Kolorektal saratonning adjuvant kimyoterapiyasi natijasida kelib chiqqan miyelosupressiyaning oldini olish va davolashda buyrak va taloqni tonlash usulining samaradorligi va mexanizmi Ⅳ

II. Ichak florasi va kolorektal saratonning paydo bo'lishi va rivojlanishi o'rtasidagi bog'liqlik bo'yicha tadqiqotlar

Theichakhisoblanadiinson florasining asosiy yashash joyi, mikroorganizmlarning 1,{1}} dan ortiq turi yashaydi, bu somatik hujayralar sonidan 10 martadan ko'proqdir [1]. Har bir insonning ichaklarida kamida 160 ta asosiy bakteriya turlari mavjud [2]. Ularning mutlaq ko'pchiligi Firmicutes va Bacteroides [3.4] bo'lib, ular xo'jayinning ozuqa moddalarini singdirish, metabolizm, immunitet va boshqa fiziologik funktsiyalarda ishtirok etadilar. Fiziologik sharoitda turli mikroorganizmlar simbiotik yoki antagonistik munosabatlar orqali dinamik muvozanat mikroekologik tizimni hosil qiladi va ichak florasining nomutanosibligi turli kasalliklarning paydo bo'lishiga olib kelishi va / yoki kasalliklarning rivojlanishiga yordam beradi [5].

UCHUN YANGI O'TBUYRAKNI ISITISH VA TALAQNI MUSTAHKAMLASH 

1 Ichak florasi va prekanseroz lezyonlar

1974 yilda Morson [6] "adenoma-saraton" rivojlanish ketma-ketligini taklif qildi va adenoma hajmi, patologik morfologiyasi va hujayra atipiyasi darajasi kanserogenezga ta'sir qiluvchi muhim omillar ekanligini ta'kidladi. Hozirgi vaqtda adenoma eng tan olingan va muhim prekanseroz lezyonga aylandi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, kolorektal adenoma bilan og'rigan bemorlarda ichak florasi muvozanatining buzilishi sezilarli darajada oshadi: Shen va boshqalar. [7] adenoma bilan og'rigan bemorlarning normal rektal shilliq qavat biopsiya to'qimasini va shilliq qavat biopsiya to'qimasini o'rganish uchun barmoq izlari va klonlash sekvensiyasi usullaridan foydalangan va ikkalasi o'rtasida biriktirilgan flora tarkibida sezilarli farqlar mavjudligini aniqlagan: adenomali bemorlarda proteobakteriyalarning ko'pligi, Bacteroides ko'pligi esa kamaydi. Sanapareddi va boshqalar. [8] oddiy odamlar va kolorektal adenomali bemorlarning shilliq qavatining biopsiya to'qimalariga biriktirilgan bakteriyalarni o'rgangan. Natijalar shuni ko'rsatdiki, kuzatuv guruhida TM7 bakteriyalari, siyanobakteriyalar va Verrucomicrobia ning nisbiy ko'pligi oshdi; Aquabacterium, Helicobacter pylori va Lactococcus kabi 30 turdagi bakteriyalarning nisbiy ko'pligi oshdi, Streptococcus ko'pligi esa kamaydi; bu natija qPCR usuli bilan yanada tasdiqlandi. Bundan tashqari, najas namunalarining 16S rRNK ketma-ketligini o'rganish [9] dastlab afro-amerikaliklarda ichak poliplari va sog'lom nazorati bo'lgan bemorlarning najasidagi dominant bakterial flora Firmicutes va Bacteroides, keyin esa Proteobakteriyalar ekanligini aniqladi, ammo ularning nisbatan ko'pligi. Sog'lom odamlarda bakterioidlar poliplari bo'lgan bemorlarga qaraganda yuqori bo'lgan va Firmicutes ning nisbiy ko'pligi polipli bemorlarga qaraganda past edi.

Bundan tashqari, o'ziga xos bakteriyalardagi o'zgarishlar bilan kolorektal adenomalarning paydo bo'lishi va rivojlanishi o'rtasidagi bog'liqlik ham o'rganildi: materik Xitoy[10] va Tayvanda[11 o'tkazilgan retrospektiv tadqiqotlar Helicobacter pylori kolorektal uchun yuqori xavf omillaridan biri ekanligini aniqladi. adenomalar; bu xulosa keyingi meta-tahlilda tasdiqlandi[12].

Ko'rinib turibdiki, saratondan oldingi lezyon bosqichida ichak shilliq qavatining biopsiya to'qimalariga biriktirilgan bakteriyalar ham, axlat namunalari florasi ham oddiy nazorat guruhidagilardan farq qiladi. Floradagi o'zgarishlar allaqachon to'g'ri ichakning prekanseroz lezyonlarida sodir bo'lgan.

2 Ichak florasi va kolorektal saraton

Adenoma paydo bo'lgandan keyin saratonga aylanishi uchun taxminan 10-15 yil kerak bo'ladi[13]; adenoma davrida sodir bo'lgan ichak florasidagi o'zgarishlar saraton paydo bo'lganidan keyin ham mavjud [114] va yangi o'zgarishlar sodir bo'lishi mumkin, bu esa oxir-oqibat kolorektal saratonga xos bo'lgan ichak florasining xususiyatlarini ko'rsatishi mumkin.

2.1 Ichak florasining tuzilishidagi o'zgarishlar

Chjan va boshqalar. [15] og'iz antibiotiklari va yo'g'on ichak saratoni xavfi o'rtasidagi bog'liqlikni o'rganish uchun juftlashtirilgan vaziyatni nazorat qilish tadqiqotidan foydalangan. Natijalar shuni ko'rsatdiki, antibiotiklardan foydalanish yo'g'on ichak saratoni xavfini oshirishi mumkin va bu xavf anti-anaerobik antibiotiklarni qo'llashdan keyin va proksimal yo'g'on ichakda eng katta; og'iz antibiotiklari rektal saraton xavfi bilan salbiy bog'liqdir. Ushbu ta'sirning heterojenligi ichak florasining tuzilishi kolorektal saraton bilan chambarchas bog'liqligini ko'rsatadi. Zhao Xiaofeng va boshqalar. [16] 13 ta yoʻgʻon ichak saratoni bilan ogʻrigan bemorlar va 8 ta sogʻlom nazorat ishtirokchilaridan olingan najas namunalarida 16s rRNK gen sekvensiyasini oʻtkazdilar. Natijalar shuni ko'rsatdiki, yo'g'on ichak saratoni bilan og'rigan bemorlarda ichak florasining xilma-xilligi kamaydi va jamiyatning murakkabligi kamaydi. Filum darajasida yo'g'on ichak saratoni bilan og'rigan bemorlar sog'lom nazoratga o'xshash edi, bunda Firmicutes, Bacteoidetes va Proteobacteria dominant flora sifatida edi, ammo Bacteroides ko'pligi oshdi, Firmicutes va Proteobacteria ko'pligi nisbatan kamaygan va o'zgarishlarning kattaligi boshqacha edi. turli xil asosiy saytlarda. Huang Yu[14] 16srDNK genini aniqlash usulidan yo'g'on ichak saratoni, ichak poliplari bilan og'rigan bemorlar va oddiy odamlarning najas namunalarini o'rganish uchun foydalangan. Alfa xilma-xilligini tahlil qilish natijalari shuni ko'rsatdiki, kolorektal saraton guruhi va polip guruhining Chaol indeksi oddiy guruhga qaraganda pastroq edi, ammo farq muhim emas edi; Shannon indeksida esa uchta guruh namunalari orasida sezilarli farq yo'q edi. Filum darajasida yo'g'on ichak saratoni bilan og'rigan bemorlarning ichak jinsida Clostridiumning ko'pligi oddiy guruhga qaraganda ancha yuqori edi, Bacteroides va Proteobacteria esa o'zgarmadi. Vang Tingting17 kolorektal saraton bilan og'rigan bemorlar va sog'lom ko'ngillilarning ichak florasi xususiyatlarini o'rganib chiqdi va najas namunalarida 16s rRNK gen sekvensiyasini amalga oshirdi. Natijalar shuni ko'rsatdiki, namunalarning ikkala guruhida ham Firmicutes va Bacteroiditelarning eng ko'p ko'pligi ikkalasi ham dominant flora bo'lgan, keyin esa Proteobakteriyalar va Aktinobakteriyalar; sog'lom ko'ngillilarning ichaklarida Bacteroidetes ko'pligi yuqori bo'lsa, yo'g'on ichak saratoni bilan og'rigan bemorlarning ichaklarida Proteobakteriyalarning ko'pligi yuqori bo'lgan; xilma-xillik indeksi natijalari ikki namuna o'rtasida flora xilma-xilligida sezilarli farq yo'qligini ko'rsatdi.

Ko'rinib turibdiki, ichak florasining tuzilishidagi o'zgarishlar, masalan, xilma-xillik ko'rsatkichining pasayishi, dominant floraning ulushining o'zgarishi, foydali floraning kamayishi, zararli floraning ko'payishi - barchasi paydo bo'lishi va rivojlanishi bilan bog'liq. kolorektal saraton kasalligi.

2.1 Muayyan floradagi o'zgarishlar

Fusobacterium nucleatum (Fn): Fn inson og'iz bo'shlig'ida yashaydigan komensal bakteriya bo'lib, shuningdek, opportunistik patogen hisoblanadi. Bu kolorektal saratonning paydo bo'lishi va rivojlanishi bilan bog'liq [18]. Katta kohort tadqiqoti [19] najas namunalari florasini aniqlash uchun metagenomikadan foydalangan. Natijalar shuni ko'rsatdiki, Fn ning nisbiy ko'pligi asta-sekin intramukozal o'smalardan ilg'or kasalliklargacha o'sdi. Castellarin MI²01 o'simta namunalarini o'rganish uchun qPCR dan foydalangan va ichak shilliq qavatida Fn ning nisbiy ko'pligi oddiy ichak shilliq qavatidagidan sezilarli darajada yuqori ekanligini aniqladi; shu bilan birga, Fn limfa tugunlari metastazlari bilan ijobiy bog'liq edi. Gethings-Behncke C va boshqalar. [21] kolorektal saraton bilan og'rigan bemorlarda Fn ning o'zgaruvchan xususiyatlarini har tomonlama baholash uchun 45 ta tadqiqotning meta-tahlilini o'tkazdi. Natijalar shuni ko'rsatdiki, sog'lom nazorat guruhi bilan solishtirganda, o'simta biopsiya to'qimalarida va yo'g'on ichak saratoni bilan og'rigan bemorlarning najasida Fn ning nisbiy ko'pligi sezilarli darajada oshdi, bu esa yo'g'on ichak saratonining yomon prognozi bilan bog'liq edi. Liang va boshqalar. [22] Osiyo populyatsiyalarida kolorektal saraton diagnostikasi uchun nomzod markerlarni o'rganib chiqdi va sub'ektlarning najas florasini tahlil qilish uchun metagenomik aniqlash texnologiyasidan foydalangan. Natijalar shuni ko'rsatdiki, uch guruhdagi odamlarda Fn ko'pligi odatdagidan adenomagacha asta-sekin o'sib, yo'g'on ichak saratonigacha o'sdi. Kolorektal saratonni tashxislashda Fn ning sezgirligi hatto 77,8% ga yetishi mumkin, bu yaxshi diagnostik ahamiyatga ega. Chen va boshqalar. [23] hayvonlar tajribalari orqali isbotladiki, Fn infektsiyasi kolorektal saraton hujayralarining in vitro migratsiyasini va in vivo o'pka metastazini rag'batlantirishi mumkin; keyingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, Fn NF-kB yo'lini faollashtirish va KRT7-AS/KRT7 ni tartibga solish orqali in vitro yo'g'on ichak saratoni hujayralarining migratsiyasini va in vivo metastazini rag'batlantirishi mumkin. Chen va boshqalar. [24] metastatik bo'lmagan va metastatik yo'g'on ichak saratoni bilan og'rigan bemorlarning o'simta to'qimalarida va qo'shni normal to'qimalar shilliq qavatida Fn infektsiyasini o'rganish uchun yuqori o'tkazuvchanlik ketma-ketligi va real vaqtda PCRdan foydalangan. Natijalar shuni ko'rsatdiki, yo'g'on ichak saratoni bilan og'rigan bemorlarning o'simta to'qimalarida Fn ning ko'pligi qo'shni oddiy to'qimalarga qaraganda ancha yuqori va metastatik yo'g'on ichak saratoni bilan og'rigan bemorlarning o'simta to'qimalarida Fn ko'pligi metastatik bo'lmagan bemorlarga qaraganda yuqori edi. kolorektal saraton. Shu bilan birga, Fn infektsiyasi metastaz bilan chambarchas bog'liq edi: Fn kolorektal saraton hujayralarida CARD3, LC{20}}II va Beclin1 ifodasini ko'tarib, E-kaderin va P62 ekspressiyasini pasaytirib, o'simta metastaziga ta'sir qildi. Fn, shuningdek, FadA adezin [25] vositachiligida bo'lgan E-kaderin/-katenin yo'lini faollashtirib, toll-o'xshash retseptor 4 ning MYD88 ga signal uzatilishini faollashtirib, NF-kB faollashishiga olib keladigan yo'g'on ichak saratonining paydo bo'lishi va rivojlanishiga yordam berishi mumkin. va miR21[26], Wnt/-katenin regulyatori aneksin A1[27] ning ko'payishi, yallig'lanishga qarshi mikromuhitni [28] hosil qilish uchun o'simta infiltratsiya qiluvchi immun hujayralarini jalb qilish va boshqalar. Shu bilan birga, Fn paydo bo'lishiga yordam berishi mumkin. 5-Otofagiyani tartibga solish, kimyoterapiyaga rezistentlikni oshirish[29] va xostning BIRC3 gen ekspressiyasini[30] kamaytirish orqali Fu qarshiligi, natijada yomon prognoz bilan bog‘liq.

Escherichia coli (E.coli): E.coli inson ichaklaridagi kommensal bakteriyalardir. Ba'zi patogen shtammlar surunkali yallig'lanishni keltirib chiqarishi, ma'lum toksinlarni ishlab chiqarishi va shu bilan kolorektal saratonning paydo bo'lishi va rivojlanishida ishtirok etishi mumkin. Bonnet³1] va boshqa tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, normal to'qimalar bilan solishtirganda, o'simta to'qimalarida shilliq qavat bilan bog'langan/ichkilangan E.coli sezilarli darajada ko'paygan; shu bilan birga, shilliq qavatdagi E.coli kolonizatsiyasi yo'g'on ichak saratonining yomon prognozi bilan bog'liq edi. Hozirgi vaqtda Escherichia coli ning kamida to'rtta kichik turi, ya'ni A, B1, B2 va D mavjudligi ma'lum, ular orasida B2 va D kichik tiplari asosan patogen [32-34] hisoblanadi. Mikroorganizmlar ekilgan va yo'g'on ichak saratoni bilan kasallangan bemorlarning biopsiya to'qimalaridan ajratilgan va identifikatsiya natijalari kolorektal saraton bilan og'rigan bemorlarda E.coli D kichik turi nazorat guruhidagiga qaraganda ancha yuqori ekanligini ko'rsatdi [35]. Raisch va boshqalar. [36] yo'g'on ichak saratoni va divertikulozli bemorlarning biopsiyalarida shilliq qavat bilan bog'langan E. coli ko'pligini solishtirdi. 86% sikloregulin-musbat E. coli ning B2 kichik turiga va eng ko'p joy olgan poliketid sintaza (pks) oroliga tegishli bo'lib, u genotoksik kolibaktin va/yoki sitotoksik nekrotizan omil (CNF) ni kodlay oladi; in vitro tajribalari va hayvonlar tajribalari E.coli tarkibidagi B2 shtammi yallig'lanishni kuchaytirishi va shish paydo bo'lishiga yordam berishi mumkinligini isbotladi. Boshqa bir tadqiqot [37] kolibaktin ishlab chiqaruvchi E. coli (CoPEC) tomonidan kolonizatsiya qilingan yo'g'on ichak saratoni bilan og'rigan bemorlarda o'simtani infiltratsiya qiluvchi limfotsitlar kamayganligi aniqlandi. Hayvonlar ustida olib borilgan tajribalar shuni tasdiqladiki, CoPEC infektsiyasi T hujayralarining o'simtaga qarshi javobini buzadi va o'sma mikromuhitiga ta'sir qiladi va shu bilan o'smalarning paydo bo'lishiga yordam beradi. Chjan va boshqalar [381] patogen Escherichia coli tomonidan sintez qilingan CNF1 hujayra aylanishiga va apoptoz dasturiga ta'sir qilishi mumkinligini aniqladilar, bu CNF1 onkogen potentsialga ega ekanligini ko'rsatadi. Bundan tashqari, ba'zi tadqiqotlar [39] mikrosatellit beqarorligi (MSI) bo'lgan kolorektal saraton bemorlarida E.coli kolonizatsiyasi darajasi oshdi; va in vitro eksperimentlar, shuningdek, mos kelmaydigan tuzatuvchi oqsil etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (mos mos kelmaslikni tuzatish (dMMR) hujayralarining etishmovchiligi, E.coli infektsiyaga va ichkilikka ko'proq moyil bo'lib, E.coli kolorektal saraton fenotipi bilan bog'liqligini ko'rsatdi.

Bacteroides fragilis (B. fragilis): Escherichia coli singari, Bacteroides fragilis ham oddiy odamlar va hayvonlarning yo'g'on ichaklarida kommensal bakteriyalardir. Shtammlar bakterioid fragilis toksin (BFT) genini o'z ichiga oladimi-yo'qligiga qarab, ETBF va NBFT ikkita kichik tipga bo'linadi [40]. NTBF asosan mezbon sog'lig'ida himoya rolini o'ynaydigan kommensal shtammlardir [41.42]. ETBF diareya [43-45] va yo'g'on ichak saratoni kabi ko'plab kasalliklar uchun xavf omilidir. 2006 yilda Toprak NU va boshqalar. [46] birinchi marta najas namunalarini PCR aniqlash orqali yo'g'on ichak saratoni bilan og'rigan bemorlarda ETBF sezilarli darajada oshganini ko'rsatdi; keyingi klinik sinovlar [47-50] va hayvonlar tajribalari I⁵1] bu xulosani tasdiqladi. tasdiqlangan va to‘ldirilgan. BFT gen testi kolorektal saraton bilan og'rigan bemorlarning o'simta shilliq qavatidan ajratilgan bakteriyalarda o'tkazildi [52]. Natijalar shuni ko'rsatdiki, BFT geni kolorektal saraton bilan, ayniqsa rivojlangan bemorlarda sezilarli darajada bog'liq bo'lib, BFT geni kasallikning rivojlanishi uchun xavf omili ekanligini ko'rsatadi. Meta-tahlil [53] ham B. fragilis va yomon prognoz o'rtasidagi bog'liqlikni tasdiqladi. ETBF kelajakda rivojlangan kolorektal saratonni skrining qilish uchun biomarkerga aylanishi kutilmoqda [54]. ETBF kolorektal saraton paydo bo'lishi va rivojlanishiga yordam beradigan mexanizm nisbatan murakkab. ETBF Ras homologlarini faollashtirishi va Bacteroides fragilis bilan bog'liq uzoq kodlanmagan RNK 1 (BFAL1) [55] orqali o'simta o'sishini rag'batlantirishi mumkin; BFT ichak shilliq qavati epiteliya hujayralarining o'sishiga vositachilik qiladi. Yallig'lanish kaskad reaktsiyalari va saratonni rag'batlantiruvchi signallar distal yo'g'on ichak hujayralarida NF-kB signalizatsiya yo'lining faollashishiga olib keladi va o'smalarni keltirib chiqaradi [56]; ETBF keltirib chiqaradigan yo'g'on ichak saratoni ham IL-17 [57] bilan bog'liq va IL{23}} mononuklear-miyeloid bostiruvchi hujayralar (MO-MDSCs) shakllanishiga olib kelishi mumkin va MO-MDSCs sezilarli saratonga ega. ta'sirlarni rag'batlantirish [58]; tartibga soluvchi T hujayralari IL-17 ishlab chiqarishni ko'paytirishi mumkin,

Interferon gamma ishlab chiqarishni kamaytiring va saraton kasalligining immunitetini oshirishning dastlabki bosqichlarida rag'batlantiruvchi rol o'ynaydi [59]. Bundan tashqari, ba'zi tadqiqotlar [601] Bacteroides fragilis PSA toll-o'xshash retseptor 2 signalizatsiyasi orqali kolorektal saratonda himoya rolini o'ynashi mumkinligini aniqladi.

2.3 Ichak florasining metabolitlari

Oziq-ovqat tarkibidagi xun tolasini parchalash va fermentatsiya qilish jarayonida ichak florasi turli xil metabolitlarni (metabolitlarni), jumladan, aminokislotalar, fermentlar, vitaminlar, organik kislotalar va boshqalarni ishlab chiqishi mumkin. Bu metabolitlar bakteriyalarning omon qolishi uchun zarur bo'lib, shuningdek, muhim ahamiyatga ega. tana uchun. Oziq moddalar va energiyaning muhim manbai [61]. Shu bilan birga, bu metabolitlar ichak epiteliya hujayralari bilan o'zaro ta'sir qilish va immunitet reaktsiyalarini tartibga solish orqali organizmning turli fiziologik va patologik jarayonlarida ishtirok etadi [62].

(1) Qisqa zanjirli yog 'kislotalari

Qisqa zanjirli yog 'kislotalari (SCFA) oziq-ovqat tolasini parchalaydigan yo'g'on ichakdagi bakteriyalar tomonidan ishlab chiqariladi va asosan chumoli kislotasi, sirka kislotasi, propion kislotasi, valerik kislota va butir kislotasini o'z ichiga oladi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, qisqa zanjirli yog 'kislotalari ichak gomeostazini tartibga solishda va ko'p yo'llar orqali ichak saratoni paydo bo'lishida ishtirok etishi mumkin [63].

SCFA effektor T hujayralarining paydo bo'lishini rag'batlantirishi, ichak to'siqlari funktsiyasini va tananing tug'ma immunitetini oshirishi mumkin [64], yo'g'on ichak epiteliya hujayralarining apoptozini kamaytirishi va p21 [65] ni faollashtirish orqali yo'g'on ichak saratoni hujayralarining apoptozini rag'batlantirishi mumkin; SCFA ning kamayishi,

Bu shuni anglatadiki, ichak florasi muvozanati va to'qimalarning shikastlanishi kolorektal saraton xavfining oshishi bilan bog'liq [66; Hayvonlarda o'tkazilgan tajribalar shuni ko'rsatdiki, SCFA retseptorlari (erkin yog 'kislotasi retseptorlari 2, FFAR2) yo'qolishi ichak to'sig'ining yaxlitligini kamaytirishi, CD8 + T hujayralarining charchashini rag'batlantirishi va hokazolar, shu bilan ichak saratoni paydo bo'lishiga yordam beradi. 67].

Butirik kislota integrinning (2) (1) ifodasi va faolligini kamaytirishi, hujayra matritsasi yopishishiga ta'sir qilishi va kolorektal saraton hujayralarining apoptozini keltirib chiqarishi mumkin [68]; yoki G protein bilan bog'langan retseptorini (GPR109A) faollashtirish orqali NF-kB va Akt signalizatsiya yo'llarini inhibe qiladi, ichak epitelial to'siqni disfunktsiyasini va yallig'lanish reaktsiyasini yaxshilaydi [69], giston deasetilazani (HDAC) inhibe qiladi, giston atsetilatsiyasini rag'batlantiradi va shu bilan ekspressionni tartibga soladi. turli xil o'smalarni bostiruvchi vositalar. transkripsiya faolligi va immun tartibga soluvchi genlar, shu bilan kolorektal saraton xavfini kamaytiradi [64.70]; HDACni inhibe qilish, hujayra proliferatsiyasini inhibe qilish va Warburg effekti bilan kolorektal saraton hujayralarining apoptozini induktsiya qilish orqali [71]. Bundan tashqari, butirik kislota miRNK, miR-139 va miR-542 ni ham qo'zg'atishi mumkin. Oxirgi uchtasi EIF4G2 va BIRC5 maqsadli genlarini tartibga solish, kolorektal saraton hujayralarining apoptozini qo'zg'atish va kolorektal saraton hujayralari ko'payishini kamaytirish uchun butirik kislota bilan sinergik tarzda ishlashi mumkin va hatto murakkab molekulyar tarmoq mexanizmlari orqali yo'g'on ichak saratoni hujayralarining invaziyasi va metastaziga ta'sir qiladi. [73].

(2) Safro kislotasi

Organizmda jigar tomonidan sintez qilingan birlamchi o't kislotalari o't yo'li orqali ingichka ichakka chiqariladi va ichak bakteriyalari tomonidan ikkilamchi o't kislotalariga parchalanadi. Ikkilamchi safro kislotalari ichak shilliq qavatining immunomodulyatsion ta'sirini keltirib chiqarishi mumkin va shu bilan ichakka muhim immunoprotektiv ta'sir ko'rsatadi.

Ichak florasi disbiyozi birlamchi o't kislotalarining ikkinchi darajali o't kislotalariga metabolik jarayoniga ta'sir qiladi va ichak saratoni paydo bo'lishiga yordam berish uchun FXR-FGF15 o'qini pasaytiradi [74]. Yog'li dieta ichakdagi ikkilamchi safro kislotalarining tarkibini sezilarli darajada oshirishi mumkin, bu FXR enterohepatik aylanish signalizatsiya retseptoriga ta'sir qiladi va shu bilan ichak saratoni paydo bo'lishiga yordam beradi [75]. Hayvonlar tajribalari shuni ko'rsatdiki, yuqori yog'li diet yo'g'on ichak hujayralarining ko'payishiga yordam beradi; yuqori yog'li parhez bilan oziqlangan sichqonlarning ichak safro kislotasi miqdori ortadi, yo'g'on ichak hujayralarida o't kislotasi tashuvchisi FABP6, OST va ASBT pastga qarab tartibga solinadi va ikkilamchi safro kislotasi deoksixol kislotasi va litoxolik kislota konsentratsiyasi kamayadi; yuqori yog'li diet FXR1761 modulyatsiyasi orqali yo'g'on ichak saratoni xavfini oshirishi mumkinligini ko'rsatadi. Bundan tashqari, deoksixol kislotasi va litoxol kislotasi M3R va Wnt/-katenin signalizatsiya yo'llarida ham normal yo'g'on ichak epiteliya hujayralarini saraton ildiz hujayralariga aylantirishni qo'zg'atishi mumkin, bu esa kolorektal saraton paydo bo'lishi va rivojlanishiga yordam beradi [77]. Deoksixol kislotasi, shuningdek, Wnt signalizatsiya yo'lini rag'batlantirish orqali o'simta hujayralarining ko'payishini va apoptozni inhibe qilishi mumkin, shu bilan adenoma-karsinoma ketma-ketligini rivojlanishiga yordam beradi va yo'g'on ichak saratoni [78] paydo bo'lishiga yordam beradi.

(3) Aminokislotalar

Trimetilamin N-oksid (TMAO) - bu qizil go'sht va yog'ning oziq-ovqat mahsuloti bo'lib, ichak mikrobiotasi tomonidan maxsus qayta ishlanadi va bir necha marta o'zgartiriladi [791]. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, qizil go'sht va yuqori yog'li ovqatlar tomonidan ishlab chiqarilgan TMAO kolorektal saraton xavfini oshirishi mumkin. Bu jarayon Wnt signalizatsiya yo'li, MYC, immun tizimi, hujayra aylanishi va lipidlar almashinuvi kabi ko'plab fiziologik va patologik jarayonlarni o'z ichiga oladi [80]. Klinik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, qon zardobidagi TMAO ning ko'payishi kolorektal saraton bilan og'rigan bemorlarda kasalliksiz omon qolishning pasayishi bilan bog'liq. Ko'p o'lchovli regressiya tahlili shuni ko'rsatdiki, sarum TMAO kolorektal saraton bemorlari uchun mustaqil prognostik omil [81]. Xolin TMAO ning kashshofi bo'lib, qon zardobida xolin kontsentratsiyasi kolorektal saraton xavfining oshishi bilan bog'liq.

3 An'anaviy xitoy tabobati va ichak mikrobiotasi o'rtasidagi aloqa

Klinik amaliyotda ko'pchilik an'anaviy xitoy dori-darmonlari og'iz orqali qo'llaniladi. Ovqat hazm qilish tizimiga kirgandan so'ng, ular muqarrar ravishda ichak mikrobiotasi bilan o'zaro ta'sir qiladi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, Xitoy o'simlik tibbiyotining ko'plab tarkibiy qismlari, masalan, Xitoy o'simlik dorivor polisakkaridlari [82] va polifenollar83, ichak florasi tomonidan yanada o'zgarishi va ichak florasining tuzilishi va metabolizmiga ta'sir qilishi mumkin. Shuning uchun ichak florasi Xitoy tibbiyotining muhim maqsadi bo'lishi mumkin[84].

Lei Chunhong185 taloq va buyrak yang etishmovchiligi tashxisi qo'yilgan yo'g'on ichakning adenomatoz poliplari bo'lgan bemorlarda sog'lom odamlarga nisbatan ichak florasining xilma-xilligi va flora tuzilishining taqsimlanishida sezilarli farq borligini aniqladi. Xitoy o'simlik dori retseptibuyrakni isitish va taloqni mustahkamlashichak florasi tuzilishini tartibga sola oladi. Feng Baoyue[{0}} oddiy odamlarning ichak florasi bilan solishtirganda, ichak florasining alfa xilma-xilligini aniqladi.taloq va buyrak yang etishmovchiligikolorektal saraton uchun radikal jarrohlikdan so'ng kamaydi. Wenyang Jianpi retsepti kolorektal saraton operatsiyasidan keyin bemorlarning ichak mikroekologiyasini yaxshilashi va ichak mikrobial jamoalarining boyligi va xilma-xilligini oshirishi mumkin, bu Wenyang Jianpi retseptining ta'sir qilish mexanizmi ichak florasini tartibga solish bilan bog'liq bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Bundan tashqari, bir xil kasallik va turli TCM sindromlari bo'lgan bemorlarda ichak florasining tarqalishi sezilarli darajada farq qiladi [87-90], bu ichak florasi TCMning "bir xil kasallik, turli sindromlar" ning moddiy asosi bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Xu Lu [911] kolorektal saratonning turli sindromlari bo'lgan bemorlarning ichak florasi (taloq etishmovchiligi va nam obstruktsiya sindromi, qi turg'unligi va nam obstruktsiya sindromi, taloq etishmovchiligi va qi turg'unlik sindromi, qi turg'unligi va qon turg'unligi sindromi, qi va sindromi) alfa xilma-xilligi va guruhlararo farqlarda sezilarli farqlarga ega edi va ichak florasi taloq etishmovchiligi va nam obstruktsiya sindromining paydo bo'lishi bilan chambarchas bog'liq edi.

4 Xulosa

Ichak florasi kolorektal saratonning paydo bo'lishi va rivojlanishiga ko'p jihatdan ta'sir qilishi mumkin, jumladan, ichak florasining tarkibi va tuzilishining o'zgarishi, o'ziga xos floraning o'zgarishi va flora metabolitlarining o'zgarishi. An'anaviy xitoy tibbiyoti ichak florasini tartibga solish orqali o'zining terapevtik ta'sirini ko'rsatishi mumkin va kolorektal saratonni TCM davolashda muhim maqsad bo'lishi kutilmoqda. Shu bilan birga, ichak florasi yo'g'on ichak saratonida "bir xil kasallik, turli sindromlar" ning biologik asosi bo'lishi mumkin.

Ma'lumotnomalar

[1] Ley RE, Peterson DA, Gordon JI. Inson ichaklarida mikrobial xilma-xillikni shakllantiruvchi ekologik va evolyutsion kuchlar[J]. Hujayra, 2006, 124(4):837-848. [2] Peters BA, DomininanniC, Shapiro JA va boshqalar. Kolorektal saratonning an'anaviy va tishli prekursorlarida ichak mikrobiotasi [J]. Microbiome, 2016, 4(1): 69.

[3]Zoetendal EG, Akkermans AD, De Vos WM. Odam najas namunalaridan olingan 16s rrna temperatura gradienti gel elektroforez tahlili faol bakteriyalarning barqaror va xostga xos jamoalarini aniqlaydi[J]. Amaliy va atrof-muhit mikrobiologiyasi, 1998,64(10) :3854-3859. [4]Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, va boshqalar. Inson ichak mikrobial florasining xilma-xilligi [J]. Fan, 2005, 308(5728): 1635-1638.

[5] Xie Linglin. Ichak florasi va kasalliklari o'rtasidagi bog'liqlik bo'yicha tadqiqotlar [J]. Genomika va amaliy biologiya, 2017, 36(11): 4570-4573.

[6] Morson miloddan avvalgi. Yo'g'on ichak va to'g'ri ichak saratoni evolyutsiyasi[J]. Saraton, 1974, 34(3): suppl: 845-849.

[7] Shen XJ, Rawls JF, Randall T va boshqalar. Shilliq qavatni yopishtiruvchi bakteriyalarning molekulyar tavsifi va kolorektal adenomalar bilan assotsiatsiyasi[J]. Ichak mikroblari, 2010, 1(3): 138-

147.

[9]Brim H, Yooseph S, Zoetendal EG va boshqalar. Yo'g'on ichak poliplari bo'lgan afro-amerikaliklarning najas namunalarining mikrobiom tahlili [J].PLoS One, 2013,8(12):e81352.

[10]Yan Y, Chen YN, Chjao Q, va boshqalar. Helicobacter pylori infektsiyasi ichak metaplazisi: Kolorektal adenomalar uchun mustaqil xavf omili [J]. Jahon gastroenterologiya jurnali, 2017.23(8):1443-1449.

[11]Hu KC, Wu MS, Chu CH, va boshqalar. Giperglikemiya va 41 helikobakterpilori infektsiyasi holatining kolorektal adenoma xavfiga sinergik ta'siri [J]. Klinik endokrinologiya va metabolizm jurnali, 2017, 102(8): {{5] }}.

[12] Chen Dandan, Vu Kejian, Chjou Ting. Helicobacter pylori va kolorektal adenoma [J] kasalligi o'rtasidagi munosabatlarning meta-tahlili. Gastroenterologiya va gepatologiya jurnali, 2018 ,09):1040-1044.

[13]Morson BC.Kolorektal saraton genezisi[J].Gastroenterologiya klinikalari, 1976,5(3):505-525.

[14]Huang Yu.Multi-omikaga asoslangan ichak saratoni bo'yicha tadqiqot Kolorektal saraton patogenezida mikrobiotaning roli va uning klinik diagnostik ahamiyati[D]. Xitoy Xalq ozodlik armiyasining dengiz tibbiyot universiteti, 2019 yil.

[15] Chjan J, Haines C, Watson AJM va boshqalar. Birlashgan Qirollikda og'iz orqali antibiotiklardan foydalanish va kolorektal saraton xavfi, 1989-2012: Tegishli vaziyatni nazorat qilish tadqiqoti[J].Gut,

2019,68(11):1971-1978.

[16] Chjao Xiaofeng. Ichak florasi tuzilishidagi o'zgarishlar va kolorektal saraton o'rtasidagi bog'liqlikni o'rganish[D]. Kunming tibbiyot universiteti, 2017 yil

[17] Wang Tingting .Ichak florasi tuzilishidagi o'zgarishlar va yo'g'on ichak saratonining paydo bo'lishi va rivojlanishi o'rtasidagi bog'liqlik bo'yicha tadqiqot[D]. Shanxay Jiaotong universiteti, 2012 yil.

[18]Brennan CA, Garrett WS.Fusobacterium nucleatum -symbiont,opportunist va oncobacterium[J].Nature review Microbiology ,2019,17(3):156-166.

[19]Yachida S,Mizutani S.Metagenomik va metabolomik tahlillar kolorektal saraton kasalligida ichak mikrobiotasining aniq bosqichga xos fenotiplarini ochib beradi[J],2019,25(6):968-976. [20] Castellarin M, Warren RL, Freeman JD va boshqalar. Fusobacterium nucleatum infektsiyasi odamning kolorektal karsinomasida keng tarqalgan [J]. Genom tadqiqoti, 2012,22 (2):299-306. [21] Gethings-Behncke C, Coleman HG, Jordao HW va boshqalar. Kolorektumdagi Fusobacterium nucleatum va uning saraton xavfi va omon qolish bilan bog'liqligi: tizimli ko'rib chiqish va meta-tahlil [J] .2020. [22]Liang JQ, LiT, Nakatsu G va boshqalar. Kolorektal adenoma va saraton kasalligining invaziv bo'lmagan diagnostikasi uchun yangi najas laxnoclostridium belgisi [J]. 2019.

[23]Chen S, Su T, Chjan Y va boshqalar. Fusobacterium nucleatum krt7-as/krt7[J].2020:1-15 modulyatsiyalash orqali yo'g'on ichak saratoni metastaziga yordam beradi.

[24]Chen Y, Chen Y, Chjan J va boshqalar. Fusobacterium nucleatum card3 ifodasini [J] regulyatsiyasi orqali autofagiya signalizatsiyasini faollashtirib, kolorektal saratonda metastazni kuchaytiradi. Theranostics,2020,10(1):323-339.

[25]Rubinstein MR, Wang X, Liu W, va boshqalar. Fusobacterium nucleatum o'zining fada adezini [J] orqali e-kaderin/beta-katenin signalini modulyatsiya qilish orqali kolorektal kanserogenezni rag'batlantiradi. Hujayra xosti mkbe,2013,14(2):{ {6}}. [26]YangY, Weng W, Peng J, va boshq. Fusobacterium nucleatum sichqonlarda yo'g'on ichak saratoni hujayralarining ko'payishini va o'simta rivojlanishini kuchaytiradi, bu 4-retseptor yadro omiliga signal berishni faollashtiradi va mikrorna{{ 12}}[J].Gastroenterologiya, 2017,152(4):851- 866.e824.

[27]Rubinstein MR, Baik JE, Lagana SM va boshqalar. Fusobacterium nucleatum wnt/beta-katenin modulyatori aneksin al [J] .2019,20(4) ni keltirib chiqarish orqali kolorektal saratonni rivojlantiradi.

[28]Kostic AD, Chun E, Robertson L, va boshqalar. Fusobacterium nucleatum ichak o'simtasini kuchaytiradi va o'simta-immun mikro muhitini modulyatsiya qiladi[J]. Hujayra xosti mkbe,2013,14(2):207-215.