Cistanche buyrakni himoya qilish mexanizmi: aril uglevodorod retseptorlari faollashishi buyrak kasalligi va buyrak hujayrali karsinomasiga vositachilik qiladi.
Mar 13, 2022
Aril uglevodorod retseptorlari faollashuvi buyrak kasalligi va buyrak hujayralari karsinomasiga vositachilik qiladi
Aloqa:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Abstrakt
Thearil uglevodorod retseptorlari(AhR) atrof-muhit toksinlari va kanserogenlarga qarshi hujayra reaktsiyalariga hissa qo'shadigan taniqli ligand bilan faollashtirilgan sitoplazmatik transkripsiya omilidir. AhR atrof-muhit, mikrobioma, tabiiy mahsulotlar va mezbon metabolizmidan turli xil tuzilmaviy birikmalar bilan faollashadi, bu AhR ligandlarni bog'lash joyiga ega ekanligini ko'rsatadi. Ko'payib borayotgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, AhR turli xil endogen ligandlar tomonidan faollashtirilishi va genlar akkumulyatorining ekspressiyasini keltirib chiqarishi mumkin, AhR turli xil fiziopatologik hodisalarni, jumladan hujayra proliferatsiyasi, differentsiatsiyasi, apoptoz, adezyon va migratsiyani tartibga soladi. Ushbu yangi rollar AhR signalizatsiya yo'llari va endogen metabolitlarning gomeostatik va patologik sharoitlarda AhR bilan o'zaro ta'siri haqidagi tushunchamizni kengaytirdi. So'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, AhR yurak-qon tomir kasalliklari (KVH) bilan bog'liq.surunkali buyrak kasalligi,va buyrak hujayrali karsinoma (RCC). Ushbu sharhda biz bemorlarda AhR faolligini qo'zg'atuvchi ichak mikrobiotasidan olingan ligandlarni umumlashtiramiz.surunkali buyrak kasalligi. CVD, diabetik nefropatiya va RCC murakkab buyrak shikastlanishi uchun yangi diagnostika va prognostik yondashuvni ta'minlashi mumkin. Biz tabiiy mahsulotlardan polifenollarni AhRagonistlar yoki faoliyatni tartibga soluvchi antagonistlar sifatida alohida ta'kidlaymiz. Strukturaviy jihatdan xilma-xil polifenollar va AhR biologik faolligini yaxshiroq tushunish bizga ularning molekulyar mexanizmini yoritishga va AhR faollashuviga qaratilgan potentsial terapevtik strategiyalarni aniqlashga imkon beradi.Cistanchebuyraklarni oziqlantirib, himoya qila oladigan taniqli tonik o't hisoblanadi. Xitoy an'anaviy tibbiyot nazariyasida,Cistanchebuyraklar uchun eng yaxshi o't hisoblanadi.CistancheEkinakozid, akteozid va flavonoidlarga boyCistanchebuyrak hujayralari apoptozini kamaytirishi va buyrak hujayralari proliferatsiyasini oshirishi mumkin. Shuning uchun,Cistanchetabiiy buyrak qo'shimchasi hisoblanadi.
Kalit so‘zlar:Aril uglevodorod retseptorlari, Surunkali buyrak kasalligi, Ichak mikrobiotasi, Uremik toksinlar, Buyrak hujayrali karsinoma, Tabiiy mahsulotlar, Cistanche
Xuy Chjao, Lin Chen, Tian Yang, Ya-Long Feng, Nosratola D. Vaziri, Bao-Li Liu, Qing-Quan Liu, Yan Guo va Ying-Yong Chjao
buyrakjarohatva kasallikning oldini olish mumkincistanche
Fon
Kimyoviy zararga javoban ksenobiotik-metabolizuvchi fermentlarni kodlovchi genlar akkumulyatorining induktsiyasi ko'p organizmlarda adaptiv javobdir. Thearil uglevodorod retseptorlari(AhR) galogenli aromatik uglevodorodlar, polisiklik aromatik uglevodorodlar va koplanar poliklorlangan bifenillar [1-3] kabi atrof-muhitni ifloslantiruvchi moddalarning toksik reaktsiyasining vositachisi, shu jumladan 2,3,7,8-tetraxlordibenzo-p- kanserogen va teratogen ta'sirga ega bo'lgan dioksin (TCDD) [4]. AhR atrof-muhit-sensor davri sifatida tavsiflanadiaril uglevodorod retseptorlariyadroviy translokator-bir fikrli (Per-ARNT-Sim) oqsili asosiy spiral-loop-spiral transkripsiya omillari oilasiga mansub [5].
AhR signalizatsiyasi va uning ligandlari
AhR signalizatsiyasi
AhR ligandlarning biologik detoksifikatsiyasida ishtirok etuvchi ligand vositachiligidagi transkripsiya omilidir [6]. 1-rasmda ko'rsatilganidek, bazal sharoitda AhR sitoplazmada faol bo'lmagan holatda stabilizator oqsillari, jumladan 2 molekula issiqlik zarbasi oqsili 90 (HSP90), bir molekula koxaperon p23 (P23) bilan hosil bo'lgan kompleksning bir qismi sifatida joylashgan. ) va X bilan bog'langan oqsil 2 ning bir molekulasi (XAP2) [1]. Ligand AhR bilan bog'langanda, AhR/ligand/Hsp90/XAP2 kompleksi yadroga o'tadi va AhR yadro translokatori (ARNT) bilan dimerlanadi. AhR o'zining yadroviy lokalizatsiya ketma-ketligini ochib beruvchi konformatsion o'zgarish bilan faollashadi. AhR protein kinaz C tomonidan fosforlangandan so'ng, AhR kompleksi yadroga ko'chiriladi [7]. Yadroda kompleks oqsilni Per-ARNT-Sim domeni orqali ARNT bilan bog'lanishi uchun chiqaradi va AhR-ARNT dimeriga olib keladi. Ushbu AhR/ARNT heterodimeri DNKga xos 5′-GCGTG-3', maqsadli genlarning promouterlari ichida joylashgan DRE yoki XRE (dioksin yoki ksenobiotiklarga javob beruvchi element) ketma-ketligi tomonidan tan olinadi va ularni ishga tushiradi. transkripsiya, masalan, sitoxrom P450, oila 1, a'zo 1A (CYP1A1); sitoxrom P450, oila 1, a'zo 2A (CYP1A2); sitoxrom P450, oila 1, subfamilya B (CYP1B1); AhR repressor (AhRR); va siklooksigenaza-2 (COX-2). AhR zaharli AhR ligandlarini detoksikatsiya qilish uchun zarur bo'lgan sitoxrom P450 genlari kabi ksenobiotik fermentlarning ekspressiyasini keltirib chiqaradi [1].
AhR faollashuvi birinchi navbatda CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1/6 va sulfotransferaza (SULT)1A1 kabi I va II fazalar dori metabolizmi genlarini ifodalashda vositachilik qilish uchun tan olingan. O'rnatish tadqiqotlari AhR yo'li turli xil fiziologik funktsiyalar va kasallik jarayonlari bilan bog'liqligini ko'rsatdi, masalan, T-hujayralarining differentsiatsiyasi va embrion / xomilalik rivojlanishni tartibga solish, oksidlovchi stress vositachiligi va yallig'lanish reaktsiyalari [8-13]. An'anaviy AhR signalizatsiyasi AhR ga tegishli barcha uyali funktsiyalarni tushuntira olmaydi. Kanonik gen tartibga solish yo'liga qo'shimcha ravishda, boshqa transkripsiya omillari, jumladan, yadro omili kappa B (NF-kB), yadro omili-eritroid-2-bog'liq 2 (Nrf2) bilan bog'liq transkripsiya omillari bilan o'zaro aloqani o'z ichiga olgan kanonik bo'lmagan AhR signalizatsiyasi tasvirlangan. dasturlashtirilgan o'lim-ligand 1 va faollashtiruvchi oqsil 1 (ayniqsa, RelA subunit), gipofosforillangan retinoblastoma oqsili, korepressor estrogen retseptorlari va progesteron retseptorlari [14-16] (1 va 2-rasm). Bundan tashqari, sitozolik AhR ko'plab boshqa sitozolik oqsillarni, jumladan -katenin, Smads, mitogen bilan faollashtirilgan protein kinaz (MAPK) oilasi p38, hujayradan tashqari signal bilan boshqariladigan kinaz (ERK) va Jun-NH2-terminal kinazni faollashtirishi mumkin. (JNK) [17] (2-rasm).
Faollashtirilgan AhR signalizatsiyasining ligandlari
Atrof-muhit kimyoviy moddalariga havo va parhez orqali surunkali ta'sir qilish, ayniqsa TCDD yoki dioksin kabi doimiy organik birikmalar ifloslantiruvchi moddalar AhR yo'lining ligand bilan faollashtirilgan induktsiyasi bilan yon ta'sirga olib kelishi haqida dalillar mavjud [18-20] (1-rasm). Bundan tashqari, eykosanoidlar (masalan, lipoksin A4, bilirubin va lipopolisakkaridlar) va ko'plab tabiiy flavonoidlar (masalan, resveratrol va quercetin) kabi ko'plab endogen AhR ligand nomzodlari mavjud. Ushbu endogen metabolitlar AhR ga (masalan, bilirubin va indirubin) past yaqinligi tufayli zaif AhR ligandlari sifatida aniqlangan. Biroq, bilirubin sariqlik kabi ma'lum bir kasallik holatlarida ma'lum bir konsentratsiyada AhR ni faollashtirishi mumkin [21]. Inson AhR sichqoncha AhR bilan solishtirganda indirubin bilan afzalroq bog'lanadi [22].
Past molekulyar og'irlikdagi uremik toksinlar orqali AhR faollashuvi "Tirik organizmlarning fiziopatologik stimulyatsiya yoki genetik modifikatsiyalarga dinamik ko'p parametrli metabolik reaktsiyasini miqdoriy o'lchash" [23, 24] sifatida ta'riflangan Metabonomika keng qamrovli usul sifatida qo'llaniladi. past molekulyar og'irlikdagi metabolitlardagi o'zgarishlar (MW<1000 da)="" following="" disease,="" toxic="" exposure="" or="" variation="" in="" genetic="" function="" [25–28].="" mounting="" studies="" by="" using="" burgeoning="" metabonomics="" have="" demonstrated="" that="" low-molecular-weight="" metabolites,="" such="" as="" cholesterols,="" amino="" acids,="" vitamins,="" lipids,="" carbohydrates,="" minerals,="" and="" other="" compounds,="" play="" a="" critical="" role="" in="" health="" and="" diseases="" [29–33].="" several="" novels="" or="" known="" metabolites="" have="" been="" used="" for="" disease="" diagnosis="" and="" prognosis,="" new="" drug="" discovery,="" and="" toxicity="" evaluation="">
Buyrak funktsiyasining susayishi buyraklar tomonidan chiqarilishi o'rniga qonda va turli to'qimalarda saqlanadigan turli metabolitlarning [41-45] saqlanishiga olib keladi [46]. Shunday qilib, ushbu metabolitlarning saqlanishi, ayniqsa, turli kasalliklarga yordam beradisurunkali buyrak kasalligiva yurak-qon tomir kasalliklari (CVD) [47-50].Surunkali buyrak kasalligiuremik eritmalar deb ataladigan eng muhim metabolitlardan birini ushlab turishga olib keladi. 2003 yilda Evropaning Uremik Toxin Ishchi Guruhi 90 ta uremik birikmalarni tasnifladi [51]. O'shandan beri birikmalar/metabolitlar soni kengaytirildi [51]. Uremik toksinlar dializ orqali tozalanishiga ta'sir qiluvchi fizik-kimyoviy xususiyatlariga ko'ra klassik tarzda tasniflanadi: suvda kam eriydigan molekulalar (MW).<500 da),="" larger="" middle="" molecules="" (mw="">500 Da), va oqsil bilan bog'langan molekulalar [52]. Protein bilan bog'langan uremik eritmalar an'anaviy dializ orqali yomon chiqariladi. Uremik toksinlar orasida triptofandan olingan uremik toksinlar alohida qiziqish uyg'otadi, chunki ular yurak-qon tomir toksikligiga aloqador va kuchli AhR ligandlari ekanligi isbotlangan [53, 54]. Triptofan dietada mavjud bo'lgan muhim aminokislotadir. 3-rasmda ko'rsatilganidek, triptofanning 95 foizi kinurenin yo'li orqali metabollanishi mumkin, bu esa tezlikni cheklovchi triptofan 2,3-dioksigenaza (TDO) va indolamin 2,3-dioksigenaza (3-cheklovchi fermentlar) orqali amalga oshiriladi. IDO) [55]. TDO jigarda yuqori darajada ifodalanadi. IDO ikkita izoenzimga ega, IDO1 va IDO2. IDO1 ifodasi ko'pchilik to'qimalarda namoyish etilgan [55]. Triptofandan kinureningacha bo'lgan IDO faolligi triptofan/kinurenin nisbati bilan ta'minlanadi [56]. Sarumdagi triptofan miqdori kamayadisurunkali buyrak kasalligibemorlarda kinurenin yo'lidan metabolitlar, jumladan kinurenin, kinuren kislotasi, 3-gidroksikinurenin, antranilik kislota va xinolin kislotasi ko'payadi. Yana ikkita triptofan almashinuvi yo'llari - bu melatonin ishlab chiqaradigan serotonin yo'li va indolik birikmalar, jumladan, indoksil sulfat (IS), indol{1}}sirka kislotasi (IAA) va indoksil{{2} hosil qiluvchi indolik metabolik yo'l. }d glyukuronid (IDG) (3-rasm). Indolik yo'lda triptofan ichak mikrobiotasi orqali indolga aylanadi va qon aylanishiga so'riladi [57] (3-rasm). Masalan, Escherichia coli dan ishlab chiqarilgan triptofanaza dietali triptofanni indol va uning hosilalariga metabollashtiradi [58]. Jigarda bakterial kelib chiqqan indol inson SULT1A1 [59] orqali ISga metabollanadi. Bundan tashqari, indol mikrosomal CYP2E1 [60] tomonidan IS ga oksidlanadi. IAA to'g'ridan-to'g'ri ichakda triptofan almashinuvi orqali yoki endogen ravishda triptamin orqali to'qimalarda ishlab chiqariladi [60]. Masalan, Arthrobacter tomonidan ishlab chiqarilgan triptofan mono-oksigenaza o'tadi va Clostridium sporogenes tomonidan ishlab chiqarilgan triptofan dekarboksilaza triptofanni mos ravishda AhR ligandlari IAA va triptaminga aylantiradi [61-63]. Sog'lom holatda, inson ichak mikrobiotasi organizm uchun bir nechta faoliyatni amalga oshiradi. Ichak mikrobiotasi o'z uy egasi bilan kommensal munosabatda yashaydi, patogenlardan himoya qiladi, immun tizimini modulyatsiya qiladi va endogen lipidlar va uglevodlar almashinuvini tartibga soladi, shu bilan oziqlanish muvozanatini saqlaydi [64]. So'nggi paytlarda olib borilgan ko'plab tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ichak mikrobiotasidagi o'zgarishlar saraton, semizlik, diabet, yurak-qon tomir kasalliklari, yallig'lanishli ichak kasalliklari va buyrak kasalliklari kabi ko'plab kasalliklar bilan bog'liq [65]. Ichak mikrobiotalarining metabolizmi katta uremik toksinlarning paydo bo'lishiga hissa qo'shishi tobora ko'proq e'tirof etilmoqda [66-69].
Uremik toksinlar turli xil ta'sir mexanizmlari bilan bog'liq bo'lgan turli kasalliklarga hissa qo'shgan bo'lsa-da, aromatik uglevodorod metabolitlari va indol hosilalari kabi ba'zi metabolitlar endogen AhR ligandlari sifatida ko'rsatilgan va shuning uchun AhR faollashishini keltirib chiqarishi mumkin [70]. Keyingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, AhR yangi AhR ligandini tashkil etuvchi mikrobial insult va bakterial virulentlik omillarini sezadi. Ko'payib borayotgan dalillar shuni ko'rsatdiki, IS, IAA va IDG kabi triptofan metabolizmidan kelib chiqqan uremik toksinlar eng muhim endogen AhR ligandlari sifatida tan olinadi va shuning uchun AhR faollashishini qo'zg'atishi mumkin [72, 73] (3-rasm). IS, IAA va IDG AhR/Hsp90/XAP2 kompleksiga to'g'ridan-to'g'ri ulanish orqali AhR signalizatsiyasini faollashtirishi mumkin. IS va IAA ikkalasi ham AhR ning sakkizta genini, jumladan CYP1A1 va CYP1B1ni kuchaytiradi [74].
IS eng muhim uremik toksinlardan biri sifatida qayd etilgan. AhR ligandlari sifatida triptofan, indol, IS, IAA va indol 3-metanolni o'z ichiga olgan indol hosilalari paneli tekshirildi [59]. IS insonning birlamchi gepatotsitlarida nanomolyar darajada inson AhR ni tanlab faollashtiradigan kuchli endogen ligand sifatida namoyon bo'ldi, bu ko'plab AhR genlarining, jumladan CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1, UGT1A6, interleukin amyl transkripsiyasida vositachilik qiladi. Bundan tashqari, IS sichqoncha AhR [59] bilan solishtirganda, inson AhR ning transkripsiyaviy faollashuvida 500- baravar ko'proq kuchga ega. Tuzilish-funksiya topilmalari sulfat guruhi AhR ni samarali faollashtirish uchun muhim omil ekanligini ko'rsatdi. Ligand raqobatini bog'lash tahlillari ISning to'g'ridan-to'g'ri AhR ligand ekanligini ko'rsatdi [59]. Oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, IS endotelial proliferatsiyani bostiradi, jarohatni tiklashni inhibe qiladi va oksidlovchi stressni keltirib chiqaradi [72]. IS yurak-qon tomir o'limiga va klassik xavf omillariga aloqadorSurunkali buyrak kasalligibemorlar. Bazal AhR darajalari normal sharoitda podotsitlar funktsiyasini tartibga soladi va IS tomonidan podotsitlarda AhR faollashuvini ko'paytirish glomerulyar shikastlanishga yordam beradi [75]. IS tomonidan faollashtirilgan AhR in vivo va in vitro yallig'lanishga qarshi fenotip, podotsitlar shikastlanishi va glomerulyar shikastlanishni keltirib chiqaradi [75]. Boshqa bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, ISning ko'payishi adenin bilan bog'liq temir metabolizmiga ta'sir qiladiSurunkali buyrak kasalligisichqonlar AhR va oksidlovchi stress yo'llari orqali gepsidin regulyatsiyasida ishtirok etish orqali [76]. Bundan tashqari, AhR ning faollashishi inson kindik venasi endotelial hujayralarida (HUVEC) monotsit kimyoatrakant oqsilining -1 (MCP -1) IS vositachiligida yuqori tartibga solinadigan ifodalanishiga vositachilik qildi [77]. IAA yana bir muhim uremik toksindir. IAA COX-2 ifodasini qo'zg'atuvchi AhR/p38MAPK/NF-kB signalizatsiya yo'lini faollashtiradi va IAA ham in vivo, ham in vitroda reaktiv kislorod turlarini ishlab chiqarishni oshiradi [78]. Shuning uchun sarum IS yoki IAA yurak-qon tomir kasalliklari va o'limning mustaqil ko'rsatkichi bo'lishi mumkinsurunkali buyrak kasalligibemorlar.
AhR ligandlari sifatida qayd etilgan triptofan metabolizmining boshqa toksinlari kinurenin yo'lidan. Kinuren kislotasi bo'lgan bemorlarda AhR signalizatsiya yo'lini qo'zg'atishi mumkinsurunkali buyrak kasalligi[79]. Bundan tashqari, 5/6 Nx kalamushlar qon zardobidagi kinurenin va 3-gidroksikinureninning yuqori darajasini ko'rsatadi va nazorat kalamushlarga nisbatan suyak to'qimasida AhR va CYP1A1 mRNK ifodasini sezilarli darajada oshiradi [80]. Ta'kidlash joizki, sarum kinurenin darajasi, sarum kinurenin/triptofan nisbati va AhR va CYP1A1 mRNK ifodasi 3-oylik 5/6 Nx kalamushlarda 1-oylik 5/6 Nx bilan solishtirganda pastroq. kalamushlar [80].
AhR faollashuvi buyrak shikastlanishiga vositachilik qiladi AhR yo'li faollashadiSurunkali buyrak kasalligibilan bemorlarSurunkali buyrak kasalligiuremik toksinlarning yuqori darajasiga duchor bo'lib, yurak-qon tomir kasalliklari xavfini oshiradi. IS, IAA va IDG kabi bir qancha uremik toksinlar AhR agonistlari hisoblanadi. Oxirgi tadqiqot AhR ning bemorlarda faollashtirilganligini ko'rsatdisurunkali buyrak kasalligi3-5D bosqichlari [81]. AhR-faollashtiruvchi potentsial (AhR-AP) eGFR va IS kontsentratsiyasi bilan kuchli bog'liqdir. Qondagi AHR maqsadli genlarining, jumladan CYP1A1 va AhRRning ifodasi yuqori darajada tartibga solinadi.Surunkali buyrak kasalligibemorlar sog'lom nazorat bilan solishtirganda [81]. Keyingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, 5/6 nefrektomizatsiyalangan (5/6 Nx) sichqonlar zardobida AhR-APning ko'payishi va yurak va aortada CYP1A1 mRNK ifodasining indüksiyasini ko'rsatdi, ular AhR−/− da yo'q.Surunkali buyrak kasalligisichqonlar [81]. Serum IS in'ektsiyasidan so'ng WT sichqonlarining aortalari va yuraklarida AhR-AP darajasining oshishi va CYP1A1 mRNK darajasining ko'tarilishi kuzatildi, ammo AhR - / - sichqonlarida kuzatilmadi [81]. Birgalikda bu natijalar AhR signalizatsiya yo'li sichqonlarda ham, bemorlarda ham faollashtirilganligini ko'rsatadisurunkali buyrak kasalligi.
Boshqa bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, indolik uremik eritmalar bo'lgan bemorlarda AhR ga bog'liq yo'l bilan to'qima omili ifodasini kuchaytiradi.surunkali buyrak kasalligi(bosqichlar 3-5D) sog'lom nazorat bilan solishtirganda, "dioksinga o'xshash" ta'sirni keltirib chiqaradi. Ko'tarilgan to'qimalar omillari bo'lgan bemorlarda sarum IS va IAA kontsentratsiyasi bilan ijobiy bog'liq edisurunkali buyrak kasalligi(bosqichlar 3-5D) [74]. HUVEClarda IS va IAA bilan davolash sakkizta AhR genining ifodasini yanada kuchaytirdi: CYP1A1, CYP1B1, CYP1A2, o'sish omilini o'zgartiruvchi -3, prostaglandin G/H sintaza va siklooksigenaza, CDD-induktsiyali polimeraza (ADP-riboza) chemokin (C-C motif) retseptorlari 7 va AhR ning repressori [74]. AhR faollashuvining to'qimalar omilini ishlab chiqarishdagi ishtiroki siRNK inhibisyonu va AhR inhibitori geldanamitsin bilan aniqlangan [74]. Ushbu topilmalar periferik qonning mononuklear hujayralarida kuchaytirildi. To'qimalar omillarining ifodasi va faolligi TCDD tomonidan ham oshirildi. Bundan tashqari, IS darajasi oxirgi bosqichli buyrak kasalligi (ESRD) bilan og'rigan bemorlarda AhR va to'qima omillari faoliyati bilan sezilarli darajada bog'liqdir [82]. IS birlamchi inson aorta tomirlari silliq mushak hujayralarida AhR yo'lini faollashtiradi va AhR to'qima omillari bilan bevosita o'zaro ta'sir qiladi va barqarorlashtiradi. Te AhR antagonisti to'qima omilini inhibe qiladi, to'qima omillarining ubiquitinatsiyasi va degradatsiyasini kuchaytiradi, tromboz va endovaskulyar shikastlanishni inhibe qiladi [82]. Bundan tashqari, monotsitlar AhR signalizatsiyasi orqali ISga javob beradi va natijada ESRD bilan og'rigan bemorlarda o'simta nekrozi omil-alfa ifodasini kuchaytiradi [83]. Birgalikda bu topilmalar AhR faollashuvi yurak-qon tomir kasalliklari bilan bog'liq asosiy mexanizm ekanligini ko'rsatadi.surunkali buyrak kasalligi.
Biroq, AhR ning nokauti sichqonlarda ham, kalamushlarda ham buyrak va jigar fenotiplarining o'zgarishiga olib keladi [84]. AhR nokaut sichqonlari jigar funktsiyasi va jigar patent kanali venozusidagi o'zgarishlarni ko'rsatadi. AhR-nokautli kalamushlar siydik yo'llarida o'zgarishlarni ko'rsatadi, jumladan, ikki tomonlama buyrak kengayishi (gidronefroz), ikkilamchi quvurli va uroepitelial degenerativ o'zgarishlar va ikki tomonlama siydikchil kengayishi (gidroureter) [84]. Boshqa bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, aromatik uglevodorodlar mitoxondriyal funktsiya va glutation gomeostaziga aralashish orqali buyrak hujayralari funktsiyasini qoplashi mumkin va kimyoviy moddalarning bu heterojen sinfiga nefrotoksiklikda ham mezenximal, ham epitelial populyatsiyalarda ishtirok etadi [85]. Bundan tashqari, AhR stimulyatsiyasi yangi renoprotektiv ta'sirni ko'rsatishi mumkin, ehtimol Treglar va ildiz hujayralarini shikastlangan buyrakka [86] mobilizatsiya va jalb qilish bilan bog'liq.
Surunkali gemodializ bilan og'rigan bemorlarda qon zardobidagi IS darajasi 7 dan 343 mkM gacha (o'rtacha qiymat: 120–140 mkM) [87]. IS albumin bilan bog'langan va erkin shakllarda aylanadi. Gemodializ bilan og'rigan bemorlarda IS ning taxminan 90 foizi zardob oqsillari bilan bog'lanadi, bu esa zardobdagi erkin IS darajasining 12 mkM ekanligini ko'rsatadi, bu ko'p jihatdan madaniyatli hujayralarda AhR faolligini keltirib chiqaradi [88]. Te IS darajasi buyrakda eng yuqori, nefrektomizatsiya qilingan kalamushlarda o'pka, jigar va yurakda pastroqdir [89]. Surunkali buyrak etishmovchiligi bo'lgan kalamushlarda buyrak to'qimalarida IS darajasi olti baravar yuqori va buyrak gomogenatida 71 mkM IS ko'rsatilgan. Agar bu topilmalar ESRD bilan og'rigan bemorlarda buyrak to'qimalarining IS darajasini aks ettirsa, AhR to'liq faollashishi va AhR faollashuvi CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 va COX kabi AhR maqsadli genlarining ifodasini yanada kuchaytirishi kutiladi. 17}}. Boshqa bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, buyrak va jigarda CYP1A2 proteini ekspressiyasi surunkali buyrak etishmovchiligi bo'lgan kalamushlarda sezilarli darajada ko'tarilgan [90]. Bundan tashqari, TCDD sichqonlarda gidronefrozga vositachilik qilishi mumkin [91]. TCDD toksikligi faqat AhR tomonidan qo'zg'atiladi va shuning uchun yuqori IS darajalari vositachiligida ko'tarilgan AhR faolligining inhibitiv ta'siri uchun maslahatlar berishi mumkin.
Albomin bilan bog'langan IS emas, balki bepul IS AhRni faollashtirishi mumkin. Bir tadqiqot surunkali buyrak kasalligi bo'lgan bemorlarning turli bosqichlarida kuzatilgan IS darajalaridan foydalangan holda, albumin bilan bog'langan va erkin ISning AhR faollashuviga ta'sirini o'rganib chiqdi. AhR asosidagi muxbir tahlili shuni ko'rsatdiki, ikkala IS ham qon tomir silliq mushak hujayralarida dozaga bog'liq AhR transkripsiyasini hosil qiladi [82]. Surunkali buyrak kasalligi bilan og'rigan bemorlarning dastlabki bosqichlarida topilganlarga ekvivalent IS darajasi AhR transkripsiyasini ham oshirdi, bu AhR antagonisti CB7993113 tomonidan dozaga bog'liq ravishda inhibe qilingan. Xuddi shunday, IS endogen AhR maqsadli genlari CYP1A1, CYP1A2 va AhRR ifodasini kuchaytirdi, ularning barchasi AhR antagonisti [82] tomonidan bekor qilingan. Biroq, bir nechta tadkikotlar IS ning buyrak proksimal naycha hujayralarida AhR faolligiga ta'sirini o'rganib chiqdi. Birgalikda olingan bu natijalar buyrakdagi AhR faolligining ko'tarilishi buyrak kasalliklarida yuqori IS darajasi bilan bog'liq bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.
AhR yo'li diabetik nefropatiyada faollashadi Diabetik nefropatiya global sog'liqning katta muammosiga aylandi. Mikroalbuminuriya, mikroalbuminuriya va ESRD bilan og'rigan diabetik nefropatiyasi bo'lgan 2-toifa diabet bilan og'rigan bemorlarda zardob AhR transaktivlashtiruvchi faolligi normoalbuminuriya bilan og'rigan bemorlarga qaraganda yuqori ekanligi qayd etilgan [92]. Sarum AhR ligandlari taxminiy glomerulyar filtratsiya tezligi (eGFR), sarum kreatinin darajasi, sistolik qon bosimi, glyukozalangan gemoglobin va diabetik davomiyligi bilan bog'liq. Yuqori AhR transaktivatsiya faolligi diabetik nefropatiyada mustaqil xavf omilidir [92]. Streptozotsin bilan qo'zg'atilgan diabetik sichqonlarda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, AhR etishmovchiligi COX-2/prostaglandin E2, NADPH oksidaza faolligi, oksidlovchi stress, lipid peroksidatsiyasi va N-Ɛ-karboksimetil lizin [93] induksiyasini kamaytiradi. N-Ɛ-karboksimetil lizin AhR/COX-2 DNK bilan bog‘lanish faolligini, oqsil-DNK o‘zaro bog‘liqligini, genlarning regulyatsiyasini va buyrak proksimal naycha hujayralari va mezangial hujayralardagi ECM to‘planishini sezilarli darajada oshirdi, bu esa siRNA-AhR transfeksiyasi bilan qaytarilishi mumkin. [93]. Bundan tashqari, diabetik nefropatiya natijasida yuzaga keladigan inson buyragi disfunktsiyasi yuqori sarum IS darajalariga olib kelishi ko'rsatilgan [59].
AhR RAS bilan bog'langan
Surunkali buyrak kasalligining rivojlanishida renin-angiotensin tizimi (RAS) asosiy rol o'ynaydi. Bir nechta tadqiqotlar AhR ning RAS bilan bog'liqligini ko'rsatdi. Masalan, IS norma va gipertenziv kalamushlarning aortalarida Mas retseptorlari ifodasini kamaytiradi [94]. Boshqa bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, IS Mas retseptorining AhR/NF-kB orqali ifodalanishini pasaytirgan va inson aortasi silliq mushak hujayralarida hujayra proliferatsiyasi va to'qima omili ifodasini ta'minlagan. Ang-(1-7) fosforlangan ERK1/2 va NF-kB [94] ni inhibe qilish orqali IS vositachiligida to‘qima omili ifodasini va hujayra proliferatsiyasini bostirdi. Bundan tashqari, surunkali buyrak kasalligi bo'lgan kalamushlarning buyraklarida Mas retseptorining ifodasi pasayadi [95]. IS proksimal quvurli hujayralardagi OAT3/AhR/STAT3 signalizatsiya yo'li orqali Mas retseptorlari ekspressiyasining pastga regulyatsiyasini keltirib chiqaradi [95]. Mas retseptorining IS vositachiligida pastga regulyatsiyasi proksimal naycha hujayralarida transformatsiya qiluvchi o'sish omili-beta 1 ning yuqori regulyatsiyasida ishtirok etadi. Boshqa bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, IS prorenin retseptorlari va renin/proreninning aorta ekspressiyasini organik anion tashuvchisi 3-induktsiyasi, reaktiv kislorod turlarini ishlab chiqarish va tomir silliq mushak hujayralarida AhR va NF-kB p65 faollashuvi orqali qo'zg'atgan [96]. Prorenin retseptorining IS tomonidan qo'zg'atilgan faollashuvi qon tomir silliq mushak hujayralarida to'qima omili ifodalanishi va hujayra proliferatsiyasiga yordam beradi [96].
AhR yo'li siydik tizimi bilan bog'liq saratonlarda faollashadi
AhR yo'li kanserogenezda ishtirok etadi [97]. AhR asosan rivojlangan aniq hujayrali buyrak hujayrali karsinomasi (RCC) va o'simtani infiltratsiya qiluvchi limfotsitlar yadrolarida namoyon bo'lishi va uning ifodalanishi patologik o'simta bosqichi va gistologik daraja bilan bog'liqligi ko'rsatildi [98]. Matritsa metalloproteinazalari (MMP) sinkga bog'liq endopeptidazalar oilasiga kiradi va buyrak kasalliklari uchun terapevtik maqsadlar hisoblanadi [99]. AhR faollashuvi maqsadli genlar CYP1A1 va CYP1B1 mRNK ifodasini kuchaytiradi va MMP-1, MMP-2 va MMP-9 mRNK ifodasini yuqori tartibga solish va E ning mRNK ifodasini kamaytirish orqali invaziyaga yordam beradi. -kaderin insonning RCC hujayralarida, jumladan 786-O va ACHN [98]. Bundan tashqari, AhR uchun siRNK CYP larni pasaytirdi va saraton hujayralari invaziyasini inhibe qildi, shu bilan birga 786-O hujayralarida MMP ning pastga regulyatsiyasi [98]. Ushbu topilmalar AhR o'simta immunitetida ishtirok etgan hujayra RCC invazivligini tartibga solishini ko'rsatadi. Xuddi shu tadqiqot guruhi yuqori siydik yo'llarining urotelial karsinomasi bo'lgan bemorlarda yadroviy AhR ifodasi ham patologik T bosqichi, gistologik daraja, invazyon va limfa tugunlarining ishtiroki bilan sezilarli darajada bog'liqligini ko'rsatdi [100]. AhR ifodasi kasallikka xos omon qolishning mustaqil bashoratchisi hisoblanadi. TCDD tomonidan qo'zg'atilgan T24 UC hujayralari AhR, CYP1A1 va CYP1B1 ning yuqori regulyatsiya qilingan mRNK ifodasini, MMP-1 va MMP-9 ning yuqori regulyatsiya qilingan mRNK ifodasi va T24 hujayra invaziyasini kuchaytirdi [100]. Bundan tashqari, AhR uchun siRNK bilan transfektsiyalangan T24 hujayralari AhR, CYP1A1, CYP1B1, MMP-1, MMP-2 va MMP-9 ning pastga regulyatsiya qilingan mRNK ifodasini ko'rsatdi va bosqinchilik qobiliyatining pasayishini ko'rsatdi. [100]. Birgalikda olingan bu topilmalar AhR saraton hujayralarining invazivligida muhim rol o'ynashini va siydik tizimi bilan bog'liq saraton bilan og'rigan bemorlar uchun prognostik biomarker va potentsial terapevtik maqsad bo'lib xizmat qilishini ko'rsatadi.
Buyrak kasalligi va buyrak hujayralari karsinomasida AhR agonistlari yoki antagonistlari kabi tabiiy mahsulotlar
Organik anion tashuvchi polipeptidlar va organik anion tashuvchilar buyrak uremik toksinini yo'q qilishda asosiy rol o'ynaydi. Erigan tashuvchi organik anion tashuvchisi oilasi a'zosi 4C1 (SLCO4C1) inson buyrak proksimal naycha hujayralarining bazolateral tomonida ifodalangan yagona organik anion tashuvchi polipeptid bo'lib, u uremik toksinning chiqarilishini modulyatsiya qiladi. Sichqonchaning buyragida inson SLCO4C1 ning haddan tashqari ko'payishi buyraklar orqali uremik toksinning chiqarilishiga yordam beradi va buyrak etishmovchiligida kardiomegaliya, gipertenziya va buyrak yallig'lanishini kamaytiradi [101]. Statin SLCO4C1 ifodasini AhR orqali o'zining promouter hududida XRE bilan bog'lash orqali induktsiya qiladi [101]. Statinni qabul qilish uremik toksinlarni yo'q qilishga yordam beradi va kalamush buyrak etishmovchiligi modelida organlarning shikastlanishini yumshatadi. MikroRNKlar hujayraning himoya mexanizmida muhim rol o'ynaydi. Xabar qilinishicha, miR{10}}b Nrf2 tomonidan transkripsiyaviy faollashtirilgan va sisplatin qo‘zg‘atuvchi sichqonlarda AhR repressorining inhibitori bo‘lishi mumkin, bu esa buyrakni o‘tkir buyrak shikastlanishidan himoya qiladi [102].
Klinikada tabiiy mahsulotlar butun dunyo bo'ylab ko'plab kasalliklarning oldini olish va davolash uchun muqobil terapiya sifatida qabul qilingan [103-107]. Tabiiy mahsulotlar, shuningdek, dori-darmonlarni kashf qilish uchun yangi bioaktiv qo'rg'oshin nomzodlarining oqsil va noyob manbasini ta'minlashda davom etmoqda [108-115]. Ko'pgina tadqiqotlar AhR ni to'g'ridan-to'g'ri faollashtirishi yoki inhibe qilishi mumkin bo'lgan turli xil tabiiy mahsulot birikmalarini ko'rsatdi [116-119]. O'tgan asrning 70-yillarida bir qancha tadqiqotlar o'simlik ekstraktlari yoki o'simlikdan olingan materiallardan AhR ligandlari CYP1A1 faolligiga vositachilik qilgani haqida xabar berdi [120, 121]. 3-rasmda ko'rsatilganidek, brokkoli, bryussel novdasi, oq karam va gulkaram kabi xochga mixlangan oila a'zolari indol{14}}karbinol (I3C) va indol hosil qiluvchi glyukobrassitsin yoki glyukozinolat konjugatlarining boy manbalariga ega. 16}} asetonitril (I3AC) chaynash paytida fermentativ parchalanish yordamida [122, 123]. I3C va I3AC AhR ga ulanishi va faollashishi mumkin. Indolo[3,2,-b]karbazol (ICZ) va 3,3'-diindolil metan (DIM) I3C ning ikkita asosiy kislotali kondensatsiya mahsulotidir. ICZ boshqa tabiiy mahsulotlar bilan solishtirganda AhR ligandga nisbatan yuqoriroq yaqinlikka ega [124]. 3,3'-Diindolilmetan o'rnatilgan AhR agonistidir [124]. Glyukozinolat konjugatlari sichqonlarda va odamlarda AhR ni faollashtirishi mumkin [121, 125]. Iste'mol qilingandan so'ng, glyukozinolatlar gidrolizga uchraydi, I3C, ICZ, DIM va ([2-(indol-3- ilmetil)-indol-3-il] indol-3-ilmetan (LTr1) ni o'tkazadi. , AhR agonistlari boʻlib xizmat qiladi [121].Bu birikmalar tugʻma limfoid hujayralar va intraepitelial limfotsitlarni saqlash uchun zarur boʻlgan ichak AhR ifodasida ishtirok etadi.Bu topilmalar oziq-ovqat omillari AhR va ichak immuniteti oʻrtasidagi muhim bogʻliqlikni koʻrsatadi.Keyinchalik, tadqiqotlar koʻrsatildi. I3C, curcumin, quercetin, resveratrol, 7,{46}}dihidrorutakarpin, dibenzoil metan va karotenoidlar (kantaksantin, astaksantin va -apo{48}}'-karotenal) kabi tabiiy mahsulotlardan olingan bir qancha birikmalar AhR ga raqobatbardosh ravishda bog'lanadi va / yoki AhR ga bog'liq genlarning ifodalanishiga vositachilik qiladi [116, 117, 123, 126].
Polifenollar butun o'simlik dunyosida keng tarqalgan birikmalardir [127]. U klassik fenol halqasining kimyoviy tuzilishidan foydalanish bilan tavsiflanadi. Murakkablardagi fenol halqasi miqdori va ulardan foydalanish usuliga ko'ra, polifenollar 5 toifaga bo'linadi: flavonoidlar, fenolik kislotalar, stilbenlar, lignanlar va taninlar [128]. Flavonoidlar va fenolik kislotalar kundalik ratsionda eng ko'p tarqalgan polifenollar bo'lib, ular kislorod heterotsiklining oksidlanish darajasiga qarab, flavonollar, flavonollar, flavanonlar, flavonlar, izoflavonlar, proantosiandinlar va antosiyaninlar [128] kabi bir necha toifalarga bo'linishi mumkin. Tabiiy mahsulotlardan olingan flavonoidlar AhR ligandlarining eng katta toifasini tashkil qiladi [117, 129, 130]. Flavonoidlar, masalan, kaempferol, (-)-epigallokatexin gallat, luteolin, miritsetin, epigallokatexin, morin, galangin, eriodiktyol, mandaritin, apigenin va naringenin, ko'pincha AhR antagonistlaridir, lekin ulardan ba'zilari, shu jumladan, batincesindiner, , icariin, mandaritin va tamarixetin, AhR agonistlaridir [116, 117, 126]. AhR bilan o'zaro ta'sir qilishdan tashqari, ko'plab flavonoidlar ham CYP1A1 uchun substratdir. Ushbu flavonoidlar dorivor o'simliklar, mevalar, sabzavotlar va choylarda keng tarqalgan va inson qonidagi flavonoid kontsentratsiyasi past mikromolyar diapazonda, AhR ni inhibe qilish/faollashtirish uchun etarli darajada [116]. Shunday qilib, ko'plab tabiiy mahsulotlarning ekstraktlari AhR agonisti va / yoki antagonist faolligini ko'rsatishi ajablanarli emas. Shuning uchun tabiiy mahsulotlar odatda AhR ligandlarini yoki AhR ligandlariga aylantirilishi mumkin bo'lgan tabiiy mahsulotlarni o'z ichiga oladi va shuning uchun flavonoidlar odamlar va hayvonlar uchun mavjud bo'lgan tabiiy AhR ligandlarining eng katta sinfidir. Aniq dalillar shuni ko'rsatdiki, polifenollar, ayniqsa flavonoidlar, AhR modulyatorlari sifatida, ichak immun tizimini tartibga solish va o'smalarni davolash uchun keng qo'llaniladi [116-118, 131, 132], ammo faqat bir nechta tadqiqotlarda tabiiy mahsulotlar AhR ni tartibga solishi haqida xabar berilgan. buyrak shikastlanishida.
Nitrofenoltren karboksilik kislotalarning tuzilishiga ega aristolox kislotasi I (AAI) va aristolox kislotasi II kabi aristoloxik kislotalar Aristolochia turlarining asosiy faol komponentidir [133]. Belgiyada nefropatiyaning birinchi sababi topilgunga qadar, aristolohik kislotalar yallig'lanishga qarshi xususiyatlarga ega ekanligi ma'lum bo'lib, hozirda bu aristoloxik kislota nefropatisi (AAN) [134].
AA ta'siri yaqinda Bolqon endemik nefropatiyasida va urotelial saraton bilan bog'liq edi [135, 136]. Mexanizm shuni ko'rsatdiki, AAI vositachiligidagi nefrotoksiklik jigarga xos NADPH-sitoxrom P450 reduktaza etishmovchiligi bilan bog'liq va CYP1A induktsiyasi AAI keltirib chiqaradigan buyrak toksikligini sezilarli darajada kamaytiradi [134]. Baykalin jigarda AhR ga bog'liq bo'lgan CYP1A1 va CYP1A2 induktsiyasi orqali AAI vositachiligidagi buyrak toksikligini sezilarli darajada engillashtiradi [137]. Tanshinone I AAI metabolizmini rag'batlantiradi va in vivo [138] jigar CYP1A1 va CYP1A2 induktsiyasi orqali AAI vositachiligida buyrak shikastlanishining oldini oladi.
Cistanchesurunkali buyrak kasalligi uchun to'qqizta o'lmas dori biri hisoblanadi
Qadim zamonlardan beri u yuqori darajadagi oziqlantiruvchi dorivor material sifatida qayd etilgan. Va u insoniyat tarixida 2,{2}} yildan ortiq vaqt davomida dorivor tarkibiy qism sifatida ishlatilgan. buyrak hujayralarining ko'payishini rag'batlantirishi va buyrak hujayralari apoptozini kamaytirishi mumkin.Cistanchebuyrakni jonlantirish, buyrak infektsiyalarini davolash, nefrit va buyrak etishmovchiligini davolash ta'siriga ega. O'zining samaradorligiga asoslanib, u tibbiyot, sog'liqni saqlash va kosmetika sanoatida keng qo'llanilgan.
Yakunlovchi fikrlar
Dastlab, AhR atrof-muhitni ifloslantiruvchi moddalarning toksik reaktsiyalariga vositachilik qiluvchi kimyoviy sezgir signalizatsiya molekulasi sifatida topildi. So'nggi yillarda AhR ligandlari bo'yicha ko'payib borayotgan tadqiqotlar saraton, immunitetni tartibga solish, yurak-qon tomir kasalliklari va buyrak kasalliklari kabi ko'plab biologiya va tibbiyot bilan bog'liq sohalarga ekzogen toksik reaktsiyalarning misli ko'rilmagan kengayishini tasdiqladi, AhR signalizatsiyasi turli xil biologik funktsiyalarni namoyish etadi. Klassik transkripsiya funktsiyasini sitozolik signalizatsiya yo'lini tartibga solishga kengaytirdi va AhR ga bog'liq gen ekspressiyasini bog'lashi va faollashtirishi mumkin bo'lgan yangi endogen ligandlarga ega. Yaqinda xabar qilingan AhR ligandlari sezilarli darajada kengaygan bo'lsa-da, AhR bo'yicha ko'plab tegishli tadqiqotlar hali ham jiddiy qiyinchiliklarga duch kelmoqda va kelajakda katta kuch sarflash kerak.
Birinchidan, AhR ligandlarining tarkibiy identifikatsiyasi AhR ning yangi ekzogen va endogen ligandlari haqida tushuncha berishi mumkin, garchi biologik namunalarni fraksiyalash yondashuvlari o'tmishda ko'plab endogen ligandlarni aniqlay olmasa ham, yuqori o'tkazuvchanlik, tez va sezgir metabolomik yondashuvlarning so'nggi rivojlanishi. Murakkab matritsalar va biologik namunalarning iz miqdoridan yangi AhR ligandlarini identifikatsiya qilish, izolyatsiya qilish va tavsiflash yo'llari. Metabolomikalar va lipidomikalar turli xil yangi endogen AhR ligandlarini, ayniqsa aromatik uglevodorod o'z ichiga olgan metabolitlarni (uremik toksinlar) kashf qilish va aniqlash uchun muvaffaqiyatli qo'llanilgan, ham hayvonlar modellarida, ham surunkali buyrak kasalligi bo'lgan bemorlarda [50, 139-143]. Umuman olganda, endogen AhR ligandlari spektrining tavsifi ligandlar AhR faollashuvini keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan yangi molekulyar va biokimyoviy mexanizmlarni ta'minlaydi.
Ikkinchidan, tabiiy mahsulotlar butun dunyo bo'ylab ko'plab kasalliklarning oldini olish va aralashuvi uchun keng qo'llanilgan. Tergovchilar 2-asrda boshlangan giyohvand moddalarni ishlab chiqishda qiziqarli tendentsiyani aniqladilar: tabiatga yangi potentsial agentlar manbai sifatida qaytish [144,145]. Tabiiy mahsulotlar keng biologik faollikka ega va 1981 yildan 2014 yilgacha oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi tomonidan tasdiqlangan dori vositalarining taxminan 46 foiziga hissa qo'shgan yangi dori vositalarining doimiy manbai bo'lgan [146-149]. Yuqorida qayd etilgan tadqiqotlar flavonoidlarning AhR antagonistlari yoki agonistlari ekanligini ko'rsatdi. Flavonoidlar dorivor o'simliklar, mevalar, sabzavotlar va choylar kabi tabiiy mahsulotlarda keng tarqalgan. Bugungi kunga qadar tabiiy mahsulotlardan 15,{8}} dan ortiq flavonoidlar aniqlangan[150]. AhR faoliyatini tartibga solishdagi ahamiyati tufayli flavonoidlarning AhR faolligi bo'yicha tartibga solinishini yanada tadqiq qilish uchun katta kuch sarflash kerak. Ularning kimyoviy tuzilmalari va AhR biologik faolligini yaxshiroq tushunish ularning terapevtik dorilar va molekulyar mexanizmi sifatida keyingi salohiyatini ochish uchun muhim bo'ladi.
Uchinchidan, triptofan metabolizmidan uremik toksinlar va atrof-muhitni ifloslantiruvchi moddalardan dioksinlar AhR signalizatsiya yo'lini faollashtiradi. Ushbu toksinlar leykotsitlarning faollashishini va endotelial disfunktsiyani keltirib chiqaradi, tromboz va yallig'lanishni keltirib chiqaradi, shuningdek, qon tomirlarining oksidlovchi stressini kuchaytiradi. AhR ni faollashtiradigan triptofan metabolizmidan kelib chiqqan uremik toksinlar bu toksinlar surunkali buyrak kasalligi bilan og'rigan bemorlarda KVHga qanday hissa qo'shishini tushuntiradi. Uremik toksinlarning toksikligining ushbu mexanizmlari AhR faollashuviga qaratilgan yangi potentsial terapevtik yondashuvlarni taqdim etishi mumkin. Garchi bir nechta tajribalar AhR faolligi va turli xil buyrak kasalliklari o'rtasidagi bog'liqlikni hayvon modellarida va surunkali buyrak kasalligi bo'lgan bemorlarda AhR maqsadli genlarini tahlil qilish orqali o'rgangan bo'lsa-da, buyrak kasalliklarida AhR saraton va immunitet kasalliklari bilan solishtirganda hali ham go'daklik bosqichida. Ko'p sonli metabolitlar, ayniqsa uremik toksinlar, ularning soni etarli bo'lmasa-da, yuqori samarali metabolomikalar bilan aniqlangan. Yangi metabolitlarning AhR faolligiga ta'siri bo'yicha keyingi tadqiqotlar o'tkazilishi kerak. Bundan tashqari, AhR yo'li Wnt/-katenin, o'sish omili-/suyak morfogenetik oqsili va Notch signalizatsiya yo'llari, shuningdek, tirozin kinaz retseptorlari yo'llari, shu jumladan tomir endotelial o'sish omili retseptorlari, keratinotsitlar o'sish omili retseptorlari va epidermal o'sish bilan o'zaro ta'sir qilishi mumkin. omil retseptorlari, insonning bir qancha kasalliklarida [118]. Ko'pgina tadqiqotlar o'sish omili-/suyak morfogenetik oqsili, Wnt/-katenin, Notch signalizatsiyasi va tirozin kinaz retseptorlari yo'llari surunkali buyrak kasalligida ishtirok etishini yaxshi hujjatlashtirdi [151,152]. Bir nechta tadqiqotlar AhR buyrak kasalligida ushbu signalizatsiya yo'llari bilan o'zaro ta'sir qilishi mumkinligini ko'rsatdi.
Va nihoyat, AhR ning istiqbolli tarjima va klinik qo'llanilishidan qat'i nazar, hozirgi vaqtda uning fiziopatologik funktsiyasi to'g'risida mavjud bo'lgan bilimlarning aksariyati hayvonlar modellari yordamida namoyish etilgan, bu esa yutuqlarni bemorlarga bevosita o'tkazish uchun ma'lum cheklovlarga olib keldi. Kelajakda hayvonlar tajribalaridan klinik qo'llashgacha bo'lgan ma'lumotlarni tekshirishga katta sa'y-harakatlar qaratiladi va tizim biologiyasi, jumladan genomika, transkriptomika, proteomika, metabolomika va lipidomika AhR bo'yicha tadqiqotlarda muhim rol o'ynaydi. Bular kelajakdagi tadqiqotlar uchun qiziqarli joylardir. Kelajakdagi tadqiqotlar murakkab inson kasalliklari uchun yangi diagnostika va prognostik yondashuvlarni taqdim etishi va AhR faollashuviga qaratilgan yangi terapevtik strategiyalarni yaratishi mumkin.
cistanchemumkinbuyrak kasalliklarini davolash buyraklar faoliyatini yaxshilash
Moliyalashtirish
Ushbu tadqiqot Xitoyning Milliy Tabiatshunoslik Jamg'armasi (Nos81673578,8187298S5) tomonidan qo'llab-quvvatlandi.
Ma'lumotlar va materiallarning mavjudligi
Qo'llanilmaydigan, qo'llab bo'lmaydigan
Etikani tasdiqlash va ishtirok etishga rozilik
Qo'llanilmaydigan, qo'llab bo'lmaydigan
Nashr qilishga rozilik
Qo'llanilmaydigan, qo'llab bo'lmaydigan
Raqobatdosh manfaatlar
Mualliflar o'zlarining raqobatdosh manfaatlari borligi haqida bahslashadilar
Ma'lumotnomalar
1. Denison MS, Nagy SR. ni faollashtirisharil uglevodorod retseptorlaristrukturaviy jihatdan har xil ekzogen va endogen kimyoviy moddalar bilan. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003;43:309–34.
2. Rojer HM, Licht TR. Salomatlik va kasallikdagi mikrobial triptofan katabolitlari. Nat Commun. 2018;9:3294.
3. Tete A, Gallais I, Imran M, Chevonne M, Liamin M, Sparfel L, Bucher S, Burel A, Podechard N, Appenzeller BMR va boshqalar. Benzo[a] piren va etanolga birgalikda ta'sir qilgan steatotik WIF-B9 gepatotsitlarining o'limida ishtirok etadigan mexanizmlar: ksenobiotik metabolizm va azot oksidi uchun mumkin bo'lgan asosiy rol. Bepul Radic Biol Med. 2018;129:323–37.
4. Denison MS, Vella LM. 2,3,7,8-tetrarx-rodibenzo-p-dioksin uchun jigar Ah retseptorlari: subunit dissotsiatsiyasidagi tur farqlari. Arch Biochem Biophys. 1990;277:382–8.
5. Das DN, Naik PP, Mukhopadhyay S, Panda PK, Sinha N, Meher BR, Bhutia SK. Mitofagiya orqali disfunktsional mitoxondriyalarni yo'q qilish benzo[a]piren tomonidan qo'zg'atilgan apoptozni bostiradi. Bepul Radic Biol Med. 2017;112:452–63.
6. Forman HJ, Finch CE. Havo ifloslanishining xavfli komponentlari bo'yicha tahlillarni tanqidiy ko'rib chiqish. Bepul Radic Biol Med. 2018;117:202–17.
7. Hankinson O. Thearil uglevodorod retseptorlarimurakkab. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1995;35:307–40.
8. Yamamura K, Uruno T, Shiraishi A, Tanaka Y, Ushijima M, Nakahara T, Vatanabe M, Kido-Nakahara M, Tsuge I, Furue M, Fukui Y. EPAS1 transkripsiya omili DOCK8 etishmovchiligini IL orqali terining atopik yallig'lanishi bilan bog'laydi. -31 induksiya. Nat Commun. 2017;8:13946.
9. Endo Y, Yokote K, Nakayama T. Semizlik bilan bog'liq patologiya va Th17 hujayralari. Cell Mol Life Sci. 2017;74:1231–45.
10. Xia P, Liu J, Vang S, Ye B, Du Y, Xiong Z, Xan ZG, Tong L, Fan Z. WASH AHR ifodasini targ'ib qilish orqali NKp46( plus ) ILC3 hujayralarini saqlaydi. Nat Commun. 2017;8:15685.
11. Kalthof S, Lander S, Reich J, Strassburg CP. Kofening tamaki kanserojeni benzo[alfa]piren tomonidan qo'zg'atilgan oksidlovchi stressga qarshi himoya ta'siri. Bepul Radic Biol Med. 2017;108:66–76.
12. Sinclair LV, Neyens D, Ramsay G, Taylor PM, Cantrell DA. T hujayralarida kinurenin va tizim L aminokislotalarni tashishning bir hujayrali tahlili. Nat Commun. 2018;9:1981.
13. Venken K, Jacques P, Mortier C, Labbadia ME, Decruy T, Coudenys J, Hoyt K, Wayne AL, Hughes R, Turner M va boshqalar. RORgammat inhibisyonu spondiloartritli bemorlarda boyitilgan iNKT va gamma-delta-T hujayralarini ishlab chiqaradigan IL-17 ni tanlab mo'ljallangan. Nat Commun. 2019;10:9.
14. Singh R, Chandrashekharappa S, Bodduluri SR, Baby BV, Hegde B, Kotla NG, Hiwale AA, Saiyed T, Patel P, Vijay-Kumar M va boshqalar. Nrf2 yo'li orqali mikrobial metabolit tomonidan ichak to'sig'ining yaxlitligini oshirish. Nat Commun. 2019;10:89.
15. Sampath C, Sprouse JC, Freeman ML, Gangula PR. Nrf2 faollashishi semirib ketgan diabetik (T2DM) urg'ochi sichqonlarda kechiktirilgan oshqozon bo'shatilishini susaytiradi. Bepul Radic Biol Med. 2019;135:132–43.
16. Vang GZ, Chjan L, Zhao XC, Gao SH, Qu LW, Yu H, Fang WF, Zhou YC, Liang F, Zhang C va boshqalar. Thearil uglevodorod retseptorlaritamaki tomonidan qo'zg'atilgan PD-L1 ekspressiyasiga vositachilik qiladi va immunoterapiyaga javob bilan bog'liq. Nat Commun. 2019;10:1125.
17. Jaeger C, Tischkau SA. ning roliaril uglevodorod retseptorlarisirkadiyalik soatning buzilishi va metabolik disfunktsiyada. Atrof-muhit salomatligi haqidagi ma'lumotlar. 2016;10:133–41.
18. Chjan L, Nichols RG, Correll J, Murray IA, Tanaka N, Smit PB, Hubbard TD, Sebastyan A, Albert I, Hatzakis E va boshqalar. Doimiy organik ifloslantiruvchi moddalar sichqonlarda ichak mikrobiota-metobolik gomeostazini o'zgartiradi.aril uglevodorod retseptorlarini faollashtirish. Atrof-muhit salomatligi istiqboli. 2015;123:679–88.
19. Brokken LJ, Lundberg PJ, Spano M, Manicardi GC, Pedersen HS, Strucinski P, Goralczyk K, Zviezdai V, Jonsson BA, Bonde JP va boshqalar. Polimorfizmlarning o'zaro ta'siriaril uglevodorod retseptorlarisignalizatsiya yo'li va doimiy xlorli ifloslantiruvchi moddalarga ta'sir qilish inson sperma sifatiga ta'sir qiladi. Toksikolni takrorlang. 2014;49:65–73.
20. Kim YC, Seok S, Byun S, Kong B, Chjan Y, Guo G, Xie V, Ma J, Kemper B, Kemper JK. AhR va SHP bir uglerod siklida fosfatidilxolin va S-adenosil-metionin darajasini tartibga soladi. Nat Commun. 2018;9:540.
21. Phelan D, Winter GM, Rogers WJ, Lam JC, Denison MS. Bilirubin va biliverdin tomonidan Ah retseptorlari signalini uzatish yo'lini faollashtirish. Arch Biochem Biophys. 1998;357:155–63.
22. Flaveny CA, Murray IA, Chiaro CR, Perdew GH. Ligand selektivligi va inson tomonidan genlarni tartibga solisharil uglevodorod retseptorlaritransgen sichqonlarda. Mol Farmakol. 2009;75:1412–20.
23. Nikolson JK, Lindon JK, Xolms E. "Metabonomika": biologik NMR spektroskopik ma'lumotlarini ko'p o'zgaruvchan statistik tahlil qilish orqali tirik tizimlarning patofizyologik stimullarga metabolik javoblarini tushunish. Ksenobiotika. 1999;29:1181–9.
24. Scheubert K, Hufsky F, Petras D, Wang M, Nothias LF, Duhrkop K, Bandeira N, Dorrestein PC, Bocker S. Spektral moslashtirish orqali keng miqyosli metabolomik izohlar uchun ahamiyatlilikni baholash. Nat Commun. 2017;8:1494.
25. Chjao YY, Cheng XL, Vaziri ND, Liu S, Lin RC. Klinik kimyoda kasalliklarning biomarkerlarini aniqlash uchun UPLC asosidagi metabonomik ilovalar. Clin Biochem. 2014;47:16–26.
26. Zhao YY, Miao H, Cheng XL, Vey F. Lipidomika: lipid metabolizmining biokimyoviy mexanizmi va disregulyatsiya bilan bog'liq kasalliklarga yangi tushuncha. Chem Biol Interact. 2015;240:220–38.
27. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC, Wei F. Sutemizuvchilar modellarida kasallik biomarkerlarini topish uchun Lipidomics ilovalari. Biomark Med. 2015;9:153–68.
28. Chen DQ, Chen H, Chen L, Tang DD, Miao H, Zhao YY. Tabiiy mahsulotning toksikligini baholash va toksikologik biomarkerni identifikatsiyalashda metabolomik dastur. Chem Biol Interact. 2016;252:114–30.
29. Gar C, Rottenkolber M, Prehn C, Adamski J, Seissler J, Lechner A. Sarum va plazma aminokislotalari prediabet, insulin qarshiligi va hodisa diabetining belgilari sifatida. Crit Rev Clin Lab Sci. 2018;55:21–32.
30. Chen H, Miao H, Feng YL, Zhao YY, Lin RC. Dislipidemiyadagi metabolizm. Adv Clin Chem. 2014;66:101–19.
31. Chjao YY, Cheng XL, Lin RC. Klinik kimyoda kasalliklarning biomarkerlarini aniqlash uchun lipidomika ilovalari. Int Rev Cell Mol Biol.2014;313:1–26.
32. Chjao YY, Vu SP, Liu S, Chjan Y, Lin RC. Ultra samarali suyuqlik xromatografiyasi-mass spektrometriyasi lipidomik ilovalarda sezgir va kuchli texnologiyadir. Chem Biol Interact. 2014;220:181–92.
33. Chjao YY, Lin RC. UPLC-MSE kasallik biomarkerlarini kashf qilishda qo'llanilishi: proteomikada metabolomikaga qadar kashfiyotlar. Chem Biol Interact. 2014;215:7–16.
34. Earl DC, Ferrell PB Jr, Leelatian N, Froese JT, Reisman BJ, Irish JM, Bax Mann BO. Bir hujayrali multiplekslangan faollik metabolomikasi yordamida inson hujayra selektiv effektor molekulalarini kashf qilish. Nat Commun. 2018;9:39.
.
35. Park KS, Xu CL, Cui X, Tsang SH. Metabolomni qayta dasturlash retinal degeneratsiyani qutqaradi. Cell Mol Life Sci. 2018;75:1559–66.
36. Hayton S, Maker GL, Mullaney I, Trengove RD. Sutemizuvchilar hujayra liniyalarining metabolomik tadqiqotlari uchun eksperimental dizayn va hisobot standartlari. Cell Mol Life Sci. 2017;74:4421–41.
37. Deidda M, Piras C, Cadeddu Dessalvi C, Konga D, Locci E, Ascedu F, De Candia G, Cadeddu M, Lai G, Pirisi R va boshqalar. Qonning metabolomik barmoq izlari sog'lom koronar va steno sing yoki mikrovaskulyar ishemik yurak kasalligida farqlanadi. J Transl Med. 2017;15:112.
38. Chjao YY, Cheng XL, Cui JH, Yan XR, Vey F, Bai X, Lin RC. Agosta 4,6,8(14),22-erning-3-bir (bir) ning adenin keltirib chiqaradigan surunkali buyrak etishmovchiligi kalamushiga ta'siri: ultra samarali suyuqlik xromatografiyasiga asoslangan sarum metabonomik tadqiqoti. MassLynx i-FIT algoritmi bilan birgalikda sezgirlik massa spektrometriyasi. Clin Chim Acta. 2012;413:1438–45.
39. Chjao YY, Li HT, Feng YI, Bai X, Lin RC. Poria cocos sirt qatlamini siydik metabonomik o'rganish kalamushlarda surunkali buyrak shikastlanishi uchun samarali davolash sifatida. J Etnofarmakol. 2013;148:403–10.
40. Zhao YY, Lei P, Chen DQ, Feng YL, Bai X. UPLC Q-TOF / HSMS / MSE yordamida Poria kokos epidermisining erta buyrak shikastlanishi va renoprotektiv ta'sirining buyrak metabolik profili. J Pharm Biomed Anal. 2013;81–82:202–9.
41. Chen DQ, Cao G, Chen H, Argyopoulos CP, Yu H, Su W, Chen L, Samuels DC, Zhuang S, Bayliss GP va boshqalar. Surunkali buyrak kasalligining rivojlanishi va 5-metoksitriptofanning anti-fibrotik ta'siri bilan bog'liq bo'lgan sarum metabolitlarini aniqlash. Nat Commun. 2019;10:1476.
42. Chjao YY. Surunkali buyrak kasalligida metabolizm. Clin Chim Acta. 2013;422:59–69.
43. Chen H, Chen L, Liu D, Chen DQ, Vaziri ND, Yu XY, Chjan L, Su V, Bai X, Chjao YY. Birlashtirilgan klinik fenotip va lipidomik tahlil surunkali buyrak kasalligining lipid metabolizmiga ta'sirini aniqlaydi. J Proteome Res. 2017;16:1566–78.
44. Chen DQ, Chen H, Chen L, Vaziri ND, Vang M, Li XR, Chjao YY. Murakkab surunkali buyrak kasalligida fenotip va yog 'kislotalari almashinuvi o'rtasidagi bog'liqlik. Nefrol dial transplantatsiyasi. 2017;32:1154–66.
45. Chen H, Cao G, Chen DQ, Vang M, Vaziri ND, Chjan ZH, Mao JR, Bai X, Zhao YY. Metabolomika surunkali buyrak kasalligi rivojlanishida faollashtirilgan redoks signalizatsiyasi va lipid metabolizmining buzilishi haqida tushuncha. Redoks Biol. 2016;10:168–78.
46. Chjan ZH, Mao JR, Chen H, Su V, Chjan Y, Chjan L, Chen DQ, Zhao YY, Vaziri ND. Gemodializ orqali uremik retension mahsulotlarni olib tashlash hayotiy muhim metabolitlarning noaniq yo'qolishi bilan birga keladi. Clin Biochem. 2017;50:1078–86.
47. Bridal F, Le Lay A, Dumas ME, Gauguier D. Yurak-qon tomir va metabolik kasalliklarda ichak mikrobiota metabolitlarining ta'siri. Cell Mol Life Sci. 2018;75:3977–90.
48. Chen DQ, Cao G, Chen H, Liu D, Su V, Yu XY, Vaziri ND, Liu XH, Bai X, Chjan L, Chjao YY. Gen va oqsil ifodalari va metabolomikasi faollashtirilgan redoks signalini namoyish etadi va Wnt / -katenin yo'li surunkali buyrak kasalligi bo'lgan bemorlarda metabolit disfunktsiyasi bilan bog'liq. Redoks Biol. 2017;12:505–21.
49. Feng YL, Chen H, Chen DQ, Vaziri ND, Su W, Ma SX, Shang YQ, Mao JR, Yu XY, Chjan L va boshqalar. Faollashtirilgan NF-kB/Nrf2 va Wnt/-katenin yo'llari mikroalbuminuriya va makroalbuminuriya bilan og'rigan surunkali buyrak kasalligi bo'lgan bemorlarda lipid metabolizmi bilan bog'liq. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865:2317–32.
50. Chjao YY, Cheng XL, Vey F, Xiao XY, Sun WJ, Chjan Y, Lin RC. Kalamushlarda adenin keltirib chiqaradigan surunkali buyrak etishmovchiligini sarum metabonomikasi ultra samarali suyuqlik xromatografiyasi va to'rt kutupli parvoz vaqti massa spektrometriyasi orqali o'rganish. Biomarkerlar. 2012;17:48–55.
51. Vanholder R, De Smet R, Glorieux G, Argiles A, Bauermeister U, Brunet P, Clark W, Cohen G, De Deyn PP, Deppisch R va boshqalar. Uremik toksinlarni ko'rib chiqish: tasnifi, kontsentratsiyasi va individual o'zgaruvchanligi. Buyrak Int. 2003;63:1934–43.
52. Duranton F, Cohen G, De Smet R, Rodriguez M, Jankowski J, Vanholder R, Argiles A. Uremik toksinlarning normal va patologik kontsentratsiyasi. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1258–70.
53. Dolivo DM, Larson SA, Dominko T. Triptofan metabolitlari kinurenin va serotonin fibroblast faollashuvi va fibrozni tartibga soladi. Cell Mol Life Sci. 2018;75:3663–81.
54. Song P, Ramprasath T, Wang H, Zou MH. Yurak-qon tomir kasalliklarida triptofan katabolizmining anormal kinurenin yo'li. Cell Mol Life Sci. 2017;74:2899–916.
55. Fatokun AA, Hunt NH, Ball HJ. Indoleamin 2,3-dioksigenaza 2 (IDO2) va kinurenin yo'li: salomatlik va kasallikdagi xususiyatlar va potentsial rollar. Aminokislotalar. 2013;45:1319–29.
56. Liu Y, Liang X, Yin X, Lv J, Tang K, Ma J, Ji T, Chjan H, Dong V, Jin X va boshqalar. IDO kinurenin-AhR metabolik zanjirining blokadasi o'simtalarni ko'paytiruvchi hujayralarning IFN{2}}immunologik uyquchanligini bekor qiladi. Nat Commun. 2017;8:15207.
57. Santoro A, Ostan R, Candela M, Biagi E, Brigidi P, Kapri M, Franceschi C. Inson hayotining ekstremal o'n yilliklarida ichak mikrobiotalarining o'zgarishi: yuz yilliklarga e'tibor. Cell Mol Life Sci. 2018;75:129–48.
58. Li G, Yosh KD. Escherichia colidagi triptofanaz TnaA tomonidan indol ishlab chiqarish ekzogen triptofan miqdori bilan belgilanadi. Mikrobiologiya. 2013;159:402–10.
59. Shroeder JC, Dinatale BC, Murray IA, Flaveny CA, Liu Q, Laurenzana EM, Lin JM, Strom SC, Omiecinski CJ, Amin S, Perdew GH. Uremik toksin 3-indoksil sulfat inson uchun kuchli endogen agonistdir.aril uglevodorod retseptorlari. Biokimyo. 2010;49:393–400.
60. Addi T, Dou L, Burley S. Surunkali buyrak kasalligida triptofandan olingan uremik toksinlar va tromboz. Toksinlar. 2018;10:412.
61. Jin UH, Li SO, Sridharan G, Li K, Davidson LA, Jayaraman A, Chapkin RS, Alaniz R, Safe S. Mikrobiomadan olingan triptofan metabolitlari va ularningaril uglevodorod retseptorlari-bog'liq agonist va antagonist faoliyat. Mol Farmakol. 2014;85:777–88.
62. Hubbard TD, Murray IA, Bisson WH, Lahoti TS, Gowda K, Amin SG, Patterson AD, Perdew GH. Insonning moslashuviaril uglevodorod retseptorlarimikrobiotadan olingan indollarni his qilish. Sci Rep. 2015;5:12689.
63. Weems JM, Yost GS. 3-Metilindol metabolitlari mos ravishda AhR va AhR bo'lmagan mexanizmlar orqali o'pkaning CYP1A1 va CYP2F1 fermentlarini induktsiya qiladi. Chem Res Toxicol. 2010;23:696–704.
64. Rooks MG, Garrett WS. Ichak mikrobiotasi, metabolitlari va xost immuniteti. Nat Rev Immunol. 2016;16:341–52.
65. Li DY, Tang WHW. Surunkali buyrak kasalligida yurak-qon tomir asoratlari uchun ichak mikrobiotasi va ularning metabolitlarining hissasi. Semin Nefrol. 2018;38:193–205.
66. Vaziri ND, Vong J, Pahl M, Piceno YM, Yuan J, DeSantis TZ, Ni Z, Nguyen TH, Andersen GL. Surunkali buyrak kasalligi ichak mikrobial teshiklarini o'zgartiradi. Buyrak Int. 2013;83:308–15.
67. Chen YY, Chen DQ, Chen L, Liu JR, Vaziri ND, Guo Y, Chjao YY. Mikrobioma-metaboloma ichak-buyrak o'qining buyrak kasalligiga qo'shgan hissasini ochib beradi. J Transl Med. 2019;17:5.
68. Feng YL, Cao G, Chen DQ, Vaziri ND, Chen L, Chjan J, Vang M, Guo Y, Zhao YY. Mikrobiome-metabolomika surunkali buyrak kasalligida glitsin bilan konjugatsiyalangan metabolitlar va poliamin metabolizmi bilan bog'liq ichak mikrobiotasini ochib beradi. Cell Mol Life Sci. 2019.
69. Chen L, Chen DQ, Liu JR, Chjan J, Vaziri ND, Zhuang S, Chen H, Feng YL, Guo Y, Chjao YY. Bir tomonlama siydik yo'llarining obstruktsiyasi ichak mikrobial disbiyozi va metabolom buzilishlarini keltirib chiqaradi, bu esa tubulointerstitial fibrozga yordam beradi. Exp Mol Med. 2019;51:38.
70. Iu M, Zago M, Riko de Souza A, Bouttier M, Pareek S, White JH, Hamid Q, Eidelman DH, Baglole CJ. RelB sigaret tutuni ekstraktidan kelib chiqadigan apoptozni transkripsiyaviy regulyatsiyasi bilan birga susaytiradi.aril uglevodorod retseptorlari. Bepul Radic Biol Med. 2017;108:19–31.
71. Moura-Alves P, Fae K, Houthuys E, Dorhoi A, Kreuchwig A, Furkert J, Barison N, Diehl A, Munder A, Constant P va boshqalar. Bakterial pigmentlarning AhR sensori antibakterial himoyani tartibga soladi. Tabiat. 2014;512:387–92.
72. Brito JS, Borges NA, Esgalhado M, Magliano DC, Soulage CO, Mafra D.Aril uglevodorod retseptorlariSurunkali buyrak kasalligida faollashuv: uremik toksinlarning roli. Nefron. 2017;137:1–7.
73. Sallee M, Dou L, Cerini C, Poitevin S, Brunet P, Burtey S. Thearil uglevodorod retseptorlariTriptofan metabolizmidan uremik toksinlarning faollashtiruvchi ta'siri: surunkali buyrak kasalligining yurak-qon tomir asoratlarini tushunish uchun yangi tushuncha. Toksinlar. 2014;6:934–49.
74. Gondolin B, Cerini C, Dou L, Sallee M, Duval-Sabatier A, Pletinck A, Calaf R, Lacroix R, Jourde-Chiche N, Poitevin S va boshqalar. Indolik uremik eritmalar endotelial hujayralarda to'qima omillari ishlab chiqarishni oshiradiaril uglevodorod retseptorlariyo'l. Buyrak Int. 2013;84:733–44.
75. Ichii O, Otsuka-Kanazawa S, Nakamura T, Ueno M, Kon Y, Chen V, Rosen-berg AZ, Kopp JB. Indoksil sulfat, uremik toksin va aril-uglevodorod retseptorlari ligandlari natijasida kelib chiqqan podotsit shikastlanishi. PLoS ONE. 2014;9:e108448.
76. Hamano H, Ikeda Y, Vatanabe H, Horinouchi Y, Izawa-Ishizawa Y, Imanishi M, Zamami Y, Takechi K, Miyamoto L, Ishizawa K va boshqalar. Uremik toksin indoksil sulfat surunkali buyrak kasalligida gepsidinni tartibga solish orqali temir almashinuviga aralashadi. Nefrol dial transplantatsiyasi. 2018;33:586–97.
77. Vatanabe I, Tatebe J, Namba S, Koizumi M, Yamazaki J, Morita T. Aril uglevodorod retseptorlarining faollashuvi inson kindik venasi endotelial hujayralarida indoksil sulfat tomonidan qo'zg'atilgan monotsit kimyoatrakant protein-1 ifodasini ta'minlaydi. Circ J. 2013;77:224–30.
78. Dou L, Sallee M, Cerini C, Poitevin S, Gondouin B, Jourde-Chiche N, Fal‑ lague K, Brunet P, Calaf R, Dussol B va boshqalar. Uremik eritma indol-3 sirka kislotasining yurak-qon tomir tizimiga ta'siri. J Am Soc Nephrol. 2015;26:876–87.
79. Schefold JC, Zeden JP, Fotopoulou C, von Haehling S, Pschowski R, Hasper D, Volk HD, Schuett C, Reinke P. Indoleamin 2,3-dioksigenaza (IDO) faolligi va zardobdagi triptofan darajasining oshishi. Surunkali buyrak kasalligi bo'lgan bemorlarda katabolitlar: surunkali yallig'lanish va üremik simptomlar o'rtasidagi mumkin bo'lgan bog'liqlik. Nefrol dial transplantatsiyasi. 2009;24:1901–8.
80. Kalaska B, Pawlak K, Domaniewski T, Oksztulska-Kolanek E, Znorko B, Roszczenko A, Rogalska J, Brzoska MM, Lipowicz P, Doroszko M va boshqalar. Surunkali buyrak kasalligi bo'lgan kalamushlarda periferik kinureninning yuqori darajasi suyak kuchini pasaytiradi. Old fiziol. 2017;8:836.
81. Dou L, Poitevin S, Sallee M, Addi T, Gondolin B, McKay N, Denison MS, Jourde-Chiche N, Duval-Sabatier A, Cerini C va boshqalar. Aril uglevodorod retseptorlari surunkali buyrak kasalligi bo'lgan bemorlar va sichqonlarda faollashadi. Buyrak Int. 2018;93:986–99.
82. Shivanna S, Kolandaivelu K, Shashar M, Belghasim M, Al-Rabadi L, Bal‑ hujayralar M, Zhang A, Weinberg J, Frensis J, Pollastri MP va boshqalar. Aril uglevodorod retseptorlari uremiyada to'qima omili barqarorligining muhim regulyatori va antitrombotik maqsaddir. J Am Soc Nephrol. 2016;27:189–201.
83. Kim HY, Yoo TH, Xvang Y, Li GH, Kim B, Jang J, Yu HT, Kim MC, Cho JY, Li CJ va boshqalar. Indoksil sulfat (IS) vositachiligida immun disfunktsiya buyrak etishmovchiligi (ESRD) bo'lgan bemorlarda endotelial shikastlanishga olib keladi. Sci Rep. 2017;7:3057.
84. Harrill JA, Hukkanen RR, Lawson M, Martin G, Gilger B, Soldatow V, Lecluyse EL, Budinsky RA, Rowlands JC, Tomas RS. Aril uglevodorod retseptorining nokauti kalamush va sichqonlarda jigar va buyrak fenotiplarining aniqlanishiga olib keladi. Toxicol Appl Pharmacol. 2013;272:503–18.
85. Parrish AR, Alejandro NF, Bowes Iii RC, Ramos KS. Tanlangan aromatik uglevodorodlarga kulturali buyrak epitelial va mezenxima hujayralarining sitotoksik javob profillari. Toxicol In Vitro. 1998;12:219–32.
86. Baban B, Liu JY, Mozafari MS. Aril uglevodorod retseptorlari agonisti, leflunomid, ishemik reperfuziyalangan buyrakni himoya qiladi: Treglar va ildiz hujayralarining roli. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012;303:R1136–46.
87. Taki K, Nakamura S, Miglinas M, Enomoto A, Niwa T. Surunkali buyrak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarning buyraklarida OAT1/3-musbat quvurli hujayralarda indoksil sulfatning to'planishi. J Ren Nutr. 2006;16:199–203.
88. Niwa T, Takeda N, Tatematsu A, Maeda K. Ichki sirt teskari fazali suyuqlik xromatografiyasi bilan ko'rsatilgandek, uremik zardobda dori bilan bog'lanish inhibitori bo'lgan indoksil sulfatning to'planishi. Clin Chem. 1988;34:2264–7.
89. Deguchi T, Nakamura M, Tsutsumi Y, Suenaga A, Otagiri M. Sichqonlarda uraemik indoksil sulfatning farmakokinetikasi va to'qimalariga taqsimlanishi. Biopharm Drug Dispos. 2003;24:345–55.
90. Sindhu RK, Vaziri ND. Surunkali buyrak etishmovchiligida P450 1A2 sitoxromining ko'tarilishi: oksidlangan triptofan rol o'ynaydimi? Adv Exp Med Biol. 2003;527:401–7.
91. Moriguchi T, Motohashi H, Xosoya T, Nakajima O, Takahashi S, Ohsako S, Aoki Y, Nishimura N, Tohyama C, Fujii-Kuriyama Y, Yamamoto M. Aril uglevodorod retseptorlaridagi dioksinga aniq javob (AHR) - insoniylashtirilgan sichqoncha. Proc Natl Acad Sci AQSh. 2003;100:5652–7.
92. Kim JT, Kim SS, Jun DW, Xwang YH, Park WH, Pak YK, Li HK. Diabetik nefropatiya bilan og'rigan 2-toifa diabetli bemorlarda qon zardobidagi aril uglevodorod retseptorlarini transaktivatsiya qilish faolligi oshadi. J Diabet tadqiqoti. 2013;4:483–91.
93. Li WJ, Liu SH, Chiang CK, Lin SY, Liang KW, Chen CH, Tien HR, Chen PH, Vu JP, Tsai YC va boshqalar. Aril uglevodorod retseptorlari etishmovchiligi diabetik nefropatiyada oksidlovchi stress bilan bog'liq mezangial hujayra faollashuvini va makrofag infiltratsiyasini va hujayradan tashqari matritsa to'planishini susaytiradi. Antioksid redoks signali. 2016;24:217–31.
94. Ng HY, Bolati W, Li CT, Chien YS, Yisireyili M, Saito S, Pei SN, Nishijima F, Niwa T. Indoksil sulfat Mas retseptorini aril uglevodorod retseptorlari/yadro Faktor-kB orqali pasaytiradi va hujayralar ko'payishini va to'qimalar omilini keltirib chiqaradi. qon tomir silliq mushak hujayralarida ifoda. Nefron. 2016;133:205–12.
95. Ng HY, Yisireyili M, Saito S, Li CT, Adelibieke Y, Nishijima F, Niwa T. Indoksil sulfat proksimal quvurli hujayralardagi OAT3 / AhR / Stat3 yo'li orqali Mas retseptorining ifodasini pasaytiradi. PLoS ONE. 2014;9:e91517.
96. Yisireyili M, Saito S, Abudureyimu S, Adelibieke Y, Ng HY, Nishijima F, Takeshita K, Murohara T, Niwa T. Indoksil sulfat tomonidan induktsiya qilingan (pro) renin retseptorlarining faollashishi qon tomirlarining silliqligida hujayra proliferatsiyasi va to'qima omili ifodasini targ'ib qiladi. mushak hujayralari. PLoS ONE. 2014;9:e109268.
97. Corre S, Tardif N, Mouchet N, Leclair HM, Boussemart L, Gautron A, Bachelot L, Perrot A, Soshilov A, Rogiers A va boshqalar. Aril uglevodorod retseptorlari transkripsiya omilining barqaror faollashuvi melanomada BRAF-ingibitorlariga qarshilikni kuchaytiradi. Nat Commun. 2018;9:4775.
98. Ishida M, Mikami S, Shinojima T, Kosaka T, Mizuno R, Kikuchi E, Miyajima A, Okada Y, Oya M. Aril uglevodorod retseptorining faollashuvi aniq hujayrali buyrak hujayrali karsinomasini ishg'ol qilishga yordam beradi va yomon prognoz va sigaret bilan bog'liq. tutun. Int J Saraton. 2015;137:299–310.
99. Chen L, Cao G, Vang M, Feng YL, Chen DQ, Vaziri ND, Zhuang S, Zhao YY. Matritsa metalloproteinaz-13 inhibitori davriy kislotasi ZI epiteliya-mezenxima o'tishini yumshatib, buyrak fibrozini yaxshilaydi. Mol Nutr Oziq-ovqat Res. 2019;63:e1900132.
100. Ishida M, Mikami S, Kikuchi E, Kosaka T, Miyajima A, Nakagava K, Mukai M, Okada Y, Oya M. Aril uglevodorod retseptorlari yo'lining faollashuvi MMP ifodasini yuqori tartibga solish orqali saraton hujayralarining ishg'ol qilinishini kuchaytiradi va kambag'al bilan bog'liq. Yuqori siydik yo'llarining urotelial saratonida prognoz. Kanserogenez. 2010;31:287–95.
101. Suzuki T, Toyohara T, Akiyama Y, Takeuchi Y, Mishima E, Suzuki C, Ito S, Soga T, Abe T. Surunkali buyrak kasalligining oldini olish uchun yangi terapevtik usul sifatida SLCO4C1 polipeptidini tashuvchi organik anionning transkripsiyaviy regulyatsiyasi. J Pharm Sci. 2011;100:3696–707.
102. Joo MS, Li CG, Koo JH, Kim SG. Nrf2 tomonidan transkripsiyalangan miR-125b buyrakni sisplatin ta'siridan kelib chiqqan shikastlanishdan himoya qiluvchi AhR repressorini inhibe qiladi. Hujayra o'limi Dis. 2013;4:e899.
103. Chjao YY. Polyporus umbellatus (Pers.) Friesning an'anaviy qo'llanilishi, fitokimyosi, farmakologiyasi, farmakokinetikasi va sifat nazorati: sharh. J Etnofarmakol. 2013;149:35–48.
104. Tian T, Chen X, Zhao YY. Alisma Orientale (Sam.) Julepning an'anaviy qo'llanilishi, fitokimyosi, farmakologiyasi, toksikologiyasi va sifat nazorati: sharh. J Etnofarmakol. 2014;158:373–87.
105. Chen H, Tian T, Miao H, Chjao YY. Phellinus linteusning an'anaviy qo'llanilishi, fermentatsiyasi, fotokimyosi va farmakologiyasi. Fitoterapiya. 2016;113:6–26.
106. Chen DQ, Feng YL, Chen L, Liu JR, Vang M, Vaziri ND, Zhao YY. Portiko kislota A Gas6/Axl-NF-kB/Nrf2 o'qini tartibga solish orqali AKI-dan surunkali buyrak kasalligiga o'tishning melatonin inhibisyonunu kuchaytiradi. Bepul Radic Biol Med. 2019;134:484–97.
107. Vang M, Chen DQ, Chen L, Cao G, Zhao X, Liu D, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Hujayra renin-angiotensin tizimining tarkibiy qismlarining yangi inhibitörleri, porik kislotalar, maqsadli Smad3 fosforillanishi va buyrak fibroziga qarshi Wnt / -katenin yo'li. Br J Pharmacol. 2018;175:2689–708.
108. Gong X, Sucher NJ. An'anaviy xitoy tibbiyotida insult terapiyasi (TCM): dori-darmonlarni kashf qilish va rivojlantirish istiqbollari. Trends Pharma-col Sci. 1999;20:191–6.
109. Hao H, Zheng X, Vang G. Teskari farmakokinetikadan foydalangan holda tabiiy dori vositalaridan dori kashfiyoti haqida tushunchalar. Trends Pharmacol Sci. 2014;35:168–77.
110. Jiang WY. An'anaviy xitoy tibbiyotida terapevtik donolik: zamonaviy ilm-fan nuqtai nazari. Trends Pharmacol Sci. 2005;26:558–63.
111. Liu X, Vu WY, Jiang BH, Yang M, Guo DA. An'anaviy xitoy tabobatini rivojlantirish uchun farmakologik vositalar. Trends Pharmacol Sci. 2013;34:620–8.
112. Yang T, Chen YY, Liu JR, Chjao X, Vaziri ND, Guo Y, Chjao YY. Antifibrotik terapiya uchun renin-angiotensin tizimiga qarshi tabiiy mahsulotlar. Eur J Med Chem. 2019;179:623–33.
113. Feng YL, Chen DQ, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Saraton va fibrozni davolash uchun epiteliya-mezenximal o'tishning kichik molekulyar inhibitorlari. Med Res Rev. 2019.
114. Liu D, Chen L, Zhao H, Vaziri ND, Ma SC, Chjao YY. Tabiiy mahsulotlardan olingan kichik molekulalar terapevtik strategiya sifatida Wnt/-katenin yo'liga qaratilgan. Biomed Pharmacother. 2019;117:108990.
115. Chen YY, Yu XY, Chen L, Vaziri ND, Ma SC, Chjao YY. Qarish buyraklarida redoks signali va tabiiy mahsulotlar orqali terapevtik aralashuv imkoniyati. Bepul Radic Biol Med. 2019;141:141–9.
116. Xue Z, Li D, Yu W, Zhang Q, Hou X, Xe Y, Kou X. Polifenollarning aril uglevodorod retseptorlarining modulyatorlari sifatida mexanizmlari va terapevtik istiqbollari. Oziq-ovqat funktsiyasi. 2017;8:1414–37.
117. Shinde R, McGaha TL. Aril uglevodorod retseptorlari: immunitetni mikro muhitga bog'lash. Trends Immunol. 2018;39:1005–20.
118. Roman AC, Karvaxal-Gonsales JM, Merino JM, Mulero-Navarro S, Fernandes-Salguero PM. Terapevtik ahamiyatga ega signalizatsiya tarmoqlari kesishmasida aril uglevodorod retseptorlari. Pharmacol Ther. 2018;185:50–63.
119. Kalthof S, Strassburg CP. Inson UDP-glyukuronik-sialiltransferazalarining propolis, artishok va silymarinning antioksidant ta'siriga qo'shgan hissasi. Fitomeditsina. 2019;56:35–9.
120. Wattenberg LW, Loub WD. Politsiklik aromatik uglevodorodlar keltirib chiqaradigan neoplaziyani tabiiy ravishda paydo bo'lgan indollar tomonidan inhibe qilish. Saraton Res. 1978;38:1410–3.
121. Bjeldanes LF, Kim JY, Grose KR, Bartholomew JC, Bradfeld CA. Indol{2}}karbinoldan hosil bo'lgan aromatik uglevodorodning sezgirligi retseptorlari agonistlari in vitro va in vivo: 2,3,7,8-tetraxlorodibenzo-p-dioksin bilan taqqoslash. Proc Natl Acad Sci AQSh. 1991;88:9543–7.
122. Lamas B, Natividad JM, Sokol H. Aril uglevodorod retseptorlari va ichak immuniteti. Shilliq qavat immunol. 2018;11:1024–38.
123. Popolo A, Pinto A, Daglia M, Nabavi SF, Farooqi AA, Rastrelli L. Xoch bargli sabzavotlardan olingan indol hosilalarining saratonga qarshi ta'siri uchun ikkita ehtimoliy maqsad: PI3K/Akt/mTOR signalizatsiya yo'li va aril uglevodorod retseptorlari. Semin saraton Biol. 2017;46:132–7.
124. Esser C, Rannug A. To'siq organlar fiziologiyasi, immunologiya va toksikologiyada aril uglevodorod retseptorlari. Pharmacol Rev. 2015;67:259–79.
125. Sonderby IE, Geu-Flores F, Halkier BA. Glyukozinolatlarning biosintezi - gen kashfiyoti va undan tashqari. Trends O'simlik Sci. 2010;15:283–90.
126. Mohammadi-Bardbori A, Bengtsson J, Rannug U, Rannug A, Wincent E. Quercetin, resveratrol va curcumin aril uglevodorod retseptorlari (AHR) ning bilvosita faollashtiruvchilaridir. Chem Res Toxicol. 2012;25:1878–84.
127. Perez-Ximenez J, Neveu V, Vos F, Skalbert A. 452 ta oziq-ovqat va ichimliklardagi 502 polifenollar tarkibini tizimli tahlil qilish: fenol-explorer ma'lumotlar bazasini qo'llash. J Agric Food Chem. 2010;58:4959–69.
128. Chen L, Teng H, Xie Z, Cao H, Cheang WS, Skalicka-Wozniak K, Georgiev MI, Xiao J. Biologik faollikni yaxshilashga qaratilgan parhez flavonoidlarining modifikatsiyalari: struktura-faoliyat munosabatlari bo'yicha yangilanish. Crit Rev Food Sci Nutr. 2018;58:513–27.
129. Jin UH, Park H, Li X, Davidson LA, Allred C, Patil B, Jayaprakasha G, Orr AA, Mao L, Chapkin RS va boshqalar. Flavonoidlar tomonidan aril uglevodorod retseptorlari vositachiligidagi faollikning strukturaga bog'liq modulyatsiyasi. Toxicol Sci. 2018;164:205–17. 130. Yang T, Feng YL, Chen L, Vaziri ND, Zhao YY. Parhezli tabiiy flavonoidlar aril uglevodorod retseptorlarini yo'naltirish orqali saraton kasalligini davolashadi. Crit Rev Toxicol. 2019.
131. Androutsopoulos VP, Papakyriakou A, Vourloumis D, Tsatsakis AM, Spandidos DA. Saratonni davolash va oldini olishda parhez flavonoidlari: sitoxrom P450 CYP1 fermentlarining substratlari va ingibitorlari. Pharma‑ col Ther. 2010;126:9–20.
132. Chen AY, Chen YC. Inson salomatligi va saraton kimyoviy profilaktikasi bo'yicha dietali flavonoid, kaempferolni ko'rib chiqish. Oziq-ovqat kimyosi. 2013;138:2099–107.
133. Chjao YY, Vang HL, Cheng XL, Vey F, Bai X, Lin RC, Vaziri ND. Metabolomik tahlil lipid anormalliklari va oksidlovchi stress, yallig'lanish, fibroz va aristolohik kislotadan kelib chiqqan nefropatiyada Nrf2 disfunktsiyasi o'rtasidagi bog'liqlikni ochib beradi. Sci Rep. 2015;5:12936.
134. Debelle FD, Vanherweghem JL, Nortier JL. Aristolohik kislotali nefropatiya: butun dunyo bo'ylab muammo. Buyrak Int. 2008;74:158–69.
135. Michl J, Ingrouille MJ, Simmonds MS, Heinrich M. Tabiiyki, halqali aristolok kislota analoglari va ularning toksikligi. Nat Prod Rep. 2014;31:676–93.
136. Chan CK, Liu Y, Pavlovic NM, Chan W. Bolqon endemik nefropatiyasining etiologiyasi: aristolohik kislotalarning ta'sir qilish mexanizmlari bo'yicha yangilanish. Chem Res Toxicol. 2018;31:1109–10.
137. Vang K, Feng C, Li C, Yao J, Xie X, Gong L, Luan Y, Xing G, Zhu X, Qi X, Ren J. Baicalin CYP1A induktsiyasi orqali sichqonlarni aristolohik kislota I tomonidan qo'zg'atilgan buyrak shikastlanishidan himoya qiladi. aromatik uglevodorod retseptorlari orqali. Int J Mol Sci. 2015;16:16454–68.
138. Feng C, Xie X, Vu M, Li C, Gao M, Liu M, Qi X, Ren J. Tanshinone I sichqonlarni CYP1A induktsiyasi orqali aristolohik kislota I tomonidan qo'zg'atilgan buyrak shikastlanishidan himoya qiladi. Environ Toxicol Pharmacol. 2013;36:850–7.
139. Chjao YY, Lin RC. Nefrotoksiklikda metabolizm. Adv Clin Chem. 2014;65:69–89.
140. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomika: buyrak kasalligi haqida yangi tushuncha. Adv Clin Chem. 2015;68:153–75.
141. Xocher B, Adamski J. Surunkali buyrak kasalligida klinik foydalanish va tadqiqotlar uchun metabolomika. Nat Rev Nefrol. 2017;13:269–84.
142. Chjao YY, Liu J, Cheng XL, Bai X, Lin RC. UPLC Q-TOF/MS asosida adenin tomonidan surunkali buyrak etishmovchiligining eksperimental modelidagi biokimyoviy o'zgarishlarni siydik metabonomikasi o'rganish. Clin Chim Acta. 2012;413:642–9.
143. Chjan ZH, Chen H, Vaziri ND, Mao JR, Chjan L, Bai X, Zhao YY. Sichqonlar va odamlarda turli xil etiologiyalarning surunkali buyrak kasalligining metabolomik belgilari. J Proteome Res. 2016;15:3802–12.
144. Chen DQ, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Antifibrotik terapiya uchun manba sifatida tabiiy mahsulotlar. Trends Pharmacol Sci. 2018;39:937–52.
145. Moloney MG. Tabiiy mahsulotlar yangi antibiotiklar manbai sifatida. Trends Pharmacol Sci. 2016;37:689–701.
146. Nyuman DJ, Cragg GM. Tabiiy mahsulotlar 1981 yildan 2014 yilgacha yangi dorilar manbalari sifatida J Nat Prod. 2016;79:629–61.
147. Rodrigues T, Reker D, Schneider P, Schneider G. Dori dizayni uchun tabiiy mahsulotlarni hisoblash. Nat Chem. 2016;8:531–41.
148. Xarvi AL, Edrada-Ebel R, Quinn RJ. Genomika davrida giyohvand moddalarni kashf qilish uchun tabiiy mahsulotlarning qayta paydo bo'lishi. Nat Rev Drug Discov. 2015;14:111–29.
149. Butler MS, Robertson AA, Kuper MA. Klinik sinovlarda tabiiy mahsulot va tabiiy mahsulotdan olingan dorilar. Nat Prod Rep. 2014;31:1612–61.
150. Xiao J. Parhezli flavonoid aglikonlar va ularning glikozidlari: qaysi biri yaxshiroq biologik ahamiyatga ega? Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57:1874–905.
151. Edeling M, Ragi G, Huang S, Pavenstadt H, Susztak K. Buyrak fibrozida rivojlanish signalizatsiya yo'llari: Notch, Wnt va Hedgehog rollari. Nat Rev Nefrol. 2016;12:426–39.
152. Chen L, Yang T, Lu DW, Zhao H, Feng YL, Chen H, Chen DQ, Vaziri ND, Zhao YY. Surunkali buyrak kasalligi rivojlanishida TGF-/Smad disregulyatsiyasining markaziy roli va uni davolashning potentsial maqsadlari. Biomed Pharmacother.
2018;101:670–81.