Lipidlar va lipid tomchilari, CKDga olib keladigan aybdorlardan biri, ularni qanday ushlaysiz?

Oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, tubulointerstitial fibroz surunkali buyrak kasalligi (CKD) rivojlanishining asosiy patologik mexanizmi va buyrak etishmovchiligi. Biroq, mavjud tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, podotsitlarning o'limi va funktsiyalarining yo'qolishi ham CKD rivojlanishidan ajralmasdir. Ushbu patologiyalar diabet va gipertenziya bilan bog'liq, ammo buyrak parenximasida yog 'to'planishining e'tibordan chetda qolgan mexanizmi va buyrak hujayralarida lipid tomchilari (LD) paydo bo'lishi bilan bog'liq.

Buyrak kasalligi uchun cistanche tubulosa ekstrakti uchun bosing

2023-yil 23-iyulda Nature Reviews Nephrology Amerika Qo‘shma Shtatlaridan sharhni chop etdi. Ushbu sharhda lipidlar to'planishi, aylanma lipidlar va LD dan buyrak shikastlanishi haqida batafsil tushuntirish berilgan va lipidlar va turli xil buyrak kasalliklari o'rtasidagi munosabat, shuningdek, tegishli davolash usullari aniqlangan.

Lipidlarning patofiziologik mexanizmlari

01 Fiziologik mexanizm

Buyraklar kuchli energiya talabiga ega va energiya manbai haqida hech qanday tabu yo'q. Glyukoza (qon shakar) va lipidlar ikkalasi ham buyraklar uchun energiya manbai bo'lishi mumkin. Triglitseridlar lipoliz natijasida yog 'kislotalariga aylanadi, bu esa o'z navbatida erkin yog' kislotalari va keton tanachalarini hosil qiladi. Qonda qand miqdori past bo'lsa, keton tanalari asetil koenzim katalizi ostida adenozin trifosfat (ATP) ga parchalanadi. Bu bosqich mitoxondriyal yog 'kislotasi oksidlanishi (FAO) deb ataladi; qon shakar darajasi yuqori bo'lsa, keton tanalari triglitseridlarga aylanadi va LDda saqlanadi (1 --rasm, oddiy buyrak hujayralarining mitoxondriyalari). Muxtasar qilib aytganda, lipidlar buyraklar uchun energiya qo'shimchasi bo'lib, qon shakar darajasi past bo'lganida buyraklarni energiya bilan ta'minlash muammosini samarali tarzda bartaraf etishi mumkin.

1-rasm Sog'lom yoki KKH holatlarida buyrak mitoxondriyalari tomonidan lipidlardan foydalanish

Izohlar: ko'k - sog'lom buyrak hujayralarining mitoxondriyalari; qizil - kasallik holatidagi buyrak hujayralarining mitoxondriyalari.

02 Uchta asosiy patologik mexanizm

① Aylanma lipidlar va lipid tomchilari

CKD ning dastlabki xususiyati anormal lipid metabolizmidir, asosiy xususiyat sifatida yuqori triglitseridlar mavjud. Bundan tashqari, ko'plab tadqiqotlar shuni tasdiqladiki, boshqa aylanma lipidlar buyraklar bilan yuqori darajada o'zaro ta'sir qiladi, past zichlikdagi lipoproteinlar (LDL), yuqori zichlikdagi lipoproteinlar (HDL) renin-angiotensin-aldosteron tizimiga, yallig'lanishga qarshi sitokinlarga ta'sir qilishi mumkin. , insulin signalizatsiyasi va adipokinlar. Yuqoridagi signallar diabetik buyrak kasalligi (DKD), fokal segmental glomeruloskleroz (FSGS), nefrotik sindrom va Alport sindromi bilan chambarchas bog'liq.

Hujayra darajasida, ortiqcha aylanma triglitseridlar va erkin yog 'kislotalari (FFA) tufayli, buyrak hujayralari yog' kislotalarini bog'lovchi oqsillar (FABPs) orqali FFA ni o'zlashtirishni kuchaytirdi. Bunday holda, birinchi navbatda, LD ko'payadi, bu buyrak hujayralarida lipotoksiklikni keltirib chiqaradi; ikkinchidan, mitoxondriya ko'proq FFA oladi, bu esa FAO bilan bog'liq genlarning inhibisyoniga olib kelishi mumkin, bu ATP ishlab chiqarishning pasayishiga olib keladi va oxir-oqibat mitoxondriyal etishmovchilikka olib keladi. Funktsiya / funktsiya buzilishi, buyrak hujayralarini normal energiya bilan ta'minlay olmaydi; nihoyat, FAO ni inhibe qilish mitoxondrial DNKning (mtDNK) beqarorligiga olib keladi, bu esa sitoplazmaga oqib chiqadi va shu bilan yallig'lanishning paydo bo'lishiga yordam beradi. Yuqoridagi mexanizm CKD paydo bo'lishining muhim sabablaridan biridir (kasallik holatidagi buyrak mitoxondriyalari 1-rasm).

②Buyrak va sinus atrofidagi yog '

Semirib ketgan yoki uzoq muddatli anormal lipid almashinuvi bo'lgan odamlar uchun perirenal va buyrak sinuslarida ortiqcha yog 'to'planishi xavfi yuqori. Bir qator dalillar shuni ko'rsatdiki, haddan tashqari perirenal va buyrak sinus yog'i bemor buyraklarining endokrin, immun va vazokonstriktiv funktsiyalariga ham ta'sir qilishi va shu bilan CKD ni keltirib chiqarishi mumkin (2-rasm).

2-rasm Perirenal va sinus yog'larining buyraklarga ta'siri

Izohlar: Yuqorida qayd etilgan yog'lar buyrakning normal endokrin, parakrin va avtokrin regulyatsiyasiga ta'sir qiladi, shuningdek, perivaskulyar gevşeme omillari, vazokonstriksiya omillari, immunitetni tartibga soluvchi omillar va sitokinlarning chiqarilishiga ta'sir qiladi.

Klinik ma'lumotlar shuni ko'rsatdiki, perirenal va sinus yog'i, hatto buyrak parenximasidagi yog 'to'qimalari ham CKD bilan bog'liq. Perirenal yog 'miqdori bemorlarning eGFR darajasi bilan salbiy bog'liq va mikroalbuminuriya bilan bog'liq edi. Ko'p sonli tadqiqotlar buyrak sinusi va buyrak parenximasining yog'i diabet bilan og'rigan bemorlarda CKD rivojlanishi uchun xavf omillari ekanligini tasdiqladi. CKD bo'lmagan bemorlarda buyrak sinusi yog'i buyrak shikastlanishining belgilaridan biri bo'lgan buyrak fibroblast o'sish omili 21 (FGF-21) ifodasi bilan bog'liqligi ko'rsatilgan.

③Xolesterin muvozanatining buyraklarga ta'siri

Oddiy odamlarda sterol bilan boshqariladigan bog'lovchi oqsillar 1 (SREBP1) va 2 (SREBP2) endoplazmatik retikulumdan Golji apparatiga ko'chiriladi, u erda ular parchalanadi va xolesterin sintezini boshlash uchun yadroga o'tkaziladi. Yangi sintez qilingan xolesterin sterol O-atsiltransferaza 1 (SOAT1) orqali esterlangan xolesteringa (CE) aylanadi yoki ATP-bog'lovchi kassetali tashuvchi A1 (ABCA1) va G subfamiliyasining 1 a'zosi (ABCG1) orqali plazma membranasidan tashqariga tashiladi, natijada LDL va HDL qonda hosil bo'ladi. Qondagi LDL va HDL hujayra membranasidagi PCSK9 bilan bog'lanadi va hujayra ichidagi xolesterin ishlab chiqarishni tartibga soladi (3-rasm).

3-rasm Sog'lom odamlarda buyrak hujayralarining xolesterin almashinuvi mexanizmi

Biroq, CKD bilan og'rigan bemorlarda PPAR oilasining asosiy regulyatorlari PPAR- va PGC-1 FAO bilan bog'liq genlarning ekspressiyasini pasaytiradi va natijada jigarda X retseptorlari (LXR) va Farnesoid X retseptorlari paydo bo'ladi. bemorlarning jigari. (FXR) ko'proq xolesterin ishlab chiqarish uchun yuqori tartibga solinadi. Ko'tarilgan xolesterin erkin xolesterin darajasini oshiradi va buyrak hujayralarida LD sifatida to'planadi. Shu bilan birga, ABCA1 va ABCG1 ifodalarining kamayishi tufayli ortiqcha xolesterin hujayralar tomonidan chiqarilmaydi, natijada giperkolesterolli hujayralar paydo bo'ladi. Giperkolesterolatsiya hujayralar uchun toksik bo'lib, apoptozga olib keladi (4-rasm). Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ortiqcha xolesterin asosan podotsitlarning apoptoziga olib keladi, natijada bir qator buyrak kasalliklari paydo bo'ladi.

4-rasm Buyrak kasalligi bilan og'rigan bemorlarning buyrak hujayralarida xolesterin almashinuvi mexanizmi

Lipidlar va turli buyrak kasalliklari o'rtasidagi munosabat

Garchi an'anaviy xavf omili va buyrak kasalligining umumiy komorbidligi anormal lipid almashinuvi bo'lib, klinik jihatdan dislipidemiya, masalan, triglitseridlarning ko'payishi kabi namoyon bo'ladi. Biroq, shifokorlar buyrak kasalligining turli sabablari dislipidemiyaning turli mexanizmlarini keltirib chiqarishini tushunishlari kerak. Agar sababni davolay olsangiz, yarim kuch bilan ikki baravar natija olishingiz mumkin. Hozirgi vaqtda mutaxassislar shifokorlarga ularni davolashni osonlashtirish uchun buyrak kasalliklarini ikki toifaga ajratadilar.

01 Diabetik nefropatiya

Qandli diabet qon shakarining ko'payishi bilan tavsiflanadi, bu buyraklarda yog 'to'planishini oshiradi, buyrak hujayralarini zaharlaydi va apoptozga olib keladi. Shuning uchun, DKD bilan og'rigan bemorlar uchun asosiy davolash rejasi gipoglikemiya va glyukoza nazorati hisoblanadi.

02 Glomerulyar kasallik

Glomerulyar kasallik glomeruliyaning yallig'lanishiga olib keladi, bu esa anormal lipid metabolizmiga olib kelishi mumkin. Odam podotsitlari bo'yicha olib borilgan tegishli tadqiqotlarda oddiy odamlarning podotsitlarida APOL1 funktsiyasi va lokalizatsiyasi normaldir, bu xolesterin LDni normal ravishda chiqarib yuborishi va hujayra ichidagi xolesterin konsentratsiyasini normal holatga keltirishi mumkin. Biroq, glomerulyar kasalliklarga chalingan odamlarning podotsitlaridagi APOL1 asosan endoplazmatik retikulumda taqsimlanadi va uning ifodasi g'ayritabiiydir, shuning uchun podotsitlardan xolesterin LDni chiqarishga yordam bera olmaydi, natijada podotsitlarda xolesterin to'planadi. Bundan tashqari, buyrak kasalligi bo'lgan bemorlarda apolipoprotein M (APOM) ham juda o'zgaruvchan edi. APOM ning lipid metabolizmidagi rolini qo'shimcha ravishda tushuntirish kerak bo'lsa-da, klinik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, glomerulyar kasalliklari bo'lgan bemorlarda buyraklardagi APOMning namoyon bo'lishi va plazmadagi APOM darajasi sog'lom odamlarga qaraganda sezilarli darajada past bo'ladi va mustaqil ravishda. eGFR bilan bog'liq. Plazma APOM glomerulyar kasallikning rivojlanishining yangi biomarkeri bo'lishi mumkinligi taxmin qilinmoqda.

Yuqoridagi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, glomerulyar kasalliklari bo'lgan bemorlarda lipid almashinuvining anormalligi glomerulyar yallig'lanish bilan chambarchas bog'liq. Mutaxassislarning fikriga ko'ra, glomerulyar kasalliklarda dislipidemiya / g'ayritabiiy lipid almashinuvining qarama-qarshi sababi glomerulyar yallig'lanishdir. Faqatgina glomerulyar yallig'lanish samarali nazorat qilingandan so'ng, bemorning dislipidemiyasi / g'ayritabiiy lipid almashinuvi to'liq normal holatga keltirilishi mumkin.

davolash

Hozirgi vaqtda buyrak kasalligi uchun lipidlarni kamaytiradigan terapiya ko'p yillar davomida o'rganilgan va ba'zi dorilar statinlar, fibratlar va ezetimib kabi klinik jihatdan qo'llanilgan. Ilgari, lipidlarni kamaytiradigan / tartibga soluvchi lipid preparatlari CKD rivojlanishini kechiktira olmaydi, ammo bemorlarda yurak-qon tomir kasalliklari / o'lim xavfini kamaytirishi mumkinligiga ishonishgan. Misol tariqasida statinlarni oladigan bo'lsak, ular CKD bilan og'rigan bemorlarda LDL ni kamaytirishi va HDL darajasini oshirishi mumkin, shu bilan bemorlarda yurak-qon tomir kasalliklari xavfini kamaytiradi, ammo ular CKD rivojlanishini kechiktira olmaydi. Biroq, yaqinda yangi lipidlarni pasaytiruvchi/lipidlarni kamaytiradigan bir qator dori vositalarining paydo bo'lishi yuqoridagi kontseptsiyaga qarshi chiqishi mumkin.

01 Niatsin

Niatsin hujayra metabolizmida muhim rol o'ynaydigan, xolesterin va triglitseridlar almashinuvini tartibga soluvchi vitamindir. CKD bosqichlari 2-4, diabet va dislipidemiya bilan og'rigan bemorlarda niatsin umumiy xolesterin, triglitseridlar, LDL va fosfatlar darajasini pasaytiradi va HDL darajasini oshiradi. Qizig'i shundaki, Yaponiya aholisini o'rganishda niatsinni iste'mol qilish CKD rivojlanishi bilan teskari bog'liq edi.

02 Fibratlar

An'anaviy donolik shuni ko'rsatadiki, fibratlar faqat lipidlarni kamaytiradigan terapiya uchun ishlatilishi mumkin. Shu bilan birga, 20 176 bemorning meta-tahlili proteinuriyada yaxshilanishni ko'rsatdi, ammo fibratlar bilan davolangan bemorlarda eGFR va sarum kreatinin emas. Bundan tashqari, pemafibrat, yangi fibrat, buyrak naychalarining shikastlanishini yaxshiladi va sichqonlarda FFA darajasini va oksidlovchi stressni kamaytiradi.

03 -dekstrin halqasi

Siklodekstrinlar turli o'lchamdagi polisakkarid halqalari bilan birlashtirilgan yirik molekulalardir. In vitro, -siklodekstrinning tadqiqotlari shuni ko'rsatdiki, u podotsitlarda xolesterin to'planishini kamaytiradi va podotsitlar apoptozini oldini oladi. DKD ning sichqoncha modelida -siklodekstrin buyrak kasalligining rivojlanish xavfini kamaytiradi. Bundan tashqari, -siklodekstrin FSGS va Alport sindromi sichqonlarida o'xshash ta'sir ko'rsatdi.

04 ABC induktori

Hozirgi vaqtda ABC induktorlarini turli maqsadlarga ko'ra ABCA1 induktorlari va ABCG1 induktorlariga bo'lish mumkin. ABCA1 induktorlari turli xil buyrak kasalliklarida buyrak hujayralaridan xolesterin chiqishini rag'batlantirishi mumkin va DKD sichqoncha modellarida ABCA1 induktorlari oksidlovchi stressni kamaytirishi, proteinuriyani kamaytirishi va podotsit oyoq jarayonlarini tiklashi mumkin. Bundan tashqari, tadqiqotlar ABCA1 induktorlari sichqonlarda CKD ning oldini olishini ko'rsatdi. Biroq, ABCG1 induktorlari bo'yicha bir nechta tadqiqotlar mavjud, faqat u buyrak hujayralaridan xolesterin oqimini keltirib chiqarishi mumkinligini aniqladi.

05 Ezetimibe va SSO

Oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ezetimib va ​​statinlarning kombinatsiyasi CKD bilan og'rigan bemorlarda yurak-qon tomir kasalliklari xavfini kamaytirishi mumkin. Biroq, yaqinda o'tkazilgan tadqiqot ezetimib buyrak parenximasining yog 'miqdorini kamaytirishi mumkinligini ko'rsatdi. Bundan tashqari, sulfonil-n-suksinil oleat (SSO) ezetimib bilan birgalikda renoprotektiv ko'rinadi va nefrolipotoksiklikni kamaytiradi.

06 Aferez

Aferez - LDL, juda past zichlikdagi lipoprotein (VLDL) va boshqa yallig'lanish omillari kabi qon lipidlarini tezda ajratadigan dori bo'lmagan davolash usuli. Dori terapiyasi qon lipidlarini nazorat qila olmasa, aferez qon lipidlarini tez va samarali ravishda kamaytirishi mumkin, bu CKD bemorlariga foydalidir. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotga ko'ra, aferez lipid vositachiligidagi buyrak kasalligining rivojlanish xavfini sekinlashtiradi.

Va nihoyat, gipoglikemik vositalar, masalan, natriy-glyukoza kotransporter 2 inhibitörleri (SGLT-2i), metformin va glyukagonga o'xshash peptid-1 retseptorlari agonistlari (GLP-1RA).

Malumot:

1. Mitrofanova A, Merscher S, Fornoni A. Surunkali buyrak kasalligida buyrak lipid dismetabolizmi va lipid tomchilarining to'planishi. Nat Rev Nefrol. 2023 yil 27 iyul.