasi CD8 T hujayralarining sinapsga moyilligi sodda hamkasblarga nisbatan raqobatdosh ustunlikni beradi. J Immunol. 2019;203(3):601–606.

14. Davenport FM va boshqalar. Gripp virusining antijenik variantlariga antikorlarning yosh taqsimotining epidemiologik va immunologik ahamiyati. J Exp Med. 1953;98(6):641–656. 15. Frensis T. Asl antigen gunoh haqidagi ta'limot haqida. Proc Am Philos Soc. 1960;104(6):572–578.

16. Fazekas de Sent-Grot, Webster RG. Asl antijenik gunohni muhokama qilish. I. Insondagi dalil. J Exp Med. 1966;124(3):331–345.

17. Fazekas de Sent-Grot, Webster RG. Asl antigenik gunoh bo'yicha munozaralar. II. Pastroq mavjudotlarda isbot. J Exp Med. 1966;124(3):347–361.

18. Midgley CM va boshqalar. Deng virusi infektsiyasida asl antijenik gunohning chuqur tahlili. J Virol. 2011;85(1):410–421.

19. Klenerman P, Zinkernagel RM. Asl antijenik gunoh sitotoksik T-limfotsitlarning epitopli viruslarga ta'sirini buzadi. Tabiat. 1998;394(6692):482–485. 20. Tripp RA, Power UF. Asl antijenik gunoh va respirator sinsitial virusga qarshi vaktsinalar. Vaktsinalar (Bazel). 2019;7(3):107.

For more information:1950477648nn@gmail.com